Chimica organica - composti eterocicli

Umpolung della reattività

O SS S SS SHS-CH CH CH -SH BuLi RX2 2 2δ+ δ−H H Li ROHgCl 2 R 15C1127-8 Umpolung della reattività. Passando da aldeide a ditiano si inverte la polarità dell'atomo di carbonio: da elettrofilo a nucleofilo. È come se, formalmente, avesse reagito un acil anione, sistema che non esiste RRXO O 16C1256 Rimozione del gruppo ditianico. I ditiani sono più stabili dei diossani all'idrolisi 17C1257 Utilizzo dell'umpolung 18C1257 Esercizio: sebbene l'anione del ditiolano si decomponga, la reazione mostrata avviene. Suggerire un possibile meccanismo.

COOEtbaseS S SS S SH -OO OEtOOC 19C1145 Esercizi. Dire se queste reazioni sono S 1 o S 2 e motivare la regiochimica osservata. N N Indicare la stereochimica dei prodotti ottenuti+ +S 1 (H ). Si forma il carbocatione più sost. S 2 (no H ). attacco alla pos. meno sost. N N+S 2 (no H ). attacco alla pos. meno sost. S e OH da parti opposteN 20C445 Esercizio. Individuare gli intermedi di

questa sintesi e proporre un meccanismo

H C₃ OHNCH NH₃ 2 H CHCHCH 3 33 NNN +H 2+ OHO OHHO OH 21

Piridina

Eterociclo analogo al benzene che può comportarsi da base e da nucleofilo

Il doppietto elettronico non condiviso dell'azoto piridinico giace sul piano dell'anello 22

S1207-8 FMO di benzene e piridina 23

Piridina

Il fatto che il doppietto elettronico non condiviso dell'azoto giaccia sul piano del π sistema ha un'importante ricaduta sulla sua reattività: la piridina può fungere da base o nucleofilo senza che questo rompa il sistema aromatico 24

S1208 Piridina

La piridina può essere usata come solvente. Oltre a solubilizzare i composti (NMR), la piridina può anche agire da base (ione piridinio, pK = 5.2).aLa piridina può anche agire da nucleofilo con alchil alogenuri primari e secondari (meglio con MeI e PhCH X) → tensioattivi cationici2 25

S1208-9 Piridina

La piridina agisce anche da legante per metalli di transizione.

Il complesso di Collins CrO₃/Py viene usato per l'ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidi.

Ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidi con il complesso di Collins: meccanismo

Formazione di un estere cromato

Trasferimento di idruro al Cr

Piridina nella S_Ar

A differenza del benzene, la piridina non subisce facilmente la S_Ar

Reazione solo in condizioni molto drastiche

In diverse formule di risonanza vi è una carica negativa sull'azoto.

La piridina non reagisce nei confronti delle S_Ar per due ragioni principali:

1. L'anello è elettron-deficiente a causa della presenza dell'azoto (EWG)

2. Se un elettrofilo reagisce con l'azoto, l'anello diventa ancor più elettron-povero e quindi ancor meno reattivo.

Piridina nella S_Ar: regiochimica

La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che è la meno povera di elettroni.

Piridina nella S_Ar: regiochimica

La presenza di gruppi

elettron-donatori attiva la molecola nei confronti degli elettrofili e le reazioni possono avvenire in condizioni più blande. Se in 3 vi è un sostituente, la posizione che viene attivata dipende dalla natura del sostituente: se è un forte gruppo attivante questo prevale (primo caso); se invece è poco attivante si ha la sostituzione in meta (secondo caso).

Esercizio: quale è il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti reazioni?

NH₂O + N₂SO + H₃N + NHCOOEt + NNO₂ + NHCOOEt

Piridina: reattività nucleofila

Le piridine non sono buoni substrati per le sostituzioni elettrofile, per cui non sono inerti nei confronti dei nucleofili. Vi è una certa analogia tra la reattività delle piridine e quella dei composti carbonilici.

Piridina nella S ArN

Un nucleofilo carico reagisce con una 2-alopiridina portando al prodotto di sostituzione. Questo processo è assimilabile alla reazione di un acil cloruro con un nucleofilo:

Qualsiasi reazione di addizione-eliminazione di derivati degli acidicarbossilici, si ha la formazione di un intermedio tetraedrico stabilizzato per risonanza, seguito dall'eliminazione di Br che ripristina il sistema aromatico.

Esercizio: Le 4-alopiridine reagiscono facilmente con i nucleofili. Proporre un meccanismo per la reazione seguente e spiegare perché la trasformazione avviene così facilmente.

Piridina nella S Ar: idruro come gruppo uscente

Un esempio sorprendente è la sintesi delle 2-amminopiridine per trattamento della piridina con NaNH₂. Il gruppo uscente è uno ione idruro.

