Chimica organica - composti eterocicli

Ossidazione delle piridine

In condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione all’anello piridinico ma

ai sostituenti in anello, analogamente a quanto avviene con il benzene.

L’azoto piridinico è però suscettibile di

ossidazione fornendo il corrispondente

N-ossido 42

S1209 Le diazine: piridazina, pirimidina, pirazina

La pirimidina è il più importante eterociclo

di questo gruppo, poiché è alla base di tre

delle basi degli acidi nucleici.

Reattività simili alla piridina. Basi più deboli della piridina, praticamente inerti

nei confronti delle S Ar.

E

Molto più reattive nei confronti di basi e nucleofili; in particolar modo la

α

pirimidina nella quale la posizione 2 è in a due atomi di N. Le reazioni di

sostituzione avvengono fino ad un milione di volte più velocemente rispetto

all’analoga piridina

Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2: condensazione

aldolica catalizzata da acidi di Lewis: 43

S1219 Le basi pirimidiniche

NH O O

2

N NH NH

N O N O N O

H H H

Timina Uracile

Citosina O

OH R

R NH

N N O

N OH H

R = H (uracile); R = CH (timina) Equilibri tautomerici spostati verso

3 le forme “cheto”, non aromatiche

NH NH

2 2

N N

N OH N O

H

citosina 44

Esercizio: Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente reazione di

addizione-eliminazione N

N

N (H C) C

3 3 C(CH )

3 3

NaNH

2 O -

O

2- EtO N

N CH

N OEt

N C(CH )

3 3

O

N 45

S1219 Chinolina e isochinolina

Piridine con anelli benzenici fusi, correlati al naftalene

π

Hanno sistemi estesi simili al naftalene e condividono le proprietà del

sistema benzenico (naftalenico) e piridinico.

I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a

quella attesa (4n + 2 elettroni) 46

S1220 Sintesi delle chinoline

Mentre le piridine vengono preparate da precursori che si ottengono dal

carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente ottenute

da derivati dell’anilina.

Sintesi di Skraup: si parte dall’addizione coniugata dell’anilina

all’acroleina.

Nelle condizioni fortemente acide richieste dalla reazione si genera un

intermedio carbocationico. 47

S1221 Sintesi delle chinoline (Skraup)

L’intermedio carbocationico subisce

alchilazione elettrofila all’anello

benzenico seguita da disidratazione

che fornisce una diidrochinolina. La

chinolina viene ottenuta in seguito a

ossidazione 48

S1222-3 Sintesi delle chinoline (Friedlander)

Inizialmente si ottiene un ammino chetone via condensazione aldolica mista

L’amminochetone autocondensa generando l’anello tramite formazione

di un legame imminico 49

S1222 Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Friedlander.

CHO O

NH O

2 NH 2

N 50

S1223

Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad

anelli condensati

I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a

quella attesa (4n + 2 elettroni) 51

S557

Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati π

Gli elettroni del naftalene sono delocalizzati

tra gli orbitali, ma l’energia di stabilizzazione

non è così elevata come atteso. Questo è

ancora più marcato nell’antracene.

Gli elettroni non sono dispersi equamente in tutte le posizioni come accade nel

benzene. 52

S558

Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Alcuni FMO

Benzene Naftalene

Antracene 53

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati

Il naftalene e l’antracene possono

subire più facilmente reazioni che

compromettono l’aromaticità del

sistema 54

S558-9

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati

β

α

La posizione 1 (α) è molto più reattiva della posizione 2 (β),

β

L'attacco in dà il prodotto termodinamicamente più stabile (→

solfonazione). 55

S559-60

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati

α

Per l'attacco possono essere scritte sette forme di risonanza,

quattro delle quali hanno un anello benzenico intatto.

β

Per l'addotto le strutture sono molte di meno. 56

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati

I naftaleni 1-sostituiti (α) possono essere preparati agevolmente via S Ar

E

Se l’elettrofilo è ingombrato, la sostituzione in posizione 2 (β), meno

ingombrata, diventa importante e può diventare prevalente

α β 57

S560

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Solfonazione

Durante la solfonazione, che è un reversibile, l’effetto sterico è anche più

marcato. Infatti l’isomero 2 può essere ottenuto come prodotto principale se la

reazione viene condotta ad elevata temperatura 58

S561

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Polisostituzione

Le sostituzioni successive dipendono dalla natura del sostituente legato

all’anello.

Per esempio l’1-nitronaftalene fornisce l’1,5- e l’1,8-dinitronaftalene. Il primo

sostituente disattiva il primo anello e la sostituzione avviene all’altro.

I sistemi aromatici policondensati sono più reattivi del benzene nei confronti

dell’addizione e ossidazione 59

S562

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Addizione 60

S563

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Ossidazione

L’ossidazione dei derivati aromatici policondensati avviene facilmente, e spesso

il prodotto è un derivato chinonico. Il benzene non esibisce questa reattività: per

avere un chinone dobbiamo ossidare il corrispondente idrochinone 61

S562-3

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Epossidazione

Un arene può essere epossidato per dare sostanze che hanno proprietà

cancerogene e mutagene.

