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PRINCIPI DI SINTESI

ASSIMETRICA

1. PER RISOLUZIONE: SEPARO IL RACEMO NEI SUOI 2

ENENTIOMERI

2. SINTESI ASIMMETRICA:RICORSO AD AUSILIARI O A

CATALIZZATORI O A REATTIVI CHIRALI CHE

“TRASFERISCONO” LA CHIRALITA’ A COMPOSTI DI

PARTENZA ACHIRALI

SINTESI A.A.

ENANTIO-SELETTIVA

REAZIONE DI IDROGENAZIONE: ADDIZIONE DI H AD UN

2

DOPPIO LEGAME CATALIZZATA DA UN METALLO DI

TRANSIZIONE H H REAZIONE IN FASE

H

2 ETEROGENEA NON

ENANTIOSELETTIVA

Pd (C)

R R R R

PER EFFETTUARE LA REAZIONE IN FASE OMOGENEA

USO DEI SALI DI METALLO CHE MI PORTANO IN

SOLUZIONE H

2

CATALIZZATORE PIU’ FAMOSO: CATALIZATORE DI

WILKINSON (TETRAKIS) + -

[Rh(PPh ) ] Cl

3 3

SINTESI A.A.

ENANTIO-SELETTIVA

H

Rh-H Rh H Rh H

H H H

2

Rh-H 2 2

R R

C C

R R R R R R R R

ALTRI CATALIZZATORI CHIRALI

O PPh

2

P P PPh

2

O

(R,R)-DIPAMP (R)-BINAP

2+ [(R)-BINAP]Ru(OAc)

[DIPAMP]RhL 2

SINTESI A.A.

ENANTIO-SELETTIVA

R R H R H

O O O

P P

H

HN HN P

HN

2

Rh Rh Rh

P P P

H

R R R

2 2 2

H

R R R

1 1 1

R O P

HN + Rh

H P

H R

2

R

1

SINTESI A.A.

ENANTIO-SELETTIVA

HH

P

P H

P Ar

Ar

Ar Rh

Rh O

H O

O 2 H

N CO CH

N

N 2 3

H

H

H CO CH

CO CH P 2 3

2 3

LA LIMITAZIONE NELL’USO DI QUESTI CATALIZZATORI COL

RODIO E’ CHE RICHIEDEDONO SUBSTRATI PARTICOLARI

GRUPPO ELETTRON

R 2 ATTRATTORE

O

R X EW

ATOMO CON GRUPPO 1

CARBONILICO PER

COORDINARE IL METALLO

SINTESI A.A.

ENANTIO-SELETTIVA

P HH

P H

P Ar

Ar

Ar Rh

Rh O

H O

O 2 H

N CO CH

N

N 2 3

H

H

H CO CH

CO CH P 2 3

2 3

VELOCE H P

H

PO H

P Ar

Ar Ar Rh

Rh H O

2 O H

NH N H CO C N

3 2

H H

H CO C

H CO C P

3 2

3 2 LENTA

SINTESI A.A.

ENANTIO-SELETTIVA

SINTESI DELL’(S)-NAPROSSENE H

H

COOH H

2 COOH

[(S)BINAP]Ru(OAc)

2

O O

SINTESI DEL CITRONELLOLO H

H

2

OH [(S)BINAP]Ru(OAc) OH

2

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

A SECONDA DEL NUMERO DI A.A. PRESENTI IN UNA

CATENA, LA STESSA VIENA DEFINITA IN MODO DIVERSO:

•A.A.<10 OLIGOPEPTIDI

•10<A.A. >50 POLIPEPTIDI

•A.A. <50 PROTEINE

DUE STRATEGIE PER L’ALLUNGAMENTO DELLA CATENA:

•SINTESI IN SOLUZIONE

•SINTESI SU FASE SOLIDA

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

A.A. SONO MOLECOLE BIDENTATE:

