Chimica farmaceutica - tetracicline

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LE TETRACICLINE

INTRODUZIONE

Le Tetracicline[1] sono un gruppo di antibiotici che derivano dalla famiglia delle

naftacenecarbossiamidi policicliche.

La storia[2] di questi antibiotici si apre nel 1947-48 con la scoperta della clortetraciclina

(Aureomicina®) in colture di Streptomyces aureofaciens. E’ del 1950 la scoperta della

ossitetraciclina (Terramicina®), isolata dallo Streptomyces rimosus. Il terzo esponente degli

antibiotici tetraciclinici naturali fu preparato originariamente per via chimica: si tratta della

tetraciclina stessa (Figura 1), considerata come il prototipo di questi antibiotici, ottenuta per

idrogenolisi catalitica della clortetraciclina. In seguito la tetraciclina è stata isolata anche da uno

streptomicete proveniente da un campione di terreno texano; non solo, ma si accertò che anche lo

Streptomyces aureofaciens, normale produttore di clortetraciclina, in opportune condizioni può

elaborare come antibiotico principale la tetraciclina al posto di quest’ultima.

Figura 1 Tetraciclina.

La demeclociclina o demetilclortetraciclina[2] è il prodotto di un ceppo mutante di Streptomyces

aureofaciens; la metaciclina, la doxiciclina, la minociclina, la rolitetraciclina e la limeciclina sono 2

tutti derivati semisintetici. La clortetraciclina , la metaciclina, l’ossitetraciclina, la demeclociclina e

la tetraciclina, con i due sottocomposti rolitetraciclina e limeciclina, sono definite tetracicline di

prima generazione, mentre dossiciclina e minociclina sono dette di seconda generazione.

Le tetracicline possiedono un’attività antimicrobica[2] molto estesa che comprende batteri gram-

positivi e gram-negativi aerobi e anaerobi. Inoltre, esse sono attive nei confronti di alcuni

microorganismi resistenti agli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare batterica, quali le

rickettsie, le clamidie, micoplasmi, alcuni micobatteri atipici, molte spirochete ma sono poco attive

contro i funghi. In generale, si tratta di farmaci batteriostatici[2] e la resistenza di un particolare

microorganismo nei confronti dei diversi analoghi è simile. I microorganismi gram-positivi sono

inibiti da concentrazioni di tetraciclina più basse rispetto ai gram-negativi; tuttavia questi antibiotici

non rappresentano il farmaco di scelta per le infezioni causate dai batteri gram-positivi, sia per i

problemi legati al fenomeno della resistenza, che si manifesta essenzialmente con la mancata

penetrazione dell’antibiotico nella cellula batterica, sia per la disponibilità di altri farmaci

antimicrobici più efficaci e più sicuri.

Se si esamina, infatti, l’attività antibatterica si può constatare come risultino facilmente resistenti[3]

gli stafilococchi, gli streptococchi, gli enterococchi, gli pneumococchi, molti ceppi di H. influenzae

ad eccezione della doxiciclina a cui il 90% dei ceppi è ancora sensibile, molte neisserie ( eccetto

N.gonorrhoeae e N. meningitidis), Clostridium spp. e molti coliformi. Le tetracicline, invece, sono

particolarmente indicate[4] nella terapia delle infezioni causate da H. ducreyi( cancroide), Brucella

e Vibrio cholerae. Inoltre, sono in grado di inibire la crescita di Legionella pneumophila in vitro,

ma non in vivo[5], Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste) e Pasteurella multocida. La

sensibilità dei batteri anaerobi gram-positivi alle tetracicline varia molto, il Propionibacterium è il

più sensibile e il Peptococcus è il meno sensibile.