Molti areni, compreso il benzene, in ambiente biologico possono subire

epossidazione. Nell’uomo questo processo avviene prevalentemente nel

fegato ad opera di enzimi che appartengono alla classe del citocromo

P450. Uno dei sistemi più studiati è il benzopirene, che si forma durante

la combustione di materiali organici (ad es. il tabacco) e che viene

ossidato facilmente. 62

S564

Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli

condensati. Epossidazione

L’idrolisi enzimatica dell’epossido seguita da una seconda ossidazione al doppio

legame isolato porta alla formazione di un epossido ancor più reattivo

Questo prodotto può successivamente alchilare gruppi nucleofili del DNA.

Apparentemente questi addotti interferiscono con la duplicazione del DNA

portando a mutagenesi e cancerogenesi. 63

S564 Il buckminsterfullerene C . Un sistema aromatico?

60

Il C (buckminsterfullerene) dovrebbe essere un derivato

60

aromatico. Invece, a causa della sua struttura sferica, il

C reagisce più come un alchene che come un sistema

60

policondensato. Per esempio in presenza di OsO fornisce

4

il corrispondente diolo 64

S565-6 Chinolina e isochinolina: reattività

Grazie alla presenza dell’anello benzenico, la chinolina e l’isochinolina

subiscono facilmente sostituzione elettrofila alla porzione carbociclica 65

S1220 Chinolina e isochinolina: reattività

Le reazioni nucleofile invece avvengono all’anello piridinico

Per le isochinoline l’atomo di carbonio tra l’azoto e l’anello benzenico è più

attivato, e quindi la reazione nucleofila avviene prevalentemente in questa

posizione. 66

S1220 Pirrolo

Eterociclo pentaatomico contenente un atomo di azoto. Ha una struttura simile

all’anione ciclopentadienile Il doppietto elettronico è coinvolto nel

sistema aromatico (6 e)

il pirrolo è aromatico ed è una base

estremamente debole.

Tutti i C hanno parziale carica negativa:

molto reattivo nei confronti degli elettrofili. 67

S1223 Pirrolo: reazioni acido-base

Viene protonato con

difficoltà (protonazione al

carbonio favorita). pK del

a

pirrolo protonato = -4

Stabilizzato per risonanza

Il pirrolo è, invece, un acido

di forza paragonabile ad un

alcol 68

Sintesi del pirrolo

Il pirrolo può essere preparato in molti modi, ma il più semplice è quello di far

reagire un dichetone con un’ammina formazione di un’immina

addizione nucleofila dell’azoto al

secondo gruppo carbonilico

eliminazione di acqua

pirrolo protonato

deprotonazione 69

S1225 Il pirrolo nei sistemi biologici

Il pirrolo gioca un ruolo fondamentale nei

sistemi biologici che sono in grado di

chelare i metalli quali le porfirine e le

clorine: il sistema di base è la porfina, un

sistema coniugato planare a 18 elettroni Il complesso di ferro della

protoporfirina IX (eme) è

presente nell’emoglobina e

nella mioglobina, usata dai

mammiferi per il trasporto e

accumulo di O . La clorofilla

2

ha un macrociclo dello

stesso tipo (clorina), nel

quale un doppio legame di

uno dei pirroli è stato ridotto.

Il sistema rimane comunque

aromatico. 70

S1224 Pirrolo: reattività

L’anello del pirrolo è elettron-ricco e subisce facilmente reazioni di sostituzione

elettrofila (a differenza della piridina) acilazione di Friedel-Crafts

senza catalizzatore

+ +

Perchè l'attacco di un elettrofilo (H , E ) avviene in 2?

Sistema più stabilizzato per

risonanza 71

S1227-8 Pirrolo: reattività

Le reazioni del pirrolo con elettrofili vengono complicate dalla sua instabilità

in presenza di acidi minerali, che spesso portano a polimerizzazione. La

nitrazione, ad esempio, viene effettuata in condizioni più blande utilizzando

acetil nitrato. 72

S1228 Sintesi del nucleo porfirinico 73

S1228 Furano e tiofene

Strutture simili al pirrolo. L’eteroatomo contribuisce all’aromaticità del

sistema con uno dei doppietti di elettroni non condivisi. Il secondo

π.

doppietto è perpendicolare al sistema

L’energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furano è di 11

kcal/mol (benzene: 36 kcal/mol). Per cui il furano subisce reazioni di

addizione piuttosto che sostituzione. 74

S1225 Idrolisi acida del furano

Protonazione al carbonio

Attacco nucleofilo dell’acqua

Formazione di due funzioni

carboniliche (1,4 dichetone).

