Chimica farmaceutica - tetracicline

Le isotetracicline e le loro caratteristiche

Le isotetracicline presentano nei confronti della molecola integra dei vantaggi di solubilità che si sfruttano nel processo estrattivo necessario al dosaggio chimico degli antibiotici tetraciclinici nei tessuti e nei liquidi organici.

Le sostituzioni chimiche sul nucleo di base delle tetracicline riguardano gli atomi di carbonio C5, C6 e C7 del nucleo naftacenico.

Formula generale delle tetracicline:

R4 (CH3)NR1 2R2 R3 OH6 5 47 ACD B 21 CONHROHOOH O OH

Tetraciclina[2] (Sumycin®, Tetracyn®, Achromicin®, Acromicina®, Ambramicina® (utilizzata sotto forma di capsule), Criseociclina®, Hostacycline®, Ibicyn®, Resomicina®, Spaciclina®):

R1=H
R2=CH3
R3=OH
R4=H
HH (CH3)N 2H3C OH OH6 5 47 21 CONH2OHOO OHOH 9

Ossitetraciclina [2] (Terramicina®, Terramycin®), è la 5-idrossi tetraciclina:

R1=H
R2=CH3
R3=OH
R4=OH
H (CH3)OH N 2H3C OH OH6 5 47 21 CONH2OHOOH O OH

Clortetraciclina[2] (Aureomicina®, Aureomycin®, Clortetra®), è la...

1. 7-clortetraciclina: R1=Cl R2=CH3 R3=OH R4=H
2. Demetilclortetraciclina o demeclociclina[2] (Declomycin®, Demecidin®, Demetetra®, Ledermicina®, Ledermycin®, Mexocine®, Superciclina®): R1=Cl R2=H R3=OH R4=H

La demeclociclina, presenta tra le tetracicline naturali delle caratteristiche peculiari[19]: essa è infatti assorbita rapidamente, dopo somministrazione orale, come le altre tetracicline, ma viene molto più lentamente escreta. Questa più lenta escrezione renale della demeclociclina la rende particolarmente indicata come "tetraciclina ritardo" e consente la somministrazione di dosi minori rispetto a quelle delle tetracicline naturali.

Un importante sviluppo nell'ambito delle tetracicline naturali (tetraciclina, ossitetraciclina e tetraciclina, ottenuta per dealogenazione catalitica ma anche per via naturale), si è avuto con...

La preparazione per via semisintetica di nuove tetracicline, note appunto come tetracicline semisintetiche^[20]. Queste possono essere suddivise essenzialmente in due gruppi:

1. Tetracicline semisintetiche ottenute con modificazioni chimiche non interessanti il gruppo carbossiamidico delle tetracicline naturali.
2. Tetracicline semisintetiche ottenute con modificazioni chimiche interessanti il gruppo carbossiamidico delle tetracicline naturali.

Interessano il primo gruppo le seguenti tetracicline:

• Metaciclina: (Rotilen®) si tratta della 6-metilen-5-idrossitetraciclina; questo antibiotico viene discretamente assorbito dopo somministrazione orale, pur con una certa variabilità individuale^[21]: R1=H, R2=CH2, R4=OH, (CH3)NCH2OH
• Cloridrato di metaciclina^[20] (Molciclina®, Rondomicina®, Rondomycin®): (CH3)NH2OH, CH2OH, (CH3)NCH2OH
• Sanciclina o 6-demetil-6-desossitetraciclina^[20] (Bonomycin®): N(CH3)3, OH, CONH2, OH, OH

renale senza bisogno di aggiustare la dose. La dossiciclina viene utilizzata nel trattamento di diverse infezioni batteriche, tra cui l'acne, la malattia di Lyme, la polmonite, la bronchite e le infezioni delle vie urinarie. Può essere assunta per via orale o somministrata per via endovenosa, a seconda della gravità dell'infezione. È importante seguire attentamente le indicazioni del medico riguardo alla posologia e alla durata del trattamento con dossiciclina. In generale, il farmaco viene assunto una volta al giorno, preferibilmente a stomaco vuoto, con un bicchiere d'acqua. È importante non masticare o schiacciare le capsule, ma inghiottirle intere. Come tutti gli antibiotici, la dossiciclina può causare effetti collaterali. I più comuni includono disturbi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea. In alcuni casi, può verificarsi una sensibilità alla luce solare, quindi è consigliabile evitare l'esposizione diretta al sole o utilizzare una protezione solare adeguata durante il trattamento. È importante informare il medico se si è allergici alla dossiciclina o ad altri antibiotici, se si soffre di problemi epatici o renali, o se si sta assumendo altri farmaci, compresi i contraccettivi orali, poiché la dossiciclina può interagire con alcuni di essi. In conclusione, la dossiciclina è un antibiotico ampiamente utilizzato nel trattamento di diverse infezioni batteriche. È importante seguirne attentamente le indicazioni del medico e informarlo di eventuali condizioni mediche preesistenti o farmaci in uso.renale:
R1=HR2=CH3R3=HR4=OH (CH3)CH NOHH 3 2 OH6 5 47 21 CONH2OHOOH O OH 13
Cloridrato di dossiciclina [20] (Vibramycin®):
(CH3)NCH OHH 3 2 OH6 5 47 .HCl21 CONH2OHOOH O OH
Minociclina (Dynacin®, Minocin®, Vectrin®). E’ un derivato semisintetico altamenteliposolubile: chimicamente si tratta di una 7-dimetilamino-6-demetildesossitetraciclina[21]. Questatetraciclina presenta un ottimo assorbimento per via orale e una lenta eliminazione renale esoprattutto biliare. L’emivita di questo antibiotico non risulta modificata nel paziente coninsufficienza epatica, mentre è raddoppiata nei soggetti con grave insufficienza renale; per questo,in questi pazienti, a differenza della doxiciclina, deve essere utilizzato con estrema cautela:
R1= N(CH3)2R2=HR3=HR4=H (CH3)NN(CH) 23 2 OH6 5 47 21 CONH2OH OOH O OH 14
I prodotti che appartengono al gruppo delle tetracicline semisintetiche ottenute con modificazionichimiche interessanti il gruppo carbossiamidico delle

tetracicline naturali, sono ottenuti[22] per azione della sola formaldeide (CH2O) o di formaldeide più amine secondarie sulle tetracicline naturali.

Fra i derivati del primo sottogruppo quello più noto è la clomociclina o N-metilolclortetraciclina[22], ottenuta per reazione, in opportune condizioni sperimentali, da clortetraciclina e formaldeide: Cl N(CH)C 3H OH 23 OHCONHCHOHOH 2O OOH OH

La clomociclina (Megaclor®), rappresenta un derivato idrosolubile della tetraciclina che offrirebbe determinati vantaggi nei confronti dell'antibiotico madre; viene somministrata per os (4 capsule da 170 mg pro die; presentata anche in sciroppo contenente 85 mg/5 ml).

Tra le tetracicline semisintetiche del secondo sottogruppo, aventi la seguente formula generale: N(CH)3 2OHHC3 OHCONHCHR'ROHO OOHOH 15 figurano le seguenti tetracicline:

Rolitetraciclina[22] (Bristacin®, Farmaciclina®, Lidociclina®, Quadriciclina®, Reverin®, Syntetrin®, Transcycline®,

Velacycline®); sostanza altamente idrosolubile, essa è particolarmente indicata nella terapia parenterale[23], specie per infusione endovenosa lenta, mentre non viene assorbita per via orale. Buono appare l'assorbimento per via intramuscolare; questo antibiotico presenta un legame farmaco-proteico intermedio(50%) ed una emivita plasmatica di 8h, che aumenta notevolmente nei soggetti con grave insufficienza renale. La rolitetraciclina si ottiene facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e pirrolidina: R= N HR’=Mepiciclina (come tale: Ambra-Vena®, Boniciclina®, Valtomicina®; come fenossimetilpenicillinato: Criseocil®, Penetracyn®, Tetrastaph®, Vupenciclina®); si ottiene[22] β-idrossietil) facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e la N-( piperazina: R= N CHNCH OH2 2HR’= 16 Limeciclina[22] (Armyl®, Lisinciclina®, Tetradin®, Tetralysal®, Tralisin®); è discretamente idrosolubile e quindi utilizzabile.

per via parenterale, ma è assorbito bene anche per via orale, anche se può determinare fenomeni di intolleranza gastrointestinale[23]. La limeciclina non è in vendita in Italia; si ottiene facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e lisina:
R= NHCH(CH2)4NH2COOH
H'R’= β-Apiciclina (Traserit®); si ottiene[22] facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e la N-(idrossietil) piperazina:
R= N CHNCH OH2 2COOH
H'R’= Tetracicline semisintetiche più recenti [24] appartengono al gruppo delle glicilcicline (tetracicline di terza generazione) (1°, 2°, 3°, nell’immagine) [24]:
1) 9-(N,N-dimetilglicilamido)-6-demetil-6-desossitetraciclina 17
2) 9-(N,N-dimetilglicilamido)-minociclina
3) 9- t-(butilglicilamido)-minociclina 18

CAPITOLO II
MECCANISMO D’AZIONE DELLE TETRACICLINE
Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica dei batteri[25] legandosi alla subunità 30S (Fig.2) del ribosoma batterico in modo tale da impedire

l'accesso dell'aminoacil tRNA al sito accettare (A), presente nel complesso mRNA-ribosoma (Fig. 3): l'RNA messaggero (mRNA) si lega alla subunità 30S dell'RNA ribosomiale batterico. Il sito P (peptidilico) della subunità 50S dell'RNA ribosomiale contiene la catena polipeptidica nascente; in condizioni normali l'aminoacil tRNA, che lega l'aminoacido che deve essere aggiunto alla catena, raggiunge il sito A e qui si lega mediante interazione tra le basi appaiate complementari presenti nella sequenza anticodon del tRNA e nella sequenza codon dell'mRNA (Fig. 4); le tetracicline bloccano fisicamente il legame del tRNA al sito accettare (A).

Le tetracicline attraversano la membrana esterna[24] dei batteri gram-negativi per diffusione passiva,

attraverso i canali idrofilici OmpF e OmpC formati dalle porine (Fig. 5) della membrana esterna, sottoforma di complessi di coordinazione con cationi metallici (probabilmente magnesio) e, la membrana citoplasmatica interna mediante trasporto attivo^[25]. Fig.5 Le tetracicline penetrano nella cellula attraverso le porine, oppure attraverso lo stratolipidico. Il complesso antibiotico-catione metallico ^[24] attratto, mediante il potenziale di membrana, attraverso la membrana esterna, si accumula nel periplasma dove in seguito si dissocia liberando tetraciclina non carica, una molecola debolmente lipofilica in grado di attraversare il doppio stratolipidico della membrana citoplasmatica. Allo stesso modo, si suppone ^[24] che la forma lipofilica, elettricamente neutra, sia anche quella in grado di passare attraverso la membrana citoplasmatica dei batteri gram-positivi. Il passaggio di questi