La driving force che permette di eliminare un idruro è il ripristino dell'aromaticità del sistema.

nella S Ar: idruro come gruppo uscente

Lo ione idruro che viene eliminato reagisce con il nuovo gruppo amminico (pK = 35) generando H₂ e spostando a destra l'equilibrio.

Gli alchil litio reagiscono

nello stesso modo. In questo caso gli ioni idruro vengono eliminati con il work-up acquoso.

Competizione tra sostituzione e addizione coniugata. Non tutti i nucleofili reagiscono in posizione 2 alla piridina. I nucleofili meno forti di un'ammide o un reagente organolitio non reagiscono con la piridina stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali N-ossidi o sali di N-alchilpiridinio.

Si ha competizione tra la reattività in posizione 2 e l'addizione coniugata, analogamente a quanto avviene con gli enoni. etc.

L'addizione coniugata può avvenire anche su gruppi insaturi esociclici.

Addizione di idruro al sistema piridinico. L'addizione avviene generalmente in posizione 2. La riduzione può proseguire fino alla tetraidropiridina neutra.

Addizione di idruro al NAD+. L'addizione di idruro a un anello piridinico (nicotinamide) è alla base di molti processi riduttivi in ambiente biologico. Il NAD+ è in grado di ossidare.

alcoli a composti carbonilici mediante formale+addizione di idruro. La reazione avviene in posizione 4 poiché il processo avvieneall’interno di un sito enzimatico, ma il processo è del tutto analogo a quanto visto inprecedenza. 39S1217 Deprotonazione delle alchilpiridineAlcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti(pK = 20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato.a 40S1218 Reazioni delle alchilpiridine deprotonateSostituzione o addizione a carboniliI derivati carichi delle 2-alchil piridine sono ancora più acidi. La reazione con lealdeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avviene nellacondensazione aldolica mista. 41S1218 Ossidazione delle piridineIn condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione all’anello piridinico maai sostituenti in anello, analogamente a quanto avviene con il benzene.L’azoto piridinico è però suscettibile diossidazione fornendo il

corrispondenteN-ossido 42S1209 Le diazine: piridazina, pirimidina, pirazina

La pirimidina è il più importante eterociclo di questo gruppo, poiché è alla base di tre delle basi degli acidi nucleici.

Reattività simili alla piridina. Basi più deboli della piridina, praticamente inerti nei confronti delle S Ar.EMolto più reattive nei confronti di basi e nucleofili; in particolar modo la α-pirimidina nella quale la posizione 2 è in a due atomi di N. Le reazioni di sostituzione avvengono fino ad un milione di volte più velocemente rispetto all'analoga piridina.

Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2: condensazione aldolica catalizzata da acidi di Lewis: 43S1219 Le basi pirimidiniche

NH O O2N NH NHN O N O N OH H H

Timina Uracile

Citosina OOH RR NHN N ON OH H

R = H (uracile); R = CH (timina) Equilibri tautomerici spostati verso le forme "cheto", non aromatiche

NH NH2 2N NN OH N OH

citosina 44Esercizio:

Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente reazione diaddizione-eliminazione:

NNN (H C) C3 3 C(CH )3 3NaNH2 O -O2- EtO NN CHN OEtN C(CH )3 3ON 45S1219

Chinolina e isochinolina:

Piridine con anelli benzenici fusi, correlati al naftaleneπHanno sistemi estesi simili al naftalene e condividono le proprietà del sistema benzenico (naftalenico) e piridinico.

I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore aquella attesa (4n + 2 elettroni) 46S1220

Sintesi delle chinoline:

Mentre le piridine vengono preparate da precursori che si ottengono dal carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente ottenute da derivati dell’anilina.

Sintesi di Skraup: si parte dall’addizione coniugata dell’anilina all’acroleina.

Nelle condizioni fortemente acide richieste dalla reazione si genera un intermedio carbocationico. 47S1221

Sintesi delle chinoline (Skraup):

L’intermedio carbocationico subisce alchilazione elettrofila

All'anello benzenico segue una disidratazione che fornisce una diidrochinolina. La chinolina viene ottenuta in seguito a ossidazione.

Inizialmente si ottiene un ammino chetone via condensazione aldolica mista. L'amminochetone autocondensa generando l'anello tramite formazione di un legame imminico.

Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Friedlander.

CHO ONH O2 NH 2N

Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati

I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a quella attesa (4n + 2 elettroni)

Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati π

Gli elettroni del naftalene sono delocalizzati tra gli orbitali, ma l'energia di stabilizzazione non è così elevata come atteso. Questo è ancora più