75

S1226-7 Il furano subisce reazioni tipiche dei dieni

Addizione 1,4 di bromo

Reazioni di cicloaddizione (reazione di Diels-Alder)

reazioni dei dieni coniugati

 76

S1227 Furano: sostituzioni elettrofile

Il furano reagisce con l’anidride acetica ma in presenza di un acido di Lewis

L’acetil nitrato reagisce con il furano via addizione 1,4. In presenza di una

base si può rimuovere il protone in α al gruppo nitro rigenerando il sistema

aromatico mediante eliminazione di uno ione acetato. 77

S1231 Tiofene: sostituzioni elettrofile

Il tiofene è un po’ meno sensibile agli acidi; è comunque più reattivo del

benzene. 78

S1231 Eterocicli pentaatomici con anelli benzenici fusi

L’indolo è l’analogo del pirrolo analogamente alla chinolina e piridina 79

S1232 Indolo: reattività

L’anello benzenico ha una forte influenza sulla reattività dell’eterociclo

La posizione 3 è la più reattiva nei confronti degli elettrofili, a differenza del pirrolo

nel quale la posizione più reattiva è la 2. 80

S1232 Indolo: reattività

Reazione di Mannich (→ reazione con i fenoli)

La regiochimica delle sostituzione sull’indolo non è facile da prevedere. I

risultati spesso dipendono dalle condizioni di reazione. 81

S1233 Biosintesi del triptofano

L’anello indolico nel triptofano ha la catena laterale in

posizione 3, proveniente da una serina 82

S1233-4 Biosintesi del triptofano

La sostituzione elettrofila con l’indolo porta, dopo idrolisi, al triptofano. 83

S1233-4 Eterocicli pentaatomici con due eteroatomi (azoli)

Azoli: aterocicli pentaatomici con 2 eteroatomi, di cui almeno un

azoto. Molto importanti in chimica farmaceutica. Il più importante

è l’imidazolo. 84

S1235 Preparazione degli azoli

Generalmente si utilizzano clorometil o aminometilchetoni con ammidi,

urea o tiourea 85

S1238 Imidazolo π

L’azoto (N1) è simile al pirrolo, partecipa al sistema e ha un NH nel piano,

π,

mentre l’altro (N3) ha un doppietto che non partecipa al sistema

analogamente alla piridina.

E’ più basico (pK = 7.0) della

a

piridina: la forma protonata ha due

formule di risonanza equivalenti 86

S1235 Alchilazione degli azoli

Gli azoli reagiscono facilmente come nucleofili,

grazie all’azoto basico. Si possono facilmente

isolare i sali per reazione con alchil alogenuri

L’imidazolo può essere trattato con una base per fornire un nucleofilo ancor

più forte. La reazione con un RX fornisce un alchil imidazolo:

Regiochimica 87

S1236 Liquidi ionici

Sali il cui intervallo di liquidità raggiunge la T ambiente

Basati su cationi eterociclici quali N-alchilpiridinio e soprattutto

N,N-dialchilimidazolio

Anioni: X , BF , PF , CF SO , N(CF SO ) , carbossilati…

- 4- 6- 3- -

3 3 2

Bassissima tensione di vapore

Ampio utilizzo come solventi ed elettroliti

1-butil-3-metilimidazolio (bmim )

+

2

6

8 10

+

N N

7

9 4

5 88

Deprotonazione degli azoli

Se l’azoto è già alchilato, in presenza di una base forte si ha deprotonazione

al C-2. Un alchil litio può reagire con un elettrofilo quale un C=O. Il tiazolo

reagisce analogamente.

Questa reattività è profondamente diversa dalla piridina. Un alchil litio dà una

reazione di sostituzione in 2. Per avere una piridina litiata bisogna eseguire

uno scambio alogeno-metallo 89

S1236-7 Sostituzione elettrofila aromatica sugli azoli

A causa della loro aromaticità gli azoli possono dare reazioni di S Ar.

E

L’imidazolo ha una reattività intermedia tra il pirrolo e la piridina ed è più

reattivo del tiazolo e dell’ossazolo. La posizione 4 è più reattiva.

Le posizioni 4 e 5 dell’imidazolo sono equivalenti poichè il protone può

dissociare da N1 e protonare N3. E’ un processo di tautomeria.

H

3

4 N N

N 5 1

+ +

- H + H

2

5 4 2

N N

N 1 3

H 90

S1237 Riepilogo

Cicli a tre termini: ossirani

Alta reattività verso i nucleofili

Epossidi: sintesi per ossidazione di olefine

Reazioni di sostituzione stereospecifica (S 2) –

N

facile apertura di anello 91

Riepilogo

Aziridine

Sintesi Addizione analoga agli epossidi

Possono fungere da nucleofili

Lenta inversione piramidale 92

Riepilogo

Enammine e nucleofilicità delle ammine

Basicità vs. nucleofilicità

Reazione di Baylis-Hillman

Variante della cond. aldolica; il

miglior catalizzatore è il DABCO 93

Riepilogo

1,3-Ditiani: sintoni dell’acil anione 94

Appunti di Chimica organica del professor Romeo sui composti eterocicli con analisi dei seguenti argomenti: la chimica dei composti eterociclici, nomenclatura degli eterocicli saturi, eterocicli saturi, epossidi, regioselettività, regiochimica, umpolung della reattività, rimozione del gruppo ditianico, piridina.