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Chimica farmaceutica - tetracicline

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sulle tetracicline con attenzione ai seguenti argomenti: indicazioni cliniche, farmacologia e farmacocinetica, principi attivi, meccanismo d'azione, relazione struttura-attività, interazioni strutturali delle tetracicline, prospettive e conclusioni.

Esame di Chimica farmaceutica docente Prof. S. Grasso

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3

Indicazioni cliniche

Le tetracicline sono state largamente utilizzate[7] sia per la terapia di patologie infettive sia come

additivo dei mangimi per animali per promuoverne la crescita. Questo largo impiego ha determinato

l’insorgenza di ceppi batterici resistenti con una riduzione drastica del loro uso in terapia.

Le tetracicline rappresentano il farmaco di scelta nelle infezioni causate da rickettsie, micoplasmi e

clamidie. Le tetracicline, infatti, risultano molto efficaci nelle infezioni da rickettsie comprendenti

la febbre delle Montagne Rocciose, il tifo epidemico recidivante (malattia di Brill), la rickettiosi

vescicolare.

Il Mycoplasma pneumoniae è sensibile alle tetracicline; il trattamento della polmonite con

tetracicline consente di ridurre la durata della febbre, della tosse, dei rantoli polmonari.

Le tetracicline sono attualmente il farmaco di scelta per il trattamento del Linfogranuloma venereo;

la dose per os di tetraciclina è di 500 mg , quattro volte al giorno, per almeno due settimane. Le

tetracicline possono essere utilizzate nelle infezioni( polmoniti,bronchiti, sinusiti) da Chlamydia

pneumoniae e nell’uretrite aspecifica causata da Chlamydia trachomatis dove si raccomanda la

somministrazione per os di 500 mg di tetraciclina ogni sei ore, o di 100 mg di doxiciclina ogni 12

ore, per sette giorni. Le malattie sessualmente trasmesse(MST) costituiscono attualmente

l’indicazione clinica nella quale le tetracicline sono più frequentemente utilizzate[8]. Nelle infezioni

genitali alte della donna (salpingiti, annessiti), spesso polimicrobiche, il trattamento è di almeno tre

settimane, associando una tetraciclina (più spesso doxiciclina) al metronidazolo. Le tetracicline

sono inoltre efficaci nel trattamento delle infezioni gonococciche non complicate[7]; tutti i pazienti

affetti da gonorrea dovrebbero essere trattati con tetraciclina, ofloxacina o con un macrolide per

debellare le infezioni da C. trachomatis che possono potenzialmente coesistere. Le tetracicline

possono essere anche utilizzate nel trattamento della sifilide[8], in caso di allergia alle penicilline,

per esempio con la somministrazione orale di 200 mg di doxiciclina due volte al giorno, per due

settimane.

Le tetracicline si sono dimostrate efficaci nel trattamento di infezioni acute e croniche da Brucella

melitensis, B. suis e B. abortus. L’associazione di una tetraciclina, ad esempio doxiciclina associata

alla streptomicina[8] ha dato risultati convincenti nei casi di brucellosi acuta. Nei confronti del

Colera[7] è stato osservato che la tetraciclina è il farmaco più attivo nel ridurre il volume delle feci,

nel diminuire la quantità di liquido da reintegrare per via endovenosa e nel ridurre la durata della

diarrea. 4

Nelle infezioni da cocchi[7], la minociclina è in grado di prevenire le patologie da meningococchi,

anche se, non se ne raccomanda l’uso in quanto il farmaco può provocare disturbi vestibolari.

Le tetracicline sono utilizzate nel trattamento dell’actinomicosi anche se il farmaco di scelta è la

penicillina G; esse si sono dimostrate utili nel trattamento acuto e nella profilassi della leptospirosi

(Leptospira spp.). Esse sono impiegate anche nel trattamento dell’acne[8], grazie al loro effetto di

inibizione dei propionibatteri (Propionibacterium acnes), che si accumulano nel follicolo sebaceo

dove metabolizzano i lipidi con produzione di acidi grassi liberi irritanti; il trattamento però deve

essere prolungato e a basso dosaggio.