I microorganismi che sono diventati resistenti ad una tetraciclina, come già detto, frequentemente

manifestano resistenza anche alle altre[6]; i tre meccanismi principali della resistenza sono:

1) diminuzione dell’accumulo di tetracicline, sia a causa di un ridotto ingresso dell’antibiotico

sia per l’acquisizione di una via di eliminazione energia-dipendente;

2) riduzione dell’accesso della tetraciclina al ribosoma per la presenza di proteine che

proteggono i ribosomi;

3) in attivazione enzimatica delle tetracicline; 3

Indicazioni cliniche

Le tetracicline sono state largamente utilizzate[7] sia per la terapia di patologie infettive sia come

additivo dei mangimi per animali per promuoverne la crescita. Questo largo impiego ha determinato

l’insorgenza di ceppi batterici resistenti con una riduzione drastica del loro uso in terapia.

Le tetracicline rappresentano il farmaco di scelta nelle infezioni causate da rickettsie, micoplasmi e

clamidie. Le tetracicline, infatti, risultano molto efficaci nelle infezioni da rickettsie comprendenti

la febbre delle Montagne Rocciose, il tifo epidemico recidivante (malattia di Brill), la rickettiosi

vescicolare.

Il Mycoplasma pneumoniae è sensibile alle tetracicline; il trattamento della polmonite con

tetracicline consente di ridurre la durata della febbre, della tosse, dei rantoli polmonari.

Le tetracicline sono attualmente il farmaco di scelta per il trattamento del Linfogranuloma venereo;

la dose per os di tetraciclina è di 500 mg , quattro volte al giorno, per almeno due settimane. Le

tetracicline possono essere utilizzate nelle infezioni( polmoniti,bronchiti, sinusiti) da Chlamydia

pneumoniae e nell’uretrite aspecifica causata da Chlamydia trachomatis dove si raccomanda la

somministrazione per os di 500 mg di tetraciclina ogni sei ore, o di 100 mg di doxiciclina ogni 12

ore, per sette giorni. Le malattie sessualmente trasmesse(MST) costituiscono attualmente

l’indicazione clinica nella quale le tetracicline sono più frequentemente utilizzate[8]. Nelle infezioni

genitali alte della donna (salpingiti, annessiti), spesso polimicrobiche, il trattamento è di almeno tre

settimane, associando una tetraciclina (più spesso doxiciclina) al metronidazolo. Le tetracicline

sono inoltre efficaci nel trattamento delle infezioni gonococciche non complicate[7]; tutti i pazienti

affetti da gonorrea dovrebbero essere trattati con tetraciclina, ofloxacina o con un macrolide per

debellare le infezioni da C. trachomatis che possono potenzialmente coesistere. Le tetracicline

possono essere anche utilizzate nel trattamento della sifilide[8], in caso di allergia alle penicilline,

per esempio con la somministrazione orale di 200 mg di doxiciclina due volte al giorno, per due

settimane.

Le tetracicline si sono dimostrate efficaci nel trattamento di infezioni acute e croniche da Brucella

melitensis, B. suis e B. abortus. L’associazione di una tetraciclina, ad esempio doxiciclina associata

alla streptomicina[8] ha dato risultati convincenti nei casi di brucellosi acuta. Nei confronti del

Colera[7] è stato osservato che la tetraciclina è il farmaco più attivo nel ridurre il volume delle feci,

nel diminuire la quantità di liquido da reintegrare per via endovenosa e nel ridurre la durata della

diarrea. 4

Nelle infezioni da cocchi[7], la minociclina è in grado di prevenire le patologie da meningococchi,

anche se, non se ne raccomanda l’uso in quanto il farmaco può provocare disturbi vestibolari.

Le tetracicline sono utilizzate nel trattamento dell’actinomicosi anche se il farmaco di scelta è la

penicillina G; esse si sono dimostrate utili nel trattamento acuto e nella profilassi della leptospirosi

(Leptospira spp.). Esse sono impiegate anche nel trattamento dell’acne[8], grazie al loro effetto di

inibizione dei propionibatteri (Propionibacterium acnes), che si accumulano nel follicolo sebaceo

dove metabolizzano i lipidi con produzione di acidi grassi liberi irritanti; il trattamento però deve

essere prolungato e a basso dosaggio.