PROBLEMA DELLA DIREZIONALITA’ DELLA REAZIONE

PROBLEMA DELLA OLIGOMERIZZAZIONE SITO ELETTROFILO

COOH

SITO NUCLEOFILO H N H

2 R

SOLUZIONE: UTILIZZO DI GRUPPI PROTETTORI

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

O OH O OH

H H

O N H O N H

COOH R R

1

H N H H N H H N H

2 2 2

R R R

1

+ O OH

O OH

COOH H

H O N H

O N H

H N H

2 R

R

R 1

1 H N H

H N H 2

2 R

R

1

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

PROTEZIONE DEL GRUPPO AMMINICO COME URETANO O

CARBAMMATO

PERDE IL SUO CARATTERE NUCLEOFILO

PERDE LE SUE CARATTERISTICHE BASICHE

E’ NEUTRO

IL TALLONE D’ACHILLE E’ L’INSTABILITA’ INTRINSECA

DEL GRUPPO CARBAMMICO CHE PORTA ALLA

LIBERAZIONE DI CO E DEL GRUPPO AMMINICO

2

O O

R NH + R R R

2 1 1

X O N O

H

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

NH

O H N NH

H N NH 2 2

2 2 GUANIDINA

UREA

NH O

O R

1

H N OH Cl O

HO OH

2 CLOROFORMIATO

ISOUREA ACIDO CARBONICO O

O R R

1

N O

Cl Cl H

CARBAMMATO

FOSGENE

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

BOC= tert BUTILOSSICARBONIL

O O O O

O O O O O O N N N

BOC CARBONATO BOC AZIDE

BOC O

2 O O

S N R

X O N O

H

R NH

2

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

BOC= tert BUTILOSSICARBONIL SBLOCCO

+

H H

O O

F C COOH

3

R R

N O N O

CH Cl

2 2

H H

E 1

CO

2 O

R NH R

2 N OH

H

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

FMOC= FLUORENILMETOSSICARBONILE

pK =20

a

H O LABILE IN BASI PER LA

PRESENZA DI UN PROTONE

O ACIDO CHE PUO’

Cl FACILMENTE DARE UNA

REAZIONE DI ELIMINAZIONE

DI TIPO 2

FMOC-Cl

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

FMOC= FLUORENILMETOSSICARBONILE SBLOCCO

N

H

H E

O 2 R NH

+ 2

O R

N

H CO

2

DIBENZOFULVENE

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

CBZ= CARBOBENZILOSSI

LA DEPROTEZIONE AVVIENE PER

Cl IDROGENOLISI

O GRUPPO MENO SENSIBILE A

O CONDIZIONE ACIDE E BASICHE

CBZ-Cl R H /Pd (C)

2

NH H N R

+ 2

O O CO

2

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

Tert-BUTIL ESTERE: PROTEZIONE O O

COOH H SO

2 4

H N H + H N H

2 2

S 1

N

R R

SBLOCCO

O O COOH

TFA H N H

2

H N H E

2 1 R

R

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

BENZIL ESTERE:

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

ATTIVAZIONE GRUPPO CARBOSSILICO

• EX SITU: ATTIVAZIONE DEL GRUPPO CARBOSSILICO CON

UN GRUPPO USCENTE ABBASTANZA STABILE DA EVITARE

LA FORMAZIONE DI AZALATTONE, MA SENSIBILE

ALL’ATTACCO DA PARTE DI UN NUCLEOFILO: GRUPPO

AMMINICO

• IN SITU: MESCOLO CONTEMPORANEAMENTE LA

COMPONENTE AMMINICA CON QUELLA CARBOSSILICA IN

PRESENZA DI UN AGENTE CONDENSANTE CHE FACILITA

LA FORMAZIONE DEL LEGAME PEPTIDICO

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

ATTIVAZIONE EX SITU: AZIDE O N

3

O

COOH

H H

P N

COB N H COB N H

+ EtO 3

OEt

R R

O

R N N N

N OH

O

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

ATTIVAZIONE EX SITU: ANIDRIDE MISTA PIVALICA

O O

O

COOH

H S a H

N

COB N H COB N H O

+ Cl

R R

CARBONILE ATTIVATO VS

L’ATTACCO DA PARTE DEL

GRUPPO AMMINICO O O

H

COB N H O

R CARBONILE POCO REATTIVO PER

IMPEDIMENTO STERICO DOVUTO

AL GRUPPO tert-BUTILE

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

ATTIVAZIONE EX SITU: CARBONATO MISTO

O

COOH O O O

H S a

N

COB N H + H

Cl O COB N H O

R R

IL GRUPPO AMMINICO NON ATTACCA IL CARBONILE

DELL’ISOBUTILE PER MOTIVI ELETTRONICI: NON VI E’

