Chimica farmaceutica e tossicologica I

I farmaci che agiscono sul sistema degli eicosanoidi

Gli eicosanoidi sono derivati dell'acido arachidonico e mediatori paracrini, biosintetizzati in caso di bisogno; l'acido è naturalmente localizzato nei fosfolipidi di membrana, e il segnale che innesca la cascata di reazioni del sistema parte dall'attivazione della

• Inibitori della biosintesi di mediatori eicosanoidi: sono i FANS, ovvero i farmaci antiinfiammatori non steroidei. Agiscono tramite riduzione della produzione di intermedi eicosanoidi, diminuendo quindi il processo infiammatorio. Altri mediatori del processo infiammatorio, oltre agli eicosanoidi, sono:
  • Mediatori preformati: istamina, serotonina e enzimi lisosomiali;
  • Mediatori attivati: proteine del sistema delle chinine, della coagulazione/fibrinolisi e del complemento.
• Agonisti e antagonisti recettoriali: Misoprostolo, Iloprost, Treprostinil, ecc...

Ogni casa farmaceutica vuole avere nel suo portfolio. I FANS agiscono sulle COX, enzimi presenti in due diverse isoforme:

• COX1: costitutiva, sempre presente ed espressa in diversi organi e tessuti;
• COX2: inducibile, e quindi prodotta solo in seguito a stimoli infiammatori.

Da ciò si deduce che posso agire selettivamente sul processo infiammatorio locale tramite inibizione della sola COX2, evitando così l'interferenza con altri recettori e processi. Il meccanismo delle reazioni catalizzate dalle COX è:

• Tyr385 estrae un radicale H dal C13, permettendo la formazione di un doppio legame tra 12 e 13 per spostamento di un elettrone dal doppio legame tra C11 e C12;
• Il radicale su C11 può quindi reagire con una molecola di O assieme ad un altro elettrone prelevato dal doppio legame tra C8 e C9, formando in questo modo il perossile caratteristico;
• Il radicale lasciato su C8 reagisce con il C12 formando un legame covalente, generando un

nuovo radicale sul C13 che, strappando un elettrone al doppio legame 14-15, sposta il doppio legame tra 13-14;

Il radicale lasciato sul C15 va ora a reagire con una seconda molecola di O (in2forma di singoletto) entrata nell’enzima, formando un gruppo perossidico (H vienepreso dalla Tyr385 che aveva strappato il protone prima);

Un altro enzima catalizza quindi la riduzione del perossido ad idrossido, formando PGH .2L’O è tenuto nel sito attivo grazie ad un gruppo eme; il COOH dell’acido viene trattenuto dall’Arg120;la Ser530, insieme alla Tyr385, partecipa a formare una sorta di strozzatura importante in cui si va ad inserire l’acidoper poter quindi essere convertito.

I FANS possono essere:

• Inibitori selettivi delle COX2: non hanno una classificazione. I più importanti sonoo Nimesulide: primo FANS della storia, apparso attorno agli anni ’80 come antiacido per contrastarel’effetto degli altri infiammatori che

provocavano gastrite. L'effetto specifico è dovuto al fatto che è selettivo per le COX2 gastriche o Coxib: gruppo di inibitori che hanno in comune un nucleo base formato da un eterociclo a cui si legano due fenili; è poi presente una funzione solfonica che può essere un metilsolfone, una solfonammide o un eventuale isostero. Notiamo che la nimesulide non ha queste caratteristiche, ma ha la stessa azione inibitoria sulle COX; l'unica cosa comune è la presenza dei due fenili e del gruppo solfonico, che ci fa quindi presupporre che sia proprio quest'ultimo il responsabile del legame nel sito attivo. Il rofecoxib è un farmaco ritirato dal mercato in seguito a migliaia di casi mortali di scompensi cardiocircolatori associabili all'uso di questo farmaco (ha un furanone come eterociclo); La selettività di questi farmaci per le COX2 piuttosto che per le COX1 è dovuta al fatto che il sito attivo delle COX2 è

più allargato rispetto a quello delle COX1; ciò è dovuto al fatto che nel sito attivo delle 2 è presente una Val sullasinistra, mentre nella seconda c’è una Ile che, essendo più ingombrante, causa un maggior impedimento sterico:l’entrata di questi farmaci nel sito delle COX2 è facilitato poiché, essendo molecole relativamente rigide, si ha unmaggior spazio di manovra e di conseguenza un accomodamento del farmaco ottimale. Gli inibitori non selettivi,invece, sono molecole più piccole e quindi più adattabili ad entrambi i siti attivi;

• Inibitori non selettivi di COX1 e COX2: possono essere:
• Acidi: la maggior parte di questa classe, poiché il legame del farmaco avviene a livello dell’Arg grazie algruppo carbossilico. Possono essere:
• Carbossilici: derivati da:
• Acido salicilico;
• Acido antranilico;
• Acido acetico;
• Acido propionico.
• Enolici: derivati da:

Pirazolidindione;

• Benzotiazina.

Non acidi: derivati da:

• Pirazolinone;
• Acetanilide.

FANSTUTTI GLI EFFETTI COLLATERALI DATI DAI SONO DATI DAL FATTO CHE È DIFFICILE OTTENERE E PREVEDERE L'ATTIVAZIONE DI UNA SINGOLA RISPOSTA DA PARTE DEL SISTEMA INFIAMMATORIO17/12/21

Acido salicilico e acido antranilico

Possono essere riconducibili entrambi ad un acido benzoico sostituito in o.

• Acido salicilico:

• Acido acetilsalicilico: aspirina. Antiinfiammatorio, antidolorifico e antipireticod'eccellenza; inibisce l'aggregazione piastrinica aumentando la fluidità del sangue, e sembra avere attività antiangiogenica. Il meccanismo d'azione è di inibizione covalente (suicida), nel quale si ha l'esterificazione della Ser530 del sito attivo tramite il gruppo carbossilico dell'acetato: la presenza della Ser acetilata interferisce col corretto posizionamento dell'acido arachidonico nel sito attivo, rallentando/bloccando

• Diclofenac: come l'acido meclofenamico ma presenta un ponte metilenico tra carbossile e fenile;
• Nabumetone: non ha un gruppo carbossilico ma, una volta metabolizzato, viene convertito in un derivato naftalenacetico. Non è un profarmaco ma un precursore, e a differenza degli altri antiinfiammatori non dà gastrite poiché la sua conversione avviene non avviene nello stomaco. La conversione metabolica è mediata da un P450α quale prima ossidrila in al chetone, e successivamente perossila il C carbonilico permettendo l'eliminazione di acido acetico e la formazione di un gruppo aldeidico (gli elettroni per la sua eliminazione vengono dati dall'ossidazione dell'OH a carbonile). Infine, si ha l'ossidazione dell'aldeide ad acido carbossilico.

essere l'S, anche se in vivo