Chimica organica - amminoacidi

Acidità e pK

Quando il pH è inferiore al pK, la specie predominante in soluzione è quella protonata. Quando il pH è superiore al pK, la specie predominante in soluzione è quella ionizzata.

I fattori che influenzano l'acidità sono:

• Posizione dell'atomo nella tavola periodica: l'acidità aumenta da sinistra a destra in un periodo della tavola periodica, con l'aumentare dell'elettronegatività degli atomi.
• Con l'aumento dell'acidità, la pK diminuisce.
• Un composto è acido tanto più la sua base coniugata è stabile.
• L'acidità aumenta dall'alto verso il basso in uno stesso gruppo.
• I super-acidi hanno pK inferiore a -10 e sono miscele di acidi protici e di Lewis.
• L'acidità dipende dall'ibridazione dell'atomo da cui si stacca l'idrogeno.

pKa = 50

R - CHHF3

pK = 40

aHCl -5

HBr -7

R - H

pK = 40

aHI -10

R - HH

SO2-4

pK = 2

=27R H aFATTORI CHE INFLUENZANOL’ACIDITA’EFFETTO MESOMERICO• RISONANZA: PUO’ STABILIZZARE IN MODO DIVERSO LAFORMA PROTONATA O QUELLA DEPROTONATAOH O O O OpK =10a OH OpK =16a

FATTORI CHE INFLUENZANOL’ACIDITA’EFFETTO MESOMERICO• RISONANZA: PUO’ STABILIZZARE IN MODO DIVERSO LAFORMA PROTONATA O QUELLA DEPROTONATANH NH NH3 2 3pK =5pK =10 aa NH NHNH NH 2 22 H N NH H N NHH N NH H N NH 2 2 2 22 2 2 2 pK =13a

FATTORI CHE INFLUENZANOL’ACIDITA’EFFETTO MESOMERICO• RISONANZA: PUO’ STABILIZZARE IN MODO DIVERSO LAFORMA PROTONATA O QUELLA DEPROTONATAH H H HHpK =15a HHpK =50a

FATTORI CHE INFLUENZANOL’ACIDITA’EFFETTO INDUTTIVOO pK =0aF C OH3 O pK =4.7H C OH a3

PROPRIETA’ ACIDO/BASEDEGLI A.A.ACIDO FORTE BASE DEBOLEpK =4.7a -COOH COO+H N H H N H2 3R RBASE FORTEpK =9-10 ACIDO DEBOLEa

PROPRIETA’ ACIDO/BASEDEGLI A.A.FORMA ZWITTERIONICA (BETAINA): SPECIE ANFOTERA“NEUTRA”, REAGISCE SIA CON ACIDI CHE CON

BASI-COO+H N H3 R ++ -H+H -COOH COO+H N H H N H3 2R R

PROPRIETA’ ACIDO/BASE DEGLI A.A.= pH ISOELETTRICO: IL VALORE DI pH IN CUI E’ PRESENTE SOLO LA FORMA BETAINICA E L’A.A. PRESENTA IL MINIMO DI SOLUBILITA’

pK + pK 3+COOH NH

pH = 6i

2• SE IL pH<pH MAGGIORMENTE PRESENTE LA FORMA ANIONICA

•SE IL pH>pH MAGGIORMENTE PRESENTE LA FORMA CATIONICA

SINTESI A.A. NON ENANTIO-SELETTIVA

1. SINTESI DI STRECKER

O NH2+ NH + HCN3R H R C N+ -H /OH-AMMINONITRILE NH2R C OOH

Rac

SINTESI A.A. NON ENANTIO-SELETTIVA

1. SINTESI DI STRECKER (MECCANISMO)

+HO NH+ NH3R H R HC NNH2 + - NHH /OH 2R C O R C NOOH

Rac

SINTESI A.A. NON ENANTIO-SELETTIVA

2. SINTESI DI HELL-VOHLARDT- ZELINSKY

O O ONHP (ROSSO) 34R R RBrOH OH OH2 Br NH2PBrP + Br 34 2 Rac

IN QUESTO CASO SI EVITA LA POLI-ALCHILAZIONE DEL GRUPPO AMMINICO PER EFFETTO ELETTRON ATTRATTORE DEL GRUPPO CARBOSSILICO NON E’ UN BUON NUCLEOFILO, PER LA SINTESI DELLE 3-AMMINE MEGLIO UTILIZZARE IL GRUPPO AZIDICO (N3)

SINTESI A.A. NON ENANTIO-SELETTIVA

2.