Farmacologia e Farmacocinetica

La maggior parte delle tetracicline non viene assorbita completamente nel tratto

gastrointestinale[9]; l’assorbimento avviene principalmente nello stomaco e nella parte superiore

dell’intestino tenue. Le tetracicline possono causare una profonda alterazione della flora batterica

intestinale a causa delle alte concentrazioni raggiunte nell’intestino. L’assorbimento, in seguito a

somministrazione orale di una dose a stomaco vuoto, varia in base al tipo di tetraciclina[10]; quasi

completo con la doxiciclina e la minociclina (95%), diminuisce progressivamente con la

limeciclina, antibiotico semisintetico, derivato esterificato della tetraciclina semplice (80%), la

tetraciclina (75%), l’ossitetraciclina e metaciclina (60%), la clortetraciclina (30%). Le tetracicline

cosiddette classiche (clortetraciclina, ossitetraciclina, tetraciclina) hanno una migliore

biodisponibilità a digiuno o lontano dai pasti( la presenza di alimenti, soprattutto latte ostacola il

loro assorbimento gastroenterico), mentre la doxiciclina e la minociclina possono essere

somministrate anche durante i pasti senza che il loro assorbimento venga modificato. La presenza di

cationi metallici di origine alimentare (i latticini fonte di calcio), o apportati da alcuni farmaci

(medicazioni intestinali a base di alluminio, magnesio, calcio, ferro, etc.), infatti, riduce per

chelazione l’assorbimento gastroenterico. Le tetracicline non vanno, inoltre, somministrate insieme

ad antiacidi o adsorbenti, a ranitidina o cimetidina, a colestiramina, farmaci che ne ritardano o

riducono l’assorbimento[11]; è utile invece associare alle tetracicline per via orale acido citrico,

sodio metafosfato o glucosamina, che, impedendo la chelazione del calcio, aumentano il loro

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assorbimento. I livelli ematici ottenuti dopo somministrazione orale di 0.5 g di questi farmaci, sono

µg/ml µg/ml

di 4 per la tetraciclina e l’ossitetraciclina, di 1 per la clortetraciclina. Per quanto

concerne la somministrazione per via parenterale e.v. i picchi sierici sono più elevati e più rapidi,

soprattutto per la rolitetraciclina[12] derivato semisintetico altamente idrosolubile, particolarmente

indicata, anche se oramai è in disuso, nella terapia parenterale, mentre non viene assorbita per via

orale. La diffusione tissutale [10] e la penetrazione intracellulare sono molto elevate, nella maggior

parte dei tessuti, ad eccezione del liquido cefalo-rachidiano (leggermente meglio per le tetracicline

liposolubili, soprattutto la minociclina). Le tetracicline hanno una capacità di concentrazione nel

tessuto polmonare e una buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto prostatico e sono

escrete nel latte materno; con la minociclina si ha, grazie alla sua liposolubilità, una buona

concentrazione a livello salivare e lacrimale. Questi farmaci presentano, inoltre, una buona affinità

per il tessuto osseo, i denti in formazione e le cellule tumorali. La biotrasformazione[13]

metabolica è notevole con la clortetraciclina, diminuisce con la doxiciclina, fino a diventare

relativamente debole con le altre tetracicline. Tutte le tetracicline, con l’eccezione della doxiciclina,

vengono escrete soprattutto nell’urina per filtrazione glomerulare, sicché i loro livelli ematici

crescono in presenza di un’insufficienza renale. La doxiciclina viene escreta soprattutto nelle feci.

Tutte le tetracicline vengono in parte escrete nella bile, col raggiungimento di concentrazioni biliari

elevate, e vengono poi parzialmente riassorbite. Tutte quelle somministrate per via orale provocano

effetti collaterali[14] GI di varia entità, come nausea, vomito e diarrea e possono causare una colite

pseudomembranosa (Clostridium difficile) e sovrainfezioni da Candida. È frequente la

tromboflebite dopo somministrazione EV. Le tetracicline possono provocare colorazione dei denti,

ipoplasia dello smalto dentario e crescita anomala delle ossa nei bambini e nei feti di donne gravide.

