Chimica organica - composti eterocicli
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Piridina nella S Ar
N
Un nucleofilo carico reagisce con una 2-
alopiridina portando al prodotto di
sostituzione.
Questo processo è assimilabile alla reazione di un acil cloruro con un nucleofilo:
Come qualsiasi reazione di addizione-
eliminazione di derivati degli acidi
carbossilici, si ha la formazione di un
intermedio tetraedrico stabilizzato per
risonanza, seguito dall’eliminazione di
Br che ripristina il sistema aromatico.
- 33
S1213-4
Esercizio: Le 4-alopiridine reagiscono facilmente con i nucleofili. Proporre un
meccanismo per la reazione seguente e spiegare perché la trasformazione
avviene così facilmente. OEt
Cl Cl OEt
-
EtO N
N N 34
S1214 Piridina nella S Ar: idruro come gruppo uscente
N
Un esempio sorprendente è la sintesi delle 2-amminopiridine per trattamento
della piridina con NaNH . Il gruppo uscente è uno ione idruro.
2 La driving force che permette di
eliminare un idruro è il ripristino dell’
aromaticità del sistema 35
S1214 Piridina nella S Ar: idruro come gruppo uscente
N Lo ione idruro che viene
eliminato reagisce con il nuovo
gruppo amminico (pK = 35)
a
generando H e spostando a
2
destra l’equilibrio
Gli alchil litio reagiscono nello
stesso modo. In questo caso
gli ioni idruro vengono
eliminati con il work-up
acquoso 36
S1215 Competizione tra sostituzione e addizione coniugata
Non tutti i nucleofili reagiscono in posizione 2 alla piridina. I nucleofili meno
forti di un’ammide o un reagente organolitio non reagiscono con la piridina
stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali N-ossidi o sali di N-
alchilpiridinio.
Si ha competizione tra la reattività in posizione 2 e l’addizione coniugata,
analogamente a quanto avviene con gli enoni. etc.
N N
L’addizione coniugata può
avvenire anche su gruppi
insaturi esociclici 37
S1216 Addizione di idruro al sistema piridinico
L’addizione avviene generalmente
in posizione 2
La riduzione può proseguire fino alla tetraidropiridina neutra 38
S1217 Addizione di idruro al NAD
+
L’addizione di idruro a un anello piridinico (nicotinamide) è alla base di molti
processi riduttivi in ambiente biologico
Il NAD è in grado di ossidare alcoli a composti carbonilici mediante formale
+
addizione di idruro. La reazione avviene in posizione 4 poiché il processo avviene
all’interno di un sito enzimatico, ma il processo è del tutto analogo a quanto visto in
precedenza. 39
S1217 Deprotonazione delle alchilpiridine
Alcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti
(pK = 20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato.
a 40
S1218 Reazioni delle alchilpiridine deprotonate
Sostituzione o addizione a carbonili
I derivati carichi delle 2-alchil piridine sono ancora più acidi. La reazione con le
aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avviene nella
condensazione aldolica mista. 41
S1218 Ossidazione delle piridine
In condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione all’anello piridinico ma
ai sostituenti in anello, analogamente a quanto avviene con il benzene.
L’azoto piridinico è però suscettibile di
ossidazione fornendo il corrispondente
N-ossido 42
S1209 Le diazine: piridazina, pirimidina, pirazina
La pirimidina è il più importante eterociclo
di questo gruppo, poiché è alla base di tre
delle basi degli acidi nucleici.
Reattività simili alla piridina. Basi più deboli della piridina, praticamente inerti
nei confronti delle S Ar.
E
Molto più reattive nei confronti di basi e nucleofili; in particolar modo la
α
pirimidina nella quale la posizione 2 è in a due atomi di N. Le reazioni di
sostituzione avvengono fino ad un milione di volte più velocemente rispetto
all’analoga piridina
Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2: condensazione
aldolica catalizzata da acidi di Lewis: 43
S1219 Le basi pirimidiniche
NH O O
2
N NH NH
N O N O N O
H H H
Timina Uracile
Citosina O
OH R
R NH
N N O
N OH H
R = H (uracile); R = CH (timina) Equilibri tautomerici spostati verso
3 le forme “cheto”, non aromatiche
NH NH
2 2
N N
N OH N O
H
citosina 44
Esercizio: Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente reazione di
addizione-eliminazione N
N
N (H C) C
3 3 C(CH )
3 3
NaNH
2 O -
O
2- EtO N
N CH
N OEt
N C(CH )
3 3
O
N 45
S1219 Chinolina e isochinolina
Piridine con anelli benzenici fusi, correlati al naftalene
π
Hanno sistemi estesi simili al naftalene e condividono le proprietà del
sistema benzenico (naftalenico) e piridinico.
I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a
quella attesa (4n + 2 elettroni) 46
S1220 Sintesi delle chinoline
Mentre le piridine vengono preparate da precursori che si ottengono dal
carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente ottenute
da derivati dell’anilina.
Sintesi di Skraup: si parte dall’addizione coniugata dell’anilina
all’acroleina.