AMBIGUITA’ SUL SITO ELETTROFILO DA ATTACCARE

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

ATTIVAZIONE IN SITU:

AGENTI CONDENSANTI SONO COMPOSTI IN GRADO DI

ATTIVARE IL GRUPPO CARBOSSILICO ANCHE IN PRESENZA

DI UN NUCLEOFILO PERMETTENDO LA FORMAZIONE DEL

LEGAME PEPTIDICO

AGENTI CONDENSANTI CARBODIIMMIDICI

N C N

DCC

DICICLOESILCARBODIIMMIDE

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

O

O DCC R

1

H N R

+ R N

R OH 2 1 H

DCU

O

N N

H H

DCU

CONDENSAZIONE

CONTROLLATA A.A.

N O NH

O C C

R O N

N

R O H

H R N H

1

O O

R +

1

R N N N

H H H

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

IN SOLUZIONE CI SONO NUMEROSI PROBLEMI DI

PURIFICAZIONE DEL PRODOTTO

LA SINTESI PEPTIDICA HA BASSA EFFICIENZA ATOMICA

SOLUZIONE: FASE SOLIDA

3 FASI DI SVILUPPPO

1. CARICAMENTO O ATTACCO AL SUPPORTO

2. CRESCITA ITERATIVA

3. SBLOCCO

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

SUPPORTO SOLIDO:

POLIMERO ORGANICO OTTENUTO DALLA

POLIMRIZZAZIONE INCROCIATA FRA STIRENE E

DIVINIL BENZENE Ph Ph Ph Ph

+ Ph Ph Ph Ph

1,4-DIVINILBENZENE

STIRENE RESINA DI MERRIFIELD

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

ATTIVAZIONE DEL SUPPORTO SOLIDO:

REAZIONE DI CLORO METILAZIONE SUI RESIDUI

FENILICI CH O/ HCl Cl

2 OH

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

FASE DI CARICO:

A.A. “C” TERMINALE PROTETTO ALL’AZOTO COME

BOC- DERIVATO R

- +

COO Cs H

S 2

H N

+ N H N BOC

Cl O

COB H

R O

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

FASE DI CRESCITA ITERATIVA:

DEPROTEZIONE A.A. “C” TERMINALE PROTETTO

ALL’AZOTO COME BOC- DERIVATO CON TFA

R R

H H

TFA

N BOC NH

2

O O

H

O O

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

FASE DI CRESCITA ITERATIVA:

CONDENSAZIONE A.A. PROTETTO ALL’AZOTO COME BOC-

DERIVATO CON A.A. CON GRUPPO AMMINICO LIBERO

ANCORATO ALLA FASE SOLIDA O

R R

COOH H

H H

DCC

+ HN H N

NH

2

O O R

H 1

HN

COB R

O O

1 BOC

SINTESI PEPTIDICA SU FASE

SOLIDA

FASE DI SBLOCCO:

IDROLISI DEI LEGAMI ESTEREI CON HF PER LIBERARE IL

POLIMERO DAL SUPPORTO A CUI E’ ANCORATO

O O

R R

O O

H H

HF

H H

N

N

O HO

N N

H

H R R

R R

n+1 n+1

H H

HN H N

n n

O O 2

n

n BOC


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AUTORE

flaviael

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica organica del professor Romeo sugli amminoacidi e sui seguenti argomenti: amminoacidi lipofili, reazioni con fini analitici, proprietà acido-base, l'acidità, sintesi degli amminoacidi, sintesi asimmetrica, condensazione controllata, sintesi peptidica, sequenziamento peptidi.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica organica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Romeo Giovanni.

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