Chimica farmaceutica e tossicologica - tetracicline

Tetracicline

Storia delle tetracicline

------------------------ unici antibatterici orali a largo spettro -------- quasi tutti i GRAM (+) e moltissimi GRAM (-)

1948 si riscontrarono: resistenze con conseguente diminuzione di ceppi sensibili

Successivamente una discreta tossicità

le resistenze sono imputabili a: Cocchi GRAM (+);

Attualmente Stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi

Cocchi GRAM (-)

Vari Enterobatteri

Varie tetracicline

Differenze Sovrapponibilità

Di tipo chimico-fisico Spettro d’azione

Di tipo farmacocinetico Attività batteriostatica

Tossicità

Meccanismo d’azione

Classificazione

I GENERAZIONE (tetracicline d’estrazione)

1948 da

clortetraciclina, Streptomyces aureofaciens

1950 , da

ossitetraciclina Streptomyces Rimasus

da biosintesi

demacociclina,

1953 fermentazione da

Tetraciclina streptomyces texosi

biosintesi: fermentazione in assenza

semisintesi: dealogenazione del Cl- da clortetraciclina

II GENERAZIONE (tetracicline semisintetiche)

Con modifica in ‘6 o in ‘7

Doxiciclina

Minociclina

Metaciclina

Con sostituzione dell’azoto carbossiammidico

Rolitetraciclina

Mepiciclina CH

H C Le tetracicline differiscono solo per i sostituenti in posizione 5,6 e 7;

3

3

OH

H C N gli altri rimangono uguali,

CH

3 3 OH mentre i C 8 e 9 non hanno mai altri sostituenti.

4

5

6

C A

D B 2 NH

11 1

12 2

10 OH

OH O OH O O

4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetraidrossi-

1,11-diossi-2-naftalene-carbossammide OH

H C CH idrocarburo base

3 3

7 5

6

TETRACICLINA Cl OH naftacene

H C

3

CLORTETRACICLINA riduzione

Cl OH

DEMETILCLORTETRACICLINA OH

OH

H C

3

OXITETRACICLINA CH OH

3

DOSSICICLINA OH

CH 2

METACICLINA CH

H C 3

3 N

MINOCICLINA

Meccanismo d’azione

Basato sull’inibizione della sintesi proteica a livello dei ribosomi batterici con riflessi a livello dei vari sistemi

biochimici quali la sintesi della parete batterica e la biosintesi dei sistemi respiratori batterici.

La molecola si lega al sito ribosomico dell’amminoacil-t-RNA con la conseguente alterazione della normale sintesi

proteica. Questa interazione è selettiva per i procarioti poiché solo in essi sono presenti dei meccanismi di accumulo di

tetracicline intracellulari.

Relazione struttura-attività

Escludendo le posizioni 5,6,7,8,9 , tutte le altre sono occupate da gruppi che partecipano alle caratteristiche ioniche

della molecola e che non sono modificabili senza perdita di attivi