Nelle condizioni fortemente acide richieste dalla reazione si genera un
intermedio carbocationico. 47
S1221 Sintesi delle chinoline (Skraup)
L’intermedio carbocationico subisce
alchilazione elettrofila all’anello
benzenico seguita da disidratazione
che fornisce una diidrochinolina. La
chinolina viene ottenuta in seguito a
ossidazione 48
S1222-3 Sintesi delle chinoline (Friedlander)
Inizialmente si ottiene un ammino chetone via condensazione aldolica mista
L’amminochetone autocondensa generando l’anello tramite formazione
di un legame imminico 49
S1222 Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Friedlander.
CHO O
NH O
2 NH 2
N 50
S1223
Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad
anelli condensati
I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a
quella attesa (4n + 2 elettroni) 51
S557
Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati π
Gli elettroni del naftalene sono delocalizzati
tra gli orbitali, ma l’energia di stabilizzazione
non è così elevata come atteso. Questo è
ancora più marcato nell’antracene.
Gli elettroni non sono dispersi equamente in tutte le posizioni come accade nel
benzene. 52
S558
Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Alcuni FMO
Benzene Naftalene
Antracene 53
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati
Il naftalene e l’antracene possono
subire più facilmente reazioni che
compromettono l’aromaticità del
sistema 54
S558-9
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati
β
α
La posizione 1 (α) è molto più reattiva della posizione 2 (β),
β
L'attacco in dà il prodotto termodinamicamente più stabile (→
solfonazione). 55
S559-60
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati
α
Per l'attacco possono essere scritte sette forme di risonanza,
quattro delle quali hanno un anello benzenico intatto.
β
Per l'addotto le strutture sono molte di meno. 56
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati
I naftaleni 1-sostituiti (α) possono essere preparati agevolmente via S Ar
E
Se l’elettrofilo è ingombrato, la sostituzione in posizione 2 (β), meno
ingombrata, diventa importante e può diventare prevalente
α β 57
S560
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Solfonazione
Durante la solfonazione, che è un reversibile, l’effetto sterico è anche più
marcato. Infatti l’isomero 2 può essere ottenuto come prodotto principale se la
reazione viene condotta ad elevata temperatura 58
S561
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Polisostituzione
Le sostituzioni successive dipendono dalla natura del sostituente legato
all’anello.
Per esempio l’1-nitronaftalene fornisce l’1,5- e l’1,8-dinitronaftalene. Il primo
sostituente disattiva il primo anello e la sostituzione avviene all’altro.
I sistemi aromatici policondensati sono più reattivi del benzene nei confronti
dell’addizione e ossidazione 59
S562
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Addizione 60
S563
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Ossidazione
L’ossidazione dei derivati aromatici policondensati avviene facilmente, e spesso
il prodotto è un derivato chinonico. Il benzene non esibisce questa reattività: per
avere un chinone dobbiamo ossidare il corrispondente idrochinone 61
S562-3
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Epossidazione
Un arene può essere epossidato per dare sostanze che hanno proprietà
cancerogene e mutagene.
Molti areni, compreso il benzene, in ambiente biologico possono subire
epossidazione. Nell’uomo questo processo avviene prevalentemente nel
fegato ad opera di enzimi che appartengono alla classe del citocromo
P450. Uno dei sistemi più studiati è il benzopirene, che si forma durante
la combustione di materiali organici (ad es. il tabacco) e che viene
ossidato facilmente. 62
S564
Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli
condensati. Epossidazione
L’idrolisi enzimatica dell’epossido seguita da una seconda ossidazione al doppio
legame isolato porta alla formazione di un epossido ancor più reattivo
Questo prodotto può successivamente alchilare gruppi nucleofili del DNA.
Apparentemente questi addotti interferiscono con la duplicazione del DNA
portando a mutagenesi e cancerogenesi. 63
S564 Il buckminsterfullerene C . Un sistema aromatico?
60
Il C (buckminsterfullerene) dovrebbe essere un derivato
60
aromatico. Invece, a causa della sua struttura sferica, il
C reagisce più come un alchene che come un sistema
60
policondensato. Per esempio in presenza di OsO fornisce
4
il corrispondente diolo 64
S565-6 Chinolina e isochinolina: reattività
Grazie alla presenza dell’anello benzenico, la chinolina e l’isochinolina
subiscono facilmente sostituzione elettrofila alla porzione carbociclica 65
S1220 Chinolina e isochinolina: reattività
Le reazioni nucleofile invece avvengono all’anello piridinico
Per le isochinoline l’atomo di carbonio tra l’azoto e l’anello benzenico è più
attivato, e quindi la reazione nucleofila avviene prevalentemente in questa
posizione. 66
S1220 Pirrolo
Eterociclo pentaatomico contenente un atomo di azoto. Ha una struttura simile
all’anione ciclopentadienile Il doppietto elettronico è coinvolto nel
sistema aromatico (6 e)
il pirrolo è aromatico ed è una base
estremamente debole.
