Chimica farmaceutica - tetracicline

Le tetracicline

Introduzione

Le tetracicline[1] sono un gruppo di antibiotici che derivano dalla famiglia delle naftacenecarbossiamidi policicliche. La storia[2] di questi antibiotici si apre nel 1947-48 con la scoperta della clortetraciclina (Aureomicina®) in colture di Streptomyces aureofaciens. È del 1950 la scoperta della ossitetraciclina (Terramicina®), isolata dallo Streptomyces rimosus. Il terzo esponente degli antibiotici tetraciclinici naturali fu preparato originariamente per via chimica: si tratta della tetraciclina stessa (Figura 1), considerata come il prototipo di questi antibiotici, ottenuta per idrogenolisi catalitica della clortetraciclina. In seguito la tetraciclina è stata isolata anche da uno streptomicete proveniente da un campione di terreno texano; non solo, ma si accertò che anche lo Streptomyces aureofaciens, normale produttore di clortetraciclina, in opportune condizioni può elaborare come antibiotico principale la tetraciclina al posto di quest’ultima.

Figura 1 Tetraciclina.

La demeclociclina o demetilclortetraciclina[2] è il prodotto di un ceppo mutante di Streptomyces aureofaciens; la metaciclina, la doxiciclina, la minociclina, la rolitetraciclina e la limeciclina sono tutti derivati semisintetici. La clortetraciclina, la metaciclina, l’ossitetraciclina, la demeclociclina e la tetraciclina, con i due sottocomposti rolitetraciclina e limeciclina, sono definite tetracicline di prima generazione, mentre doxiciclina e minociclina sono dette di seconda generazione.

Le tetracicline possiedono un’attività antimicrobica[2] molto estesa che comprende batteri gram-positivi e gram-negativi aerobi e anaerobi. Inoltre, esse sono attive nei confronti di alcuni microorganismi resistenti agli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare batterica, quali le rickettsie, le clamidie, micoplasmi, alcuni micobatteri atipici, molte spirochete ma sono poco attive contro i funghi. In generale, si tratta di farmaci batteriostatici[2] e la resistenza di un particolare microorganismo nei confronti dei diversi analoghi è simile. I microorganismi gram-positivi sono inibiti da concentrazioni di tetraciclina più basse rispetto ai gram-negativi; tuttavia questi antibiotici non rappresentano il farmaco di scelta per le infezioni causate dai batteri gram-positivi, sia per i problemi legati al fenomeno della resistenza, che si manifesta essenzialmente con la mancata penetrazione dell’antibiotico nella cellula batterica, sia per la disponibilità di altri farmaci antimicrobici più efficaci e più sicuri.

Se si esamina, infatti, l’attività antibatterica si può constatare come risultino facilmente resistenti[3] gli stafilococchi, gli streptococchi, gli enterococchi, gli pneumococchi, molti ceppi di H. influenzae ad eccezione della doxiciclina a cui il 90% dei ceppi è ancora sensibile, molte neisserie (eccetto N. gonorrhoeae e N. meningitidis), Clostridium spp. e molti coliformi. Le tetracicline, invece, sono particolarmente indicate[4] nella terapia delle infezioni causate da H. ducreyi (cancroide), Brucella e Vibrio cholerae. Inoltre, sono in grado di inibire la crescita di Legionella pneumophila in vitro, ma non in vivo[5], Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste) e Pasteurella multocida. La sensibilità dei batteri anaerobi gram-positivi alle tetracicline varia molto, il Propionibacterium è il più sensibile e il Peptococcus è il meno sensibile.

I microorganismi che sono diventati resistenti ad una tetraciclina, come già detto, frequentemente manifestano resistenza anche alle altre[6]; i tre meccanismi principali della resistenza sono:

• Diminuzione dell’accumulo di tetracicline, sia a causa di un ridotto ingresso dell’antibiotico sia per l’acquisizione di una via di eliminazione energia-dipendente;
• Riduzione dell’accesso della tetraciclina al ribosoma per la presenza di proteine che proteggono i ribosomi;
• Inattivazione enzimatica delle tetracicline.