SINTESI DI HELL-VOHLARDT- ZELINSKY (MECCANISMO)

OHO OPBr₃ RR R BrOH Br Br₂ HO O OONH H O BrR R₃ 2 RROH OH BrBrNH Br Br₂ BrRac

SINTESI A.A.NON ENANTIO-SELETTIVA

3. SINTESI DI ERLENMEYER (VIA AZA-LATTONI)

HO O OO RHN CHC OH R H N ON OHO BACIDO IPPURICO H O2HO OH O H OR 21) H2H N H2 +2) H /H O OHO NH2R Rac

PRINCIPI DI SINTESIASSIMETRICA

1. PER RISOLUZIONE: SEPARO IL RACEMO NEI SUOI 2ENENTIOMERI

2. SINTESI ASIMMETRICA:RICORSO AD AUSILIARI O ACATALIZZATORI O A REATTIVI CHIRALI CHE "TRASFERISCONO" LA CHIRALITA' A COMPOSTI DIPARTENZA ACHIRALI

SINTESI A.A.ENANTIO-SELETTIVAREAZIONE DI IDROGENAZIONE: ADDIZIONE DI H AD UN2DOPPIO LEGAME CATALIZZATA DA UN METALLO DITRANSIZIONE H H REAZIONE IN FASEH2 ETEROGENEA NONENANTIOSELETTIVAPd (C)R R R RPER EFFETTUARE LA REAZIONE IN FASE OMOGENEAUSO DEI SALI DI METALLO CHE MI PORTANO INSOLUZIONE H2CATALIZZATORE PIU' FAMOSO: CATALIZATORE DIWILKINSON (TETRAKIS) + -[Rh(PPh₃)₃] Cl₃ 3

SINTESI A.A.ENANTIO-SELETTIVAHRh-H Rh H Rh HH H H2Rh-H 2 2R RC CR

1. R R R R R R R
2. ALTRI CATALIZZATORI CHIRALI
3. PPh2P P PPh2O
4. (R,R)-DIPAMP
5. (R)-BINAP
6. 2+ [(R)-BINAP]Ru(OAc)[DIPAMP]RhL
7. SINTESI A.A.ENANTIO-SELETTIVA
8. R H R HO O OP PHHN HN PHN2Rh Rh RhP P PHR R R2 2 2HR R R1 1 1R O PHN + RhH PH R2R1
9. SINTESI A.A.ENANTIO-SELETTIVA
10. HHPP HP ArArAr RhRh OH OO 2 HN CO CHNN 2 3HHH CO CHCO CH P 2 32 3
11. LA LIMITAZIONE NELL'USO DI QUESTI CATALIZZATORI COLRODIO E' CHE RICHIEDE SUBSTRATI PARTICOLARI GRUPPO ELETTRONR 2 ATTRATTOREOR X EWATOMO CON GRUPPO 1CARBONILICO PER COORDINARE IL METALLO
12. SINTESI A.A.ENANTIO-SELETTIVA
13. HHP HP ArArAr RhRh OH OO 2 HN CO CHNN 2 3HHH CO CHCO CH P 2 32 3
14. VELOCE H PHPO HP ArAr Ar RhRh H O2 O HNH N H CO C N3 2H HH CO CH CO C P3 23 2
15. LENTA SINTESI A.A.ENANTIO-SELETTIVA
16. SINTESI DELL'(S)-NAPROSSENE HHCOOH H2 COOH[(S)BINAP]Ru(OAc)2O O
17. SINTESI DEL CITRONELLOLO HH2OH [(S)BINAP]Ru(OAc) OH2
18. CONDENSAZIONE CONTROLLATA A.A.A SECONDA DEL NUMERO DI A.A. PRESENTI IN UNA CATENA, LA STESSA VIENE DEFINITA IN MODO DIVERSO:
19. A.A.<10 OLIGOPEPTIDI
20. 10<A.A.

