Appunti di chimica farmaceutica 1

CEFUROXIMA

Nel nucleo è presente il derivato carbamoilico che dà stabilità all'idrolisi; la catena laterale contiene un anello del furano; si distingue per un gruppo oximminico (evoluzione delle amminocefalosporine). Ha una buona resistenza nei confronti della beta-lattamasi e verso le esterasi (idrolisi del gruppo in posizione 3); ha un ampio spettro d'azione; è attiva anche contro microorganismi resistenti alle penicilline ma non verso Pseudomonas; non ha un buon assorbimento per OS.

CEFTAZIDIMA

Fa parte della terza generazione. Questa, insieme ad altri due composti, è attiva verso Pseudomonas aeruginosa. In posizione 3 ha un anello piridinico che aumenta l'idrosolubilità e stabilità metabolica; ha un anello tiazolico nella catena laterale; in posizione alfa della catena laterale ha un gruppo oximminico che contiene un gruppo carbossilico libero. Questa molecola non è invece attiva verso i Gram+.

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VarnavasCEFIPIME È una oximminocefalosporina e fa parte della IV generazione. Sulla catena laterale in posizione 3 c’è un anello della pirolidina (reso sale quaternario dal gruppo metilicoaumenta la solubilità in acqua); è presente il gruppo oximminico; il tiazolo sostituito con il gruppo amminico come catena laterale. Anche questa, come la Ceftazidima e il Cefaporazone, è attiva contro pseudomonas.

CLASSIFICAZIONE DELLE CEFALOSPORINE

Esistono 26 prodotti in commercio. Possono esser classificate in base a diversi parametri:

• classificazione chimica, in base al nucleo biciclico o alla presenza di gruppi funzionali caratteristici
• classificazione in base ai batteri che comprendono nel loro spettro d’azione
• classificazione basata sulla generazione

CLASSIFICAZIONE CHIMICA:

• CEFEMI: il nucleo cefem è il nucleo classico delle cefalosporine. Ha un doppio legame nell’anello diidrotiazinico tra il C2 e il C3
• AMINOCEFALOSPORINE: hanno un

gruppo amminico in posizione alfa rispetto al C del carbonileo CARBOSSICEFALOSPORINE: hanno un gruppo carbossilico in posizione alfa. Non sono presenti in Italia

CEPHALOSPORINE PIPERAZINATE: come il Cefoperazone

CEFAMICINE: cefalosporine che contengono un gruppo metossilico in posizione 7

OXACEFEMI: lo zolfo dell'anello è stato sostituito da un O. Non sono presenti in Italia

CARBACEFEMI: al posto dello zolfo c'è un C. Non sono presenti in Italia

SPETTRO D'AZIONE:

• CEFALOSPORINE ANTISTAFILOCOCCICHE: sono di prima generazione, poco assorbite a livello intestinale
• CEFALOSPORINE ANTI-PSEUDOMONAS: Ceftazidima, Cefoperazone, Cefepime
• CEFALOSPORINE ANTI-ANAEROBI: Cefamicine

GENERAZIONI:

Non ha a che fare con il tempo di scoperta delle varie cefalosporine (ci sono composti recenti che vengono classificati tra le cefalosporine di prima generazione), ma si basa sulle proprietà della molecola che vengono proposte. Proprietà come potere intrinseco.

spettro d'azione, resistenza alle beta-lattamasi, etc.

Lo spettro d'azione di tutte le cefalosporine iniettabili della prima generazione è praticamente sovrapponibile: se funziona una, funzionano anche le altre (in laboratorio basta fare l'antibiogramma di una per sapere se anche le altre funzionano).

Per infezioni da Enterococchi, Listeria monocytogenes, Legionella e MRSA non si usano cefalosporine perché non sono attive- Prima generazione: specializzata contro infezioni da Streptococchi (ad eccezione dei penicillinoresistenti) e stafilococco aureus- Seconda generazione: E. coli, Klebsiella, Proteus, Haemophilus influenzae- Terza generazione: Enterobatteriacee

INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI 76 Anna Lagovini, aa 2021-22 Prof. Varnavas

Non sono farmaci antibatterici. Esistono tre composti che sono specializzati nell'inibire la maggior parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri.