Indicazioni cliniche

Le tetracicline sono state largamente utilizzate[7] sia per la terapia di patologie infettive sia come additivo dei mangimi per animali per promuoverne la crescita. Questo largo impiego ha determinato l’insorgenza di ceppi batterici resistenti con una riduzione drastica del loro uso in terapia.

Le tetracicline rappresentano il farmaco di scelta nelle infezioni causate da rickettsie, micoplasmi e clamidie. Le tetracicline, infatti, risultano molto efficaci nelle infezioni da rickettsie comprendenti la febbre delle Montagne Rocciose, il tifo epidemico recidivante (malattia di Brill), la rickettiosi vescicolare.

Il Mycoplasma pneumoniae è sensibile alle tetracicline; il trattamento della polmonite con tetracicline consente di ridurre la durata della febbre, della tosse, dei rantoli polmonari. Le tetracicline sono attualmente il farmaco di scelta per il trattamento del Linfogranuloma venereo; la dose per os di tetraciclina è di 500 mg, quattro volte al giorno, per almeno due settimane. Le tetracicline possono essere utilizzate nelle infezioni (polmoniti, bronchiti, sinusiti) da Chlamydia pneumoniae e nell’uretrite aspecifica causata da Chlamydia trachomatis dove si raccomanda la somministrazione per os di 500 mg di tetraciclina ogni sei ore, o di 100 mg di doxiciclina ogni 12 ore, per sette giorni.

Le malattie sessualmente trasmesse (MST) costituiscono attualmente l’indicazione clinica nella quale le tetracicline sono più frequentemente utilizzate[8]. Nelle infezioni genitali alte della donna (salpingiti, annessiti), spesso polimicrobiche, il trattamento è di almeno tre settimane, associando una tetraciclina (più spesso doxiciclina) al metronidazolo. Le tetracicline sono inoltre efficaci nel trattamento delle infezioni gonococciche non complicate[7]; tutti i pazienti affetti da gonorrea dovrebbero essere trattati con tetraciclina, ofloxacina o con un macrolide per debellare le infezioni da C. trachomatis che possono potenzialmente coesistere. Le tetracicline possono essere anche utilizzate nel trattamento della sifilide[8], in caso di allergia alle penicilline, per esempio con la somministrazione orale di 200 mg di doxiciclina due volte al giorno, per due settimane.

Le tetracicline si sono dimostrate efficaci nel trattamento di infezioni acute e croniche da Brucella melitensis, B. suis e B. abortus. L’associazione di una tetraciclina, ad esempio doxiciclina associata alla streptomicina[8] ha dato risultati convincenti nei casi di brucellosi acuta. Nei confronti del colera[7] è stato osservato che la tetraciclina è il farmaco più attivo nel ridurre il volume delle feci, nel diminuire la quantità di liquido da reintegrare per via endovenosa e nel ridurre la durata della diarrea.

Nelle infezioni da cocchi[7], la minociclina è in grado di prevenire le patologie da meningococchi, anche se, non se ne raccomanda l’uso in quanto il farmaco può provocare disturbi vestibolari. Le tetracicline sono utilizzate nel trattamento dell’actinomicosi anche se il farmaco di scelta è la penicillina G; esse si sono dimostrate utili nel trattamento acuto e nella profilassi della leptospirosi (Leptospira spp.).

Esse sono impiegate anche nel trattamento dell’acne[8], grazie al loro effetto di inibizione dei propionibatteri (Propionibacterium acnes), che si accumulano nel follicolo sebaceo dove metabolizzano i lipidi con produzione di acidi grassi liberi irritanti; il trattamento però deve essere prolungato e a basso dosaggio.