Farmacologia e Farmacocinetica

La maggior parte delle tetracicline non viene assorbita completamente nel tratto

gastrointestinale[9]; l’assorbimento avviene principalmente nello stomaco e nella parte superiore

dell’intestino tenue. Le tetracicline possono causare una profonda alterazione della flora batterica

intestinale a causa delle alte concentrazioni raggiunte nell’intestino. L’assorbimento, in seguito a

somministrazione orale di una dose a stomaco vuoto, varia in base al tipo di tetraciclina[10]; quasi

completo con la doxiciclina e la minociclina (95%), diminuisce progressivamente con la

limeciclina, antibiotico semisintetico, derivato esterificato della tetraciclina semplice (80%), la

tetraciclina (75%), l’ossitetraciclina e metaciclina (60%), la clortetraciclina (30%). Le tetracicline

cosiddette classiche (clortetraciclina, ossitetraciclina, tetraciclina) hanno una migliore

biodisponibilità a digiuno o lontano dai pasti( la presenza di alimenti, soprattutto latte ostacola il

loro assorbimento gastroenterico), mentre la doxiciclina e la minociclina possono essere

somministrate anche durante i pasti senza che il loro assorbimento venga modificato. La presenza di

cationi metallici di origine alimentare (i latticini fonte di calcio), o apportati da alcuni farmaci

(medicazioni intestinali a base di alluminio, magnesio, calcio, ferro, etc.), infatti, riduce per

chelazione l’assorbimento gastroenterico. Le tetracicline non vanno, inoltre, somministrate insieme

ad antiacidi o adsorbenti, a ranitidina o cimetidina, a colestiramina, farmaci che ne ritardano o

riducono l’assorbimento[11]; è utile invece associare alle tetracicline per via orale acido citrico,

sodio metafosfato o glucosamina, che, impedendo la chelazione del calcio, aumentano il loro

5

assorbimento. I livelli ematici ottenuti dopo somministrazione orale di 0.5 g di questi farmaci, sono

µg/ml µg/ml

di 4 per la tetraciclina e l’ossitetraciclina, di 1 per la clortetraciclina. Per quanto

concerne la somministrazione per via parenterale e.v. i picchi sierici sono più elevati e più rapidi,

soprattutto per la rolitetraciclina[12] derivato semisintetico altamente idrosolubile, particolarmente

indicata, anche se oramai è in disuso, nella terapia parenterale, mentre non viene assorbita per via

orale. La diffusione tissutale [10] e la penetrazione intracellulare sono molto elevate, nella maggior

parte dei tessuti, ad eccezione del liquido cefalo-rachidiano (leggermente meglio per le tetracicline

liposolubili, soprattutto la minociclina). Le tetracicline hanno una capacità di concentrazione nel

tessuto polmonare e una buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto prostatico e sono

escrete nel latte materno; con la minociclina si ha, grazie alla sua liposolubilità, una buona

concentrazione a livello salivare e lacrimale. Questi farmaci presentano, inoltre, una buona affinità

per il tessuto osseo, i denti in formazione e le cellule tumorali. La biotrasformazione[13]

metabolica è notevole con la clortetraciclina, diminuisce con la doxiciclina, fino a diventare

relativamente debole con le altre tetracicline. Tutte le tetracicline, con l’eccezione della doxiciclina,

vengono escrete soprattutto nell’urina per filtrazione glomerulare, sicché i loro livelli ematici

crescono in presenza di un’insufficienza renale. La doxiciclina viene escreta soprattutto nelle feci.

Tutte le tetracicline vengono in parte escrete nella bile, col raggiungimento di concentrazioni biliari

elevate, e vengono poi parzialmente riassorbite. Tutte quelle somministrate per via orale provocano

effetti collaterali[14] GI di varia entità, come nausea, vomito e diarrea e possono causare una colite

pseudomembranosa (Clostridium difficile) e sovrainfezioni da Candida. È frequente la

tromboflebite dopo somministrazione EV. Le tetracicline possono provocare colorazione dei denti,

ipoplasia dello smalto dentario e crescita anomala delle ossa nei bambini e nei feti di donne gravide.

o

Pertanto le tetracicline devono essere evitate dopo il 1 trimestre di gravidanza e nei bambini

< 8 anni. Nei neonati si può verificare lo pseudotumor cerebri, con aumento della pressione

intracranica e protrusione delle fontanelle. Tutte le tetracicline possiedono un effetto antianabolico e

aumentano il catabolismo proteico che può provocare un peggioramento dell’uremia nei pazienti

con insufficienza renale. Con livelli ematici eccessivi, dovuti a dosi elevate, uso EV o insufficienza

renale, si può determinare una degenerazione grassa acuta del fegato, specie in corso di gravidanza.