ACIDO CLAVULANICO è un prodotto naturale isolato dalla coltura

lattamico è fondamentale (partecipa al meccanismo di inibizione delle beta-lattamasi);

Il doppio legame in posizione tre con la catena laterale fa sì che ci siano due isomeri strutturali (la configurazione Z, come in figura, è la più attiva);

Non ci dev'essere nessuna catena laterale in posizione 6 altrimenti si perderebbe l'attività nei confronti delle beta-lattamasi;

I due centri chirali, in posizione 2 e 5, devono sempre essere in configurazione R.

Il gruppo carbossilico in posizione 2 è essenziale per l'attività anti-betalattamasica

Per migliorare l'acido Clavulanico si può modificare la catena laterale in posizione 3 mentendo sempre le stesse distanze di due atomi di C e al posto del OH si possono mettere altri gruppi di piccole dimensioni che riescano a creare i legami H e questo perché l'OH partecipa all'interazione con le beta lattamasi attraverso la formazione di un legame

Aumentare la produzione delle beta lattamasi. Nel meccanismo del blocco, ci sarà sempre la necessità di avere un residuo di serina che funge da accettore e donatore di protoni.

Anna Lagovini, aa 2021-22 Prof. Varnavas

SULBACTAM è un composto di sintesi, è un solfone dell'acido penicillanico (se si ossida lo zolfo del sistema biciclico si ottiene il solfone). È un potente inibitore delle beta lattamasi, ma non è assorbito per OS.

Può essere combinato con l'Ampicillina sotto forma di estere doppio portando alla formazione della SULTAMICILLINA. Questa viene assorbita molto bene a livello intestinale e dà buone concentrazioni ematiche; a livello ematico viene idrolizzata e libera una molecola di ampicillina e una di sulbactam. La distribuzione e l'eliminazione dei due componenti sono praticamente identici.

TAZOBACTAM Derivato del sulbactam, in posizione tre, come sostituenti, sono presenti un gruppo metilico e un anello del

triazolo (si aumenta l'idrofilia della molecola). Viene solitamente usato in associazione con la piperacillina, penicillina ureidica ad ampio spettro (comprende anche Pseudomonas). L'associazione di queste due molecole presenta un'attività superiore nei confronti di alcuni ceppi produttori di beta lattamasi come N. gonorrhoeae, stafilococchi, H. influenzae; ma non si osserva nessun miglioramento per quel che riguarda Pseudomonas.

CARBAPENEMI TIENAMICINA è un composto naturale scoperto nel 1976 dalla Merck ed è stato isolato dalla fermentazione di streptomyces cattleya (batterio). È un farmaco antibatterico ad ampio spettro (ottima attività sia verso Gram+ che Gram- e comprende anche Pseudomonas). Ha una bassa tossicità; presenta un'elevata resistenza alle beta lattamasi. È però una molecola chimicamente e metabolicamente instabile; non può essere usata per OS a causa del cattivo assorbimentosomministrazione

parenterale. Ha un sistema biciclico simile ai beta-lattami: un anello a cinque termini legato al beta lattame. Sull'anello a cinque termini, in posizione 4 non è presente nessuna catena laterale; è un anello delle pirolina (c'è un doppio legame tra C2 e C3). In posizione 2 è presente un gruppo acido; in posizione 3 è presente una catena laterale che contiene un atomo di S al quale è legata una catena a due atomi di C che terminano con un gruppo amminico (gruppo basicoa pH fisiologico è protonato). Una delle cause dell'instabilità è il gruppo amminico che è nucleofilo. In posizione 6 c'è una catena idrossietilenica. In posizione 2 c'è un doppio legame tra i due C (no centro chirale), gli unici centri chirali sono in posizione 5 (R) e 6, in quest'ultimo si ha l'inversione della configurazione (S)la catena è in posizione alfa (sotto il piano).

dell'anello). Nell'anello della pirolina c'è un C al posto del solito S– ha un raggio atomico inferiore rispetto al S– la tensione aumenta– l'anello betalattamico risente di una tensione superiore. Questa tensione deriva anche dal doppio legame tra C2 e C3 (un doppio legame è più corto di un legame singolo)– è più reattivo rispetto agli altri beta-lattami. Il gruppo amminico della catena laterale è nucleofilo– difficoltà nell'isolazione del composto dal brodobatterico. Si potrebbe avere l'attacco nucleofilo al beta-lattame di un'altra molecola (attacco intermolecolare)– più concentrate e pure sono le soluzioni di Tienamicina e più probabile sarà questo attacco nucleofilo. La catena idrossietilica in posizione 6 ha una configurazione opposta; la resistenza della tienamicina nei confronti delle beta-lattamasi deriva da questa catena laterale. Questo farmaco predilige le PBP-2 e no