>50 POLIPEPTIDI•A.A. <50 PROTEINEDUE STRATEGIE PER L’ALLUNGAMENTO DELLA CATENA:

• SINTESI IN SOLUZIONE
• SINTESI SU FASE SOLIDA

CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.A.A. SONO MOLECOLE BIDENTATE:

PROBLEMA DELLA DIREZIONALITA’ DELLA REAZIONE

PROBLEMA DELLA OLIGOMERIZZAZIONE SITO ELETTROFILO

COOH

SITO NUCLEOFILO H N H2 R

SOLUZIONE: UTILIZZO DI GRUPPI PROTETTORI

CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.O OH O OHH HO N H O N HCOOH R R1H N H H N H H N H2 2 2R R R1+ O OHO OHCOOH HH O N HO N HH N H2 RRR 11 H N HH N H 22 RR1CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.PROTEZIONE DEL GRUPPO AMMINICO COME URETANO OCARBAMMATOPERDE IL SUO CARATTERE NUCLEOFILOPERDE LE SUE CARATTERISTICHE BASICHEE’ NEUTROIL TALLONE D’ACHILLE E’ L’INSTABILITA’ INTRINSECADEL GRUPPO CARBAMMICO CHE PORTA ALLALIBERAZIONE DI CO E DEL GRUPPO AMMINICO2O OR NH + R R R2 1 1X O N OHCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.NHO H N NHH N NH 2 22 2 GUANIDINAUREANH OO R1H N OH Cl OHO OH2 CLOROFORMIATOISOUREA ACIDO CARBONICO OO

R R1N OCl Cl HCARBAMMATOFOSGENECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.BOC= tert BUTILOSSICARBONILO O O OO O O O O O N N NBOC CARBONATO BOC AZIDEBOC O2 O OS N RX O N OHR NH2CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.BOC= tert BUTILOSSICARBONIL SBLOCCO+H HO OF C COOH3R RN O N OCH Cl2 2H HE 1CO2 OR NH R2 N OHHCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.FMOC= FLUORENILMETOSSICARBONILEpK =20aH O LABILE IN BASI PER LAPRESENZA DI UN PROTONEO ACIDO CHE PUO’Cl FACILMENTE DARE UNAREAZIONE DI ELIMINAZIONEDI TIPO 2FMOC-ClCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.FMOC= FLUORENILMETOSSICARBONILE SBLOCCONHH EO 2 R NH+ 2O RNH CO2DIBENZOFULVENECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.CBZ= CARBOBENZILOSSILA DEPROTEZIONE AVVIENE PERCl IDROGENOLISIO GRUPPO MENO SENSIBILE AO CONDIZIONE ACIDE E BASICHECBZ-Cl R H /Pd (C)2NH H N R+ 2O O CO2CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.Tert-BUTIL ESTERE: PROTEZIONE O OCOOH H SO2 4H N H + H N H2 2S 1NR RSBLOCCOO O COOHTFA H N H2H N H E2 1 RRCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.BENZIL ESTERE:CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.ATTIVAZIONE GRUPPO

CARBOSSILICO• EX SITU: ATTIVAZIONE DEL GRUPPO CARBOSSILICO CON UN GRUPPO USCENTE ABBASTANZA STABILE DA EVITARE LA FORMAZIONE DI AZALATTONE, MA SENSIBILE ALL'ATTACCO DA PARTE DI UN NUCLEOFILO: GRUPPO AMMINICO• IN SITU: MESCOLO CONTEMPORANEAMENTE LA COMPONENTE AMMINICA CON QUELLA CARBOSSILICA IN PRESENZA DI UN AGENTE CONDENSANTE CHE FACILITA LA FORMAZIONE DEL LEGAME PEPTIDICO