o

Pertanto le tetracicline devono essere evitate dopo il 1 trimestre di gravidanza e nei bambini

< 8 anni. Nei neonati si può verificare lo pseudotumor cerebri, con aumento della pressione

intracranica e protrusione delle fontanelle. Tutte le tetracicline possiedono un effetto antianabolico e

aumentano il catabolismo proteico che può provocare un peggioramento dell’uremia nei pazienti

con insufficienza renale. Con livelli ematici eccessivi, dovuti a dosi elevate, uso EV o insufficienza

renale, si può determinare una degenerazione grassa acuta del fegato, specie in corso di gravidanza.

Le tetracicline (e la demeclociclina in particolare) possono provocare fotosensibilizzazione. La

demeclociclina può provocare anche un diabete insipido nefrogeno. La minociclina provoca

abitualmente vertigini. La doxiciclina è la tetraciclina utilizzata più comunemente a causa del

prezzo contenuto, della possibilità di somministrazione due volte al giorno e della migliore

tollerabilità. Le tetracicline a validità scaduta possono degenerare e provocare una sindrome di

Fanconi. Le tetracicline sono disponibili in commercio in diverse formulazioni[15] per l’utilizzo

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orale, parenterale e topico; la dose orale[15] prescritta dipende dalla gravità dell’infezione che deve

essere curata: per le tetracicline classiche la dose consigliata negli adulti varia da 1 a 2 g al giorno;

la demeclociclina si usa per via orale alle dosi di 0,6-1,2 g/die nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel

bambino, in due somministrazioni giornaliere; la limeciclina, in disuso, si utilizza sia per via orale

che per via parenterale alle dosi di 0,6-0,8 g /die nell’adulto e di 10 mg/kg/die nel bambino, essa,

però non è in vendita in Italia.; la metaciclina si impiega per via orale alle dosi di 0,6 g/die

nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere; la rolitetraciclina

si impiega per via endovenosa o per via intramuscolare alle dosi di 0,3-0,6 g/die nell’adulto e di 10-

15 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere; la doxiciclina è negli Stati Uniti la

tetraciclina di scelta per la somministrazione parenterale, viene prescritta nei casi in cui il paziente

non riesce ad ingerire il farmaco o quando la somministrazione orale è associata alla comparsa di

forte nausea e vomito.

Per via endovenosa sono consigliabili 0,1-0,2 g/die nell’adulto e 3-4 mg/kg/die nel bambino; per via

orale, nell’adulto, si usa alle dosi di 0,2 g il primo giorno e di 0,1 g/die nei giorni successivi; la

minociclina si usa per via orale alle dosi di 0,2 g /die nell’adulto e di 4 mg/kg/die nel bambino in

due somministrazioni giornaliere.

L’utilizzo topico delle tetracicline[16] non è raccomandato ad eccezione del trattamento topico delle

infezioni dell’occhio. Le preparazioni oftalmiche, disponibili in forma di pomata o di sospensione,

comprendono clortetraciclina cloridrato (Aureomicina®), tetraciclina cloridrato e ossitetraciclina

cloridrato. 7

CAPITOLO I

PRINCIPI ATTIVI

Tutte le tetracicline hanno in comune la stessa struttura tetraciclica (nucleo naftacen-

carbossiamidico) ed il carattere anfotero[17]. Le tetracicline sono composti suscettibili di dare sali

cristallini sia con acidi che con basi forti[18]; il loro sistema cromoforo comune dà luogo a spettri di

assorbimento caratteristici che si estendono al visibile, impartendo il caratteristico colore giallo a

questi antibiotici. Tutte le tetracicline sono in grado di dare chelati con metalli; questi chelati sono

insolubili in acqua e sembrano esplicare un apprezzabile ruolo nel meccanismo d’azione di questi

antibiotici[18]. Come basi anfotere le tetracicline sono scarsamente solubili in acqua, i loro

cloridrati presentano,invece, una maggiore solubilità in acqua.

Un’altra caratteristica comune alle tetracicline è quella di imbrunire