Farmacologia e farmacocinetica

La maggior parte delle tetracicline non viene assorbita completamente nel tratto gastrointestinale[9]; l’assorbimento avviene principalmente nello stomaco e nella parte superiore dell’intestino tenue. Le tetracicline possono causare una profonda alterazione della flora batterica intestinale a causa delle alte concentrazioni raggiunte nell’intestino. L’assorbimento, in seguito a somministrazione orale di una dose a stomaco vuoto, varia in base al tipo di tetraciclina[10]; quasi completo con la doxiciclina e la minociclina (95%), diminuisce progressivamente con la limeciclina, antibiotico semisintetico, derivato esterificato della tetraciclina semplice (80%), la tetraciclina (75%), l’ossitetraciclina e metaciclina (60%), la clortetraciclina (30%).

Le tetracicline cosiddette classiche (clortetraciclina, ossitetraciclina, tetraciclina) hanno una migliore biodisponibilità a digiuno o lontano dai pasti (la presenza di alimenti, soprattutto latte ostacola il loro assorbimento gastroenterico), mentre la doxiciclina e la minociclina possono essere somministrate anche durante i pasti senza che il loro assorbimento venga modificato. La presenza di cationi metallici di origine alimentare (i latticini fonte di calcio), o apportati da alcuni farmaci (medicazioni intestinali a base di alluminio, magnesio, calcio, ferro, etc.), infatti, riduce per chelazione l’assorbimento gastroenterico.

Le tetracicline non vanno, inoltre, somministrate insieme ad antiacidi o adsorbenti, a ranitidina o cimetidina, a colestiramina, farmaci che ne ritardano o riducono l’assorbimento[11]; è utile invece associare alle tetracicline per via orale acido citrico, sodio metafosfato o glucosamina, che, impedendo la chelazione del calcio, aumentano il loro assorbimento.

I livelli ematici ottenuti dopo somministrazione orale di 0.5 g di questi farmaci, sono µg/ml di 4 per la tetraciclina e l’ossitetraciclina, di 1 per la clortetraciclina. Per quanto concerne la somministrazione per via parenterale e.v. i picchi sierici sono più elevati e più rapidi, soprattutto per la rolitetraciclina[12] derivato semisintetico altamente idrosolubile, particolarmente indicata, anche se oramai è in disuso, nella terapia parenterale, mentre non viene assorbita per via orale.

La diffusione tissutale[10] e la penetrazione intracellulare sono molto elevate, nella maggior parte dei tessuti, ad eccezione del liquido cefalo-rachidiano (leggermente meglio per le tetracicline liposolubili, soprattutto la minociclina). Le tetracicline hanno una capacità di concentrazione nel tessuto polmonare e una buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto prostatico e sono escrete nel latte materno; con la minociclina si ha, grazie alla sua liposolubilità, una buona concentrazione a livello salivare e lacrimale. Questi farmaci presentano, inoltre, una buona affinità per il tessuto osseo, i denti in formazione e le cellule tumorali.

La biotrasformazione[13] metabolica è notevole con la clortetraciclina, diminuisce con la doxiciclina, fino a diventare relativamente debole con le altre tetracicline. Tutte le tetracicline, con l’eccezione della doxiciclina, vengono escrete soprattutto nell’urina per filtrazione glomerulare, sicché i loro livelli ematici crescono in presenza di un’insufficienza renale. La doxiciclina viene escreta soprattutto nelle feci. Tutte le tetracicline vengono in parte escrete nella bile, col raggiungimento di concentrazioni biliari elevate, e vengono poi parzialmente riassorbite.

Tutte quelle somministrate per via orale provocano effetti collaterali[14] GI di varia entità, come nausea, vomito e diarrea e possono causare una colite pseudomembranosa (Clostridium difficile) e sovrainfezioni da Candida. È frequente la tromboflebite dopo somministrazione EV. Le tetracicline possono provocare colorazione dei denti, ipoplasia dello smalto dentario e crescita anomala delle ossa nei bambini e nei feti di donne gravide. Pertanto le tetracicline devono essere evitate dopo il 1^o trimestre di gravidanza e nei bambini < 8 anni. Nei neonati si può verificare lo pseudotumor cerebri, con aumento della pressione intracranica e protrusione delle fontanelle.