Le tetracicline (e la demeclociclina in particolare) possono provocare fotosensibilizzazione. La

demeclociclina può provocare anche un diabete insipido nefrogeno. La minociclina provoca

abitualmente vertigini. La doxiciclina è la tetraciclina utilizzata più comunemente a causa del

prezzo contenuto, della possibilità di somministrazione due volte al giorno e della migliore

tollerabilità. Le tetracicline a validità scaduta possono degenerare e provocare una sindrome di

Fanconi. Le tetracicline sono disponibili in commercio in diverse formulazioni[15] per l’utilizzo

6

orale, parenterale e topico; la dose orale[15] prescritta dipende dalla gravità dell’infezione che deve

essere curata: per le tetracicline classiche la dose consigliata negli adulti varia da 1 a 2 g al giorno;

la demeclociclina si usa per via orale alle dosi di 0,6-1,2 g/die nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel

bambino, in due somministrazioni giornaliere; la limeciclina, in disuso, si utilizza sia per via orale

che per via parenterale alle dosi di 0,6-0,8 g /die nell’adulto e di 10 mg/kg/die nel bambino, essa,

però non è in vendita in Italia.; la metaciclina si impiega per via orale alle dosi di 0,6 g/die

nell’adulto e di 10-15 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere; la rolitetraciclina

si impiega per via endovenosa o per via intramuscolare alle dosi di 0,3-0,6 g/die nell’adulto e di 10-

15 mg/kg/die nel bambino in due somministrazioni giornaliere; la doxiciclina è negli Stati Uniti la

tetraciclina di scelta per la somministrazione parenterale, viene prescritta nei casi in cui il paziente

non riesce ad ingerire il farmaco o quando la somministrazione orale è associata alla comparsa di

forte nausea e vomito.

Per via endovenosa sono consigliabili 0,1-0,2 g/die nell’adulto e 3-4 mg/kg/die nel bambino; per via

orale, nell’adulto, si usa alle dosi di 0,2 g il primo giorno e di 0,1 g/die nei giorni successivi; la

minociclina si usa per via orale alle dosi di 0,2 g /die nell’adulto e di 4 mg/kg/die nel bambino in

due somministrazioni giornaliere.

L’utilizzo topico delle tetracicline[16] non è raccomandato ad eccezione del trattamento topico delle

infezioni dell’occhio. Le preparazioni oftalmiche, disponibili in forma di pomata o di sospensione,

comprendono clortetraciclina cloridrato (Aureomicina®), tetraciclina cloridrato e ossitetraciclina

cloridrato. 7

CAPITOLO I

PRINCIPI ATTIVI

Tutte le tetracicline hanno in comune la stessa struttura tetraciclica (nucleo naftacen-

carbossiamidico) ed il carattere anfotero[17]. Le tetracicline sono composti suscettibili di dare sali

cristallini sia con acidi che con basi forti[18]; il loro sistema cromoforo comune dà luogo a spettri di

assorbimento caratteristici che si estendono al visibile, impartendo il caratteristico colore giallo a

questi antibiotici. Tutte le tetracicline sono in grado di dare chelati con metalli; questi chelati sono

insolubili in acqua e sembrano esplicare un apprezzabile ruolo nel meccanismo d’azione di questi

antibiotici[18]. Come basi anfotere le tetracicline sono scarsamente solubili in acqua, i loro

cloridrati presentano,invece, una maggiore solubilità in acqua.

Un’altra caratteristica comune alle tetracicline è quella di imbrunire alla luce e di degradarsi in

presenza di umidità ed in ambiente acido per formare gli anidroderivati, praticamente privi di potere

antibiotico e più tossici degli antibiotici di partenza, probabilmente perché capaci di interagire in

modo aspecifico con le membrane cellulari eucariotiche cosi come con quelle procariotiche.

