Chimica farmaceutica e tossicologica - tetracicline

Storia delle tetracicline

Le tetracicline sono gli unici antibatterici orali a largo spettro che colpiscono quasi tutti i batteri Gram positivi e molti batteri Gram negativi. Nel 1948 sono state scoperte le prime resistenze ai ceppi sensibili, causando una diminuzione dell'efficacia delle tetracicline.

Attualmente, le resistenze sono riscontrate principalmente nei Cocchi Gram positivi come Stafilococchi, Streptococchi, Enterococchi e Pneumococchi, così come in vari Cocchi Gram negativi e Enterobatteri.

Le tetracicline differiscono tra loro per la loro struttura chimico-fisica, lo spettro d'azione, la farmacocinetica, l'attività batteriostatica e la tossicità. Il meccanismo d'azione delle tetracicline è di tipo batteriostatico.

Le tetracicline sono classificate in due generazioni:

I GENERAZIONE (tetracicline d'estrazione)

Nel 1948 è stata scoperta la daclortetraciclina, prodotta da Streptomyces aureofaciens. Nel 1950 è stata scoperta la daossitetraciclina, prodotta da Streptomyces Rimasus. Entrambe sono state ottenute per estrazione.

Nel 1953 è stata scoperta la demacociclina, prodotta da fermentazione da Streptomyces texosi. La tetraciclina è stata ottenuta sia per fermentazione in assenza di cloro, sia per semisintesi tramite dealogenazione della clortetraciclina.

II GENERAZIONE (tetracicline di sintesi)

semisintetiche)Con modifica in ‘6 o in ‘7DoxiciclinaMinociclinaMetaciclinaCon sostituzione dell’azoto carbossiammidicoRolitetraciclinaMepiciclina CHH C Le tetracicline differiscono solo per i sostituenti in posizione 5,6 e 7;33OHH C N gli altri rimangono uguali,CH3 3 OH mentre i C 8 e 9 non hanno mai altri sostituenti.456C AD B 2 NH11 112 210 OHOH O OH O O4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetraidrossi-1,11-diossi-2-naftalene-carbossammide OHH C CH idrocarburo base3 37 56TETRACICLINA Cl OH naftaceneH C3CLORTETRACICLINA riduzioneCl OHDEMETILCLORTETRACICLINA OHOHH C3OXITETRACICLINA CH OH3DOSSICICLINA OHCH 2METACICLINA CHH C 33 NMINOCICLINAMeccanismo d’azioneBasato sull’inibizione della sintesi proteica a livello dei ribosomi batterici con riflessi a livello dei vari sistemibiochimici quali la sintesi della parete batterica e la biosintesi dei sistemi respiratori batterici.La molecola si lega al sito ribosomico dell’amminoacil-t-RNA con la conseguente

Alterazione della normale sintesi proteica. Questa interazione è selettiva per i procarioti poiché solo in essi sono presenti dei meccanismi di accumulo di tetracicline intracellulari.

Relazione struttura-attività. Escludendo le posizioni 5, 6, 7, 8, 9, tutte le altre sono occupate da gruppi che partecipano alle caratteristiche ioniche della molecola e che non sono modificabili senza perdita di attività. La quaternizzazione del gruppo metilaminico elimina l'attività, che viene invece ridotta per sostituzione con H. Il gruppo carbossiammidico è essenziale, la sostituzione con altri gruppi elettronattrattori (-CN, -CO, -CH3) abolisce l'attività. Demetilando in '6 la clortetraciclina (nel caso quindi della demaclociclina) l'emivita si prolunga consentendo di ridurre la posologia. La ricerca si è orientata per allungare l'emivita agendo sulle posizioni '6 e '7.

R' R''

R''R''R'' NMeR''R'' 2 OH H OHMETACICLINA CH₂C AD B NH₂ OHCHHDOXICICLINA 3OHOH O OH O O HH-NMeMINOCICLINA 2

Le tetracicline semisintetiche consentono un basso dosaggio e sono più stabili per l'eliminazione del 6-β –OH coinvoltonella degradazione per anidrificazione delle altre tetracicline.

È da ricordare inoltre che le tetracicline sono composti anfoteri e con acidi forti si ha trans-eliminazione dell'OHin 6- β con conseguente aromatizzazione a nucleo naftalenico (anidro) inattivo (sistema risonante inattivo).

CHCHH C OH 333 +H O3- H O2OHOH O OOH OHOHOH O ANIDRO

Profarmaci per reazione di Mannich HH N NNO ++CONH₂ O OH HO pirrolodina ROLITETRACLINANH₂COOHH N LIMECICLINA2 lisinaH N N MEPICICLINAOHβ4- -idrossietilpiperazina