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2.2 Sintesi generale dei sulfamidici

I sulfamidici usati in terapia sono, quindi, derivati della sulfanilamide in

cui un idrogeno amidico (N ), un idrogeno aminico (N ) ed un idrogeno

1 4

amidico (N ) sono stati sostituiti da opportuni radicali (R e X) (M. Artico)

1 Sintesi genarale dei sulfamidici (M. Artico) 13

(M. Artico)

Tabella 2 14

Dal punto di vista della struttura chimica, Tabella 2, i sulfamidici si

possono dividere in diversi gruppi:

sono oggi obsoleti in quanto sono stati

Sulfamidici azoici:

superati dai derivati N sostituiti. In commercio si trovano ancora

1

la salicilazosulfapiridina ed il sulfavanile. Il primo sulfamidico

azoico è stata la sulfacrisoidina.

La è usata sotto forma di sale sodico in soluzione

sulfacrisoidina

idroglicerica al 5% per uso esterno (gargarismi, pennellature alla gola,

irrigazioni vaginali.) Si trova in commercio con il nome di Rubiazol .

La è un chemioterapico prontamente assorbito e

salicilazosulfapiridina

ad azione breve, che viene utilizzato nella colite ulcerosa. Essa è un pro-

farmaco che in vivo, per scissione riduttiva, mette in libertà la

sulfapiridina cui deve l’attività antibatterica. E’ un farmaco intestinale

che si trova in commercio nella specialità Salazopyrin. questo

Sulfamidici N sostituiti e loro N acetilderivati:

1 1-

gruppo comprende sulfamidici ad azione breve, sulfamidici ad

azione semibreve, sulfamidici ad azione protratta, sulfamidici N

1

sostituiti scarsamente sistemici (vie urinarie).

sulfanilamide, sulfacetamide,

Sulfamidici ad azione breve:

sulfapiridina, sulfafurazolo, sulfadimidina

La essa come tale non è in uso il suo N

Sulfanilamide e sulfacetamide: 1-

acetilderivato o sulfacetamide è presente sotto forma di sale sodico in

commercio si trova nella specialità Prontamid (collirio) e Visublefarite (in

associazione con betametasone e tetrazolina),

sulfadiazina, sulfamerazina.

Sulfamidici ad azione semibreve:

La sotto forma di sale di argento trova uso come crema in

sulfadiazina

dermatologia con il nome commerciale Sofargen, Ustionil, nella cura di

ferite da ustioni. sono caratterizzati da un rapido

Sulfamidici ad azione protratta:

assorbimento da parte del tratto gastrointestinale e da una lente

elimazione, comprendono: sulfafenazolo, sulfenazone, sulfaperina,

sulfametossidiazina, sulfametossipiridazina, sulfadimetossina. 15

Il trova utilizzo nelle malattie infettive di tipo setticemico o

sulfafenazolo

localizzate agli apparati respiratorio cutaneo ed urinario.

Il è un derivato della sulfametossipiridazina, prodotto di

sulfenazone

combinazione con un derivato pirazolonico. Esplica azione antibatterica,

antiflogostico-antipiretica. E’ utilizzato nel trattamento delle faringo-

tonsilliti e tracheo-bronchiti, nelle complicazioni delle forme influenzali

e nelle malattie virali delle vie respiratorie, Marespin il nome

commerciale.

La è un isomero della sulfamerazina rispetto alla quale

sulfaperina

presenta il vantaggio dell’azione protratta. Trova utilizzo nelle infezioni

setticemiche, è controindicata nei pazienti nefrotossici per la sua lenta

eliminazione renale.

La è attiva sui germi sensibili ai sulfamidici

sulfametossipiridazina

compresi quelli che provocano meningite epidemica.

La è usata per il trattamento di malattie infettive

sulfadimetossina

dovute a cocchi, bacilli e grossi virus. (vie urinarie):

Sulfamidici N sostituiti scarsamente sistemici

1

sulfametizolo, sulfacitina, sulfametossazolo, sulfametizolo.