A pH alcalini delle tetracicline si formano per notevole rimaneggiamento strutturale, le cosiddette

isotetracicline[18]; all’isotetraciclina stessa compete la struttura seguente:

CH

H C 3

3 N OH

CH

3 CONH

2

O OH

O O

O

OH 8

Le isotetracicline presentano nei confronti della molecola integra dei vantaggi di solubilità che si

sfruttano nel processo estrattivo necessario al dosaggio chimico degli antibiotici tetraciclinici nei

tessuti e nei liquidi organici.

Le sostituzioni chimiche sul nucleo di base delle tetracicline, riguardano gli atomi di carbonio C5,

C6 e C7 del nucleo naftacenico:

Formula generale delle tetracicline

R4 (CH3)

N

R1 2

R2 R3 OH

6 5 4

7 A

C

D B 2

1 CONHR

OH

O

OH O OH

Tetraciclina[2] (Sumycin®, Tetracyn®, Achromicin®, Acromicina®, Ambramicina®(utilizzata

sottoforma di capsule), Criseociclina®, Hostacycline®, Ibicyn®, Resomicina®, Spaciclina®):

R1=H

R2=CH3

R3=OH

R4=H H

H (CH3)

N 2

H3C OH OH

6 5 4

7 2

1 CONH

2

OH

O

O OH

OH 9

Ossitetraciclina [2] (Terramicina®, Terramycin®), è la 5-idrossi tetraciclina:

R1=H

R2=CH3

R3=OH

R4=OH H (CH3)

OH N 2

H3C OH OH

6 5 4

7 2

1 CONH

2

OH

O

OH O OH

Clortetraciclina[2] (Aureomicina®, Aureomycin®, Clortetra®), è la 7-clortetraciclina:

R1=Cl

R2=CH3

R3=OH

R4=H Cl H (CH3)

N 2

H3C OH OH

6 5 4

7 2

1 CONH

2

OH

O

OH O OH 10

Demetilclortetraciclina o demeclociclina[2] (Declomycin®, Demecidin®, Demetetra®,

Ledermicina®, Ledermycin®, Mexocine®, Superciclina®):

R1=Cl

R2=H

R3=OH

R4=H Cl (CH3)

H N 2

OH

H OH

6 5 4

7 2

1 CONH

2

OH

OH OH

O O

La demeclociclina, presenta tra le tetracicline naturali delle caratteristiche peculiari[19]: essa è

infatti assorbita rapidamente, dopo somministrazione orale, come le altre tetracicline, ma viene

molto più lentamente escreta. Questa più lenta escrezione renale della demeclociclina la rende

particolarmente indicata come “tetraciclina ritardo” e consente la somministrazione di dosi minori

rispetto a quelle delle tetracicline naturali.

Un importante sviluppo nell’ambito delle tetracicline naturali (tetraciclina, ossitetraciclina e

tetraciclina, ottenuta per dealogenazione catalitica ma anche per via naturale), si è avuto con la

preparazione per via semisintetica di nuove tetracicline, note appunto come tetracicline

semisintetiche[20]. Queste possono essere suddivise essenzialmente in due gruppi:

1) Tetracicline semisintetiche ottenute con modificazioni chimiche non interessanti il gruppo

carbossiamidico delle tetracicline naturali.

2) Tetracicline semisintetiche ottenute con modificazioni chimiche interessanti il gruppo

carbossiamidico delle tetracicline naturali. 11

Interessano il primo gruppo le seguenti tetracicline:

Metaciclina:(Rotilen®) si tratta della 6-metilen-5-idrossitetraciclina; questo antibiotico viene

discretamente assorbito dopo somministrazione orale , pur con una certa variabilità individuale[21]:

R1=H

R2= =CH2

R4=OH (CH3)

N

CH OH

H 2

2 OH

7 6 5 4 2

1 CONH

2

OH

O

O

OH OH

Cloridrato di metaciclina[20] (Molciclina®, Rondomicina®, Rondomycin®):

(CH3)