Tutte le tetracicline possiedono un effetto antianabolico e aumentano il catabolismo proteico che può provocare un peggioramento dell’uremia nei pazienti con insufficienza renale. Con livelli ematici eccessivi, dovuti a dosi elevate, uso EV o insufficienza renale, si può determinare una degenerazione grassa acuta del fegato, specie in corso di gravidanza. Le tetracicline (e la demeclociclina in particolare) possono provocare fotosensibilizzazione. La demeclociclina può provocare anche un diabete insipido nefrogeno. La minociclina provoca abitualmente vertigini. La doxiciclina è la tetraciclina utilizzata più comunemente a causa del prezzo contenuto, della possibilità di somministrazione due volte al giorno e della migliore tollerabilità.

Le tetracicline a validità scaduta possono degenerare e provocare una sindrome di Fanconi. Le tetracicline sono disponibili in commercio in diverse formulazioni[15] per l’utilizzo orale, parenterale e topico; la dose orale[15] prescritta dipende dalla gravità dell’infezione che deve essere curata: per le tetracicline classiche la dose consigliata negli adulti varia da 1 a 2 g al giorno; la demeclociclina si usa per via orale alle dosi di 0,6-1,2 g/die nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel bambino, in due somministrazioni giornaliere; la limeciclina, in disuso, si utilizza sia per via orale che per via parenterale alle dosi di 0,6-0,8 g/die nell’adulto e di 10 mg/kg/die nel bambino, essa, però, non è in vendita in Italia; la metaciclina si impiega per via orale alle dosi di 0,6 g/die nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere; la rolitetraciclina si impiega per via endovenosa o per via intramuscolare alle dosi di 0,3-0,6 g/die nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere; la doxiciclina è negli Stati Uniti la tetraciclina di scelta per la somministrazione parenterale, viene prescritta nei casi in cui il paziente non riesce ad ingerire il farmaco o quando la somministrazione orale è associata alla comparsa di forte nausea e vomito.

Per via endovenosa sono consigliabili 0,1-0,2 g/die nell’adulto e 3-4 mg/kg/die nel bambino; per via orale, nell’adulto, si usa alle dosi di 0,2 g il primo giorno e di 0,1 g/die nei giorni successivi; la minociclina si usa per via orale alle dosi di 0,2 g/die nell’adulto e di 4 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere. L’utilizzo topico delle tetracicline[16] non è raccomandato ad eccezione del trattamento topico delle infezioni dell’occhio. Le preparazioni oftalmiche, disponibili in forma di pomata o di sospensione, comprendono clortetraciclina cloridrato (Aureomicina®), tetraciclina cloridrato e ossitetraciclina cloridrato.

Capitolo I: Principi attivi

Tutte le tetracicline hanno in comune la stessa struttura tetraciclica (nucleo naftacen-carbossiamidico) ed il carattere anfotero[17]. Le tetracicline sono composti suscettibili di dare sali cristallini sia con acidi che con basi forti[18]; il loro sistema cromoforo comune dà luogo a spettri di assorbimento caratteristici che si estendono al visibile, impartendo il caratteristico colore giallo a questi antibiotici. Tutte le tetracicline sono in grado di dare chelati con metalli; questi chelati sono insolubili in acqua e sembrano esplicare un apprezzabile ruolo nel meccanismo d’azione di questi antibiotici[18]. Come basi anfotere le tetracicline sono scarsamente solubili in acqua, i loro cloridrati presentano, invece, una maggiore solubilità in acqua.

Un’altra caratteristica comune alle tetracicline è quella di imbrunire.