(vie intestinali):

Sulfamidici N N - disostituiti non sistemici

1, 4

caratterizzati da un’elevata insolubilità in vivo, dopo

somministrazione orale sono poco assorbiti dal canale

gastroenterico pertanto non entrano in circolo, sono privi di

attività sistemica e la loro azione viene esercitata localmente a

livello intestinale. I principali sulfamidici intestinali utilizzati

sono: sulfaguanidina, sulfatiazolo, sulfaguanolo.

sono farmaci omologhi della sulfanilamide

Omosulfamidici:

ottenuti per inserzione di uno o più metilenici tra il gruppo

benzenico e la funzione aminica o quella amidica.Unico

rappresentante è la o 4-omosulfanilamide.

mafenide 16

2.3 Le forme farmaceutiche dei sulfamidici

I sulfamidici sono composti solidi con punto di fusione ben definito,

insolubili in acqua, solubili sia negli acidi minerali che negli alcali con

formazione di sali a carico della funzione aminica o amidica

rispettivamente. Nell’uso terapeutico i sulfamidici vengono

somministrati per lo più per via orale sotto forma di compresse e di

sciroppi come

Bactrim, Eusaprim, Chemitrin, Gantrim, Gantrisin;

sali sodici sono solubili in acqua e possono essere usati per via

parenterale ed in particolare per via endovenosa ogni qual volta nei casi

gravi è richiesta un’azione immediata. Numerose soluzioni iniettabili di

sulfamidici si presentano sotto forma di sale sodico allo scopo di

rendere solubile in acqua i sulfamidici stessi, e sono perciò alcaline (pH

8,0-10,5). Per questa ragione, le soluzioni se miscelate con soluzioni

acide, quale ad esempio una soluzione di efedrina cloridrato, spesso

producono un precipitato. In più, il pH ottimale per la solubilità varia

da un sulfamidico ad un altro. Per questa ragione, anche miscelando le

soluzioni di due sulfamidici tra di loro si può produrre un precipitato.

Inoltre, alcuni tipi di sulfamidici in soluzione quando sono miscelati con

una soluzione iniettabile di calcio cloruro, calcio gluconato, sodio

salicilato, calcio bromuro e destrosio, soluzione di Ringer, soluzione

salina isotonica, Vitamina B1, Vitamina C, possono causare torbidità o

in alcuni casi un precipitato, ed è dunque necessario verificare la

reazione tra un sulfamidico e ciascuna di tali soluzioni iniettabili

sopraindicate. Sono usati anche in polveri per applicazioni topiche, ma

per questa forma di somministrazione può provocare l’insorgenza di

fenomeni di sensibilizzazione anche gravi, (polvere).

Sofargen, Ustionil

Le sulfonamidi sono farmaci di seconda scelta indicati nel trattamento

di congiuntiviti, ulcere corneali e infezioni oculari superficiali (incluso la

blefarite stafilococcica). L'impiego di questi farmaci per uso topico puo'

indurre reazioni da ipersensibilita' in circa il 5% dei pazienti. Tale tipo

di reazioni si manifestano con bruciore, iperemia ed edema palpebrale e

sono reversibili in seguito a sospensione del farmaco. Talora possono

insorgere annebbiamento visivo, mal di testa e sensazione di corpo

17

estraneo.

In rarissime circostanze possono insorgere sindrome di Stevens-

Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, febbre,

rush cutanei e depressione del midollo osseo. La sulfacetamide e' l'unico

sulfamidico commercializzato in Italia senza essere associato ad altri

principi attivi. Le specialità farmaceutiche più utilizzate sono: Minims

Sulfacetamide (Smith + Nephew) COLLIRIO: Sulfacetamide sodica 10%.

(SIT) COLLIRIO: Sulfacetamide sodica 30 %.

Prontamid

(Formulario Nazionale) COLLIRIO: Sulfacetamide sodica 10%

Sulfac S

POMATA: Sulfacetamide sodica 10%.Le specialità in associazione con

altri farmaci sono (SIT) COLLIRIO: Ossitetraciclina

Chemyterral

cloridrato 1% + cloramfenicolo 1% + sulfacetamide sodica 1%.

(Intes) POMATA: Ossitetraciclina cloridrato 1% +

Cosmiciclina

cloramfenicolo 1% + sulfacetamide sodica 10%. (Wellcome)

Polytrim

COLLIRIO: Trimetroprim 0,1% + polimixina B solfato. Visublefarite

(Merck Sharp Dohme) COLLIRIO: Betametasone + Sulfacetamide +

Tetrizolina (20). La Salazopirina fu il primo farmaco utilizzato nella

mantenimento della colite ulcerosa, malattia infiammatoria

terapia di

cronica dell’intestino caratterizzata da periodi di riacutizzazione, ed è un

composto formato dalla sintesi di 2 subunitá, l’acido 5-aminosalicilico

(5-ASA) che é la componente attiva legata ad un derivato dei

sulfamidici, e la sulfapiridina, che ha la sola funzione di trasportare il

5-aminosalicilico fino al colon. A causa però dei frequenti effetti

collaterali, che sono dovuti principalmente alla sulfapiridina (dose-

dipendenti come nausea e vomito, cefalea, infertilità maschile reversibile

e non dose-dipendenti come agranulocitosi, tossicità neurologica, fibrosi

polmonare) Das KM, Eastwood MA, McManus JPA), oggi la Salazopirina

(

è stata di fatto sostituita dal, 5-aminosalicilico tranne che nel caso di

pazienti con manifestazioni articolari (in particolare la spondilite

anchilosante) Taggart AJ.), per i quali la Salazopirina rimane il farmaco

(

di prima scelta.Un particolare composto a base di mesalazina, che di

recente é anche in commercio in Italia, é la che é una

Balsalazide,

molecola di acido 5-aminosalicilico legata ad un carrier inerte ed

18

inattivo (4ABA) che la trasporta fino al colon. La balsalazide è stata

confrontata con la mesalazina e la Salazopirina ed ha dimostrato

un’efficacia equivalente nel mantenimento della remissione, con una

verosimile migliore tollerabilità. Nella tabella 3 sono elencati i farmaci

orali a base di acido 5-aminosalicilico attualmente disponibili in Italia,

possiamo trovarli anche in altre forme farmaceutiche quali: supposte,

irrigazioni rettali.

Tabella 3 Composti a base di 5-ASA

Principio attivo Nome commerciale Area intestinale

trattata

Mesalazina Digiuno, ileo, colon dx

Pentasa®

Mesalazina Ileo, colon

Lextrasa®

Mesalazina Ileo, colon dx

Claversal®, Salofalk®

Mesalazina Ileo distale, colon

Pentacol® 800 e 400

Asalex® 800 e 400

Mesalazina Ileo distale, colon

Asacol® 400

microgranuli

Mesalazina Ileo terminale, colon

Enterasin®

Mesalazina Ileo terminale, colon

Asacol® 800 e 400,

Asamax® 800 e 400

Mesaflor®

Salazopirina Colon

Salazopyrin® EN

Olsalazina Colon

Dipentum®

Balsalazide Colon

Balzide® 19

Capitolo 3

3.1 Che cos’è l’acido folico

L'acido folico e' coinvolto nella biosintesi delle purine e nell'introduzione

di un gruppo metilico nell'anello delle primidine, funzioni essenziali per

la produzione di DNA e di RNA. Il suo nome deriva dal latino folium

(foglia) in quanto una delle maggiori fonti al momento della scoperta,

avvenuta negli anni quaranta, furono i vegetali a foglia verde grandi,

come gli spinaci (22). Spesso viene usato come sinonimo il termine

folato. Il 20% dei folati assorbiti giornalmente deriva dalla dieta, il

rimanente viene sintetizzato dalla flora batterica intestinale. La carenza

di folati e' un'evenienza relativamente rara e puo' riscontrarsi in

gravidanza o negli alcolisti. Altre cause di una bassa concentrazione di

folati nel siero, possono essere l'eccessiva utilizzazione, come accade

nelle epatopatie, nelle malattie emolitiche e nei tumori. La deficienza di

folati nell'uomo e' spesso associata a macrocitosi ed anemia

megaloblastica. In caso di anemia macrocitica e' opportuno eseguire il

dosaggio della vitamina B12. La dieta vegetariana puo' causare un

incremento dei folati. L'acido folico, sotto forma di folati, è contenuto

principalmente negli alimenti di origine vegetale, tabella 4. Il lievito di

birra è uno degli alimenti più ricchi in assoluto di questa vitamina. Tra i

cibi di origine animale