Tutti i C hanno parziale carica negativa:
molto reattivo nei confronti degli elettrofili. 67
S1223 Pirrolo: reazioni acido-base
Viene protonato con
difficoltà (protonazione al
carbonio favorita). pK del
a
pirrolo protonato = -4
Stabilizzato per risonanza
Il pirrolo è, invece, un acido
di forza paragonabile ad un
alcol 68
Sintesi del pirrolo
Il pirrolo può essere preparato in molti modi, ma il più semplice è quello di far
reagire un dichetone con un’ammina formazione di un’immina
addizione nucleofila dell’azoto al
secondo gruppo carbonilico
eliminazione di acqua
pirrolo protonato
deprotonazione 69
S1225 Il pirrolo nei sistemi biologici
Il pirrolo gioca un ruolo fondamentale nei
sistemi biologici che sono in grado di
chelare i metalli quali le porfirine e le
clorine: il sistema di base è la porfina, un
sistema coniugato planare a 18 elettroni Il complesso di ferro della
protoporfirina IX (eme) è
presente nell’emoglobina e
nella mioglobina, usata dai
mammiferi per il trasporto e
accumulo di O . La clorofilla
2
ha un macrociclo dello
stesso tipo (clorina), nel
quale un doppio legame di
uno dei pirroli è stato ridotto.
Il sistema rimane comunque
aromatico. 70
S1224 Pirrolo: reattività
L’anello del pirrolo è elettron-ricco e subisce facilmente reazioni di sostituzione
elettrofila (a differenza della piridina) acilazione di Friedel-Crafts
senza catalizzatore
+ +
Perchè l'attacco di un elettrofilo (H , E ) avviene in 2?
Sistema più stabilizzato per
risonanza 71
S1227-8 Pirrolo: reattività
Le reazioni del pirrolo con elettrofili vengono complicate dalla sua instabilità
in presenza di acidi minerali, che spesso portano a polimerizzazione. La
nitrazione, ad esempio, viene effettuata in condizioni più blande utilizzando
acetil nitrato. 72
S1228 Sintesi del nucleo porfirinico 73
S1228 Furano e tiofene
Strutture simili al pirrolo. L’eteroatomo contribuisce all’aromaticità del
sistema con uno dei doppietti di elettroni non condivisi. Il secondo
π.
doppietto è perpendicolare al sistema
L’energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furano è di 11
kcal/mol (benzene: 36 kcal/mol). Per cui il furano subisce reazioni di
addizione piuttosto che sostituzione. 74
S1225 Idrolisi acida del furano
Protonazione al carbonio
Attacco nucleofilo dell’acqua
Formazione di due funzioni
carboniliche (1,4 dichetone).
75
S1226-7 Il furano subisce reazioni tipiche dei dieni
Addizione 1,4 di bromo
Reazioni di cicloaddizione (reazione di Diels-Alder)
reazioni dei dieni coniugati
76
S1227 Furano: sostituzioni elettrofile
Il furano reagisce con l’anidride acetica ma in presenza di un acido di Lewis
L’acetil nitrato reagisce con il furano via addizione 1,4. In presenza di una
base si può rimuovere il protone in α al gruppo nitro rigenerando il sistema
aromatico mediante eliminazione di uno ione acetato. 77
S1231 Tiofene: sostituzioni elettrofile
Il tiofene è un po’ meno sensibile agli acidi; è comunque più reattivo del
benzene. 78
S1231 Eterocicli pentaatomici con anelli benzenici fusi
L’indolo è l’analogo del pirrolo analogamente alla chinolina e piridina 79
S1232 Indolo: reattività
L’anello benzenico ha una forte influenza sulla reattività dell’eterociclo
La posizione 3 è la più reattiva nei confronti degli elettrofili, a differenza del pirrolo
nel quale la posizione più reattiva è la 2. 80
S1232 Indolo: reattività
Reazione di Mannich (→ reazione con i fenoli)
La regiochimica delle sostituzione sull’indolo non è facile da prevedere. I
risultati spesso dipendono dalle condizioni di reazione. 81
S1233 Biosintesi del triptofano
L’anello indolico nel triptofano ha la catena laterale in
posizione 3, proveniente da una serina 82
S1233-4 Biosintesi del triptofano
La sostituzione elettrofila con l’indolo porta, dopo idrolisi, al triptofano. 83
S1233-4 Eterocicli pentaatomici con due eteroatomi (azoli)
Azoli: aterocicli pentaatomici con 2 eteroatomi, di cui almeno un
azoto. Molto importanti in chimica farmaceutica. Il più importante
è l’imidazolo. 84
S1235 Preparazione degli azoli
Generalmente si utilizzano clorometil o aminometilchetoni con ammidi,
urea o tiourea 85
S1238
DESCRIZIONE APPUNTO
Appunti di Chimica organica del professor Romeo sui composti eterocicli con analisi dei seguenti argomenti: la chimica dei composti eterociclici, nomenclatura degli eterocicli saturi, eterocicli saturi, epossidi, regioselettività, regiochimica, umpolung della reattività, rimozione del gruppo ditianico, piridina.
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica organica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Romeo Giovanni.
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