N

H OH

CH 2

2 OH

7 6 5 4 . HCl

2

1 CONH

2

OH

O O

OH OH 12

Sanciclina o 6-demetil-6desossitetraciclina[20] (Bonomycin®):

N(CH

)

3 2 OH

CONH

2

OH O

O

OH OH

Dossiciclina o 6-desossi-5-idrossitetraciclina (Bassado®, Monodox®, Periostat®). La dossiciclina

è una tetraciclina semisintetica altamente liposolubile[21] per questo, diffonde meglio nei tessuti e

nei liquidi organici; i livelli ematici ottenuti per via orale sono quasi identici a quelli ottenuti con la

somministrazione parenterale. La dossiciclina inoltre, chela il calcio meno di tutti gli altri farmaci

della famiglia, e ciò la rende meno pericolosa, soprattutto in campo pediatrico, a livello osseo e

dentario. L’emivita plasmatica dell’antibiotico è molto prolungata, circa 20h; nei pazienti con

fibrosi cistica[21] l’emivita è notevolmente ridotta (circa 7h), mentre in quelli con insufficienza

renale non è di molto aumentata, per cui non è necessario modificare la posologia. E’questa, infatti,

l’unica tetraciclina che si può impiegare tranquillamente nel paziente con insufficienza renale:

R1=H

R2=CH3

R3=H

R4=OH (CH3)

CH N

OH

H 3 2 OH

6 5 4

7 2

1 CONH

2

OH

O

OH O OH 13

Cloridrato di dossiciclina [20] (Vibramycin®): (CH3)

N

CH OH

H 3 2 OH

6 5 4

7 .HCl

2

1 CONH

2

OH

O

OH O OH

Minociclina (Dynacin®, Minocin®, Vectrin®). E’ un derivato semisintetico altamente

liposolubile: chimicamente si tratta di una 7-dimetilamino-6-demetildesossitetraciclina[21]. Questa

tetraciclina presenta un ottimo assorbimento per via orale e una lenta eliminazione renale e

soprattutto biliare. L’emivita di questo antibiotico non risulta modificata nel paziente con

insufficienza epatica, mentre è raddoppiata nei soggetti con grave insufficienza renale; per questo,

in questi pazienti, a differenza della doxiciclina, deve essere utilizzato con estrema cautela:

R1= N(CH3)2

R2=H

R3=H

R4=H (CH

3)

N

N(CH

) 2

3 2 OH

6 5 4

7 2

1 CONH

2

OH O

OH O OH 14

I prodotti che appartengono al gruppo delle tetracicline semisintetiche ottenute con modificazioni

chimiche interessanti il gruppo carbossiamidico delle tetracicline naturali, sono ottenuti[22] per

azione della sola formaldeide (CH2O) o di formaldeide più amine secondarie sulle tetracicline

naturali.

Fra i derivati del primo sottogruppo quello più noto è la clomociclina o N-

metilolclortetraciclina[22], ottenuta per reazione, in opportune condizioni sperimentali, da

clortetraciclina e formaldeide: Cl N(CH

)

C 3

H OH 2

3 OH

CONHCH

OH

OH 2

O O

OH OH

La clomociclina (Megaclor®), rappresenta un derivato idrosolubile della tetraciclina che offrirebbe

determinati vantaggi nei confronti dell’antibiotico madre; viene somministrata per os (4 capsule da

170 mg pro die; presentata anche in sciroppo contenente 85 mg/5 ml).

Tra le tetracicline semisintetiche del secondo sottogruppo, aventi la seguente formula generale:

N(CH

)

3 2

OH

H

C

3 OH

CONHCHR'R

OH

O O

OH

OH 15

figurano le seguenti tetracicline:

Rolitetraciclina[22] (Bristacin®, Farmaciclina®, Lidociclina®, Quadriciclina®, Reverin®,

Syntetrin®, Transcycline®, Velacycline®); sostanza altamente idrosolubile, essa è particolarmente

indicata nella terapia parenterale[23], specie per infusione endovenosa lenta, mentre non viene

assorbita per via orale. Buono appare l’assorbimento per via intramuscolare; questo antibiotico

presenta un legame farmaco-proteico intermedio(50%) ed una emivita plasmatica di 8h, che

aumenta notevolmente nei soggetti con grave insufficienza renale. La rolitetraciclina si ottiene

facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e pirrolidina:

R= N H

R’=

Mepiciclina (come tale: Ambra-Vena®, Boniciclina®, Valtomicina®; come

fenossimetilpenicillinato: Criseocil®, Penetracyn®, Tetrastaph®, Vupenciclina®); si ottiene[22]

β-idrossietil)

facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e la N-( piperazina:

R= N CH

NCH OH

2 2

H

R’= 16

Limeciclina[22] (Armyl®, Lisinciclina®, Tetradin®, Tetralysal®, Tralisin®); è discretamente

idrosolubile e quindi utilizzabile per via parenterale, ma è assorbito bene anche per via orale, anche

se può determinare fenomeni di intolleranza gastrointestinale[23]. La limeciclina non è in vendita in

Italia; si ottiene facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e lisina:

R= NHCH

(CH

2)4NH

2

COOH

H

R’= β-

Apiciclina ( Traserit®); si ottiene[22] facendo reagire la tetraciclina con formaldeide e la N-(

idrossietil) piperazina:

R= N CH

NCH OH

2 2

COOH

R’=

Tetracicline semisintetiche più recenti [24] appartengono al gruppo delle glicilcicline ( tetracicline

di terza generazione) ( 1°, 2°, 3°, nell’immagine) [24]:

1) 9-(N,N-dimetilglicilamido)-6-demetil-6-desossitetraciclina 17

2) 9-(N,N-dimetilglicilamido)-minociclina

3) 9- t-(butilglicilamido)-minociclina 18

CAPITOLO II

MECCANISMO D’AZIONE DELLE TETRACICLINE

Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica dei batteri[25] legandosi alla subunità 30S (Fig.2) del

ribosoma batterico in modo tale da impedire l’accesso dell’aminoacil tRNA al sito accettare (A),

presente nel complesso mRNA-ribosoma (Fig. 3): l’RNA messaggero (mRNA) si lega alla subunità

30S dell’RNA ribosomiale batterico. Il sito P(peptidilico) della subunità 50S dell’RNA ribosomiale

contiene la catena polipeptidica nascente; in condizioni normali l’aminoacil tRNA, che lega

l’aminoacido che deve essere aggiunto alla catena, raggiunge il sito A e qui si lega mediante

interazione tra le basi appaiate complementari presenti nella sequenza anticodon del tRNA e nella

sequenza codon dell’mRNA(Fig.4); le tetracicline bloccano fisicamente il legame del tRNA al sito

accettare (A).

Fig.2 Composizione in ribosomi della cellula procariotica e della cellula eucariotica. 19

Fig.3 Inibizione della sintesi proteica da parte delle tetracicline.

Fig.4 Competizione con il tRNA per il sito A.

Le tetracicline attraversano la membrana esterna[24] dei batteri gram-negativi per diffusione

passiva, attraverso i canali idrofilici OmpF e OmpC formati dalle porine (Fig. 5) della membrana

esterna, sottoforma di complessi di coordinazione con cationi metallici( probabilmente magnesio) e,

la membrana citoplasmatica interna mediante trasporto attivo[25]. 20

Fig.5 Le tetracicline penetrano nella cellula attraverso le porine, oppure attraverso lo strato

lipidico.

Il complesso antibiotico-catione metallico [24] attratto, mediante il potenziale di membrana,

attraverso la membrana esterna, si accumula nel periplasma dove in seguito si dissocia liberando

tetraciclina non carica, una molecola debolmente lipofilica in grado di attraversare il doppio strato

lipidico della membrana citoplasmatica.

Allo stesso modo, si suppone [24] che la forma lipofilica, elettricamente neutra, sia anche quella in

grado di passare attraverso la membrana citoplasmatica dei batteri gram-positivi.

Il passaggio di questi farmaci attraverso la membrana citoplasmatica richiede un sistema di

trasporto energia-dipendente. Nel citoplasma, le tetracicline si presentano sottoforma di chelati

poiché il pH interno e le concentrazioni dello ione metallico bivalente sono più alte rispetto a quelle

presenti all’esterno della cellula.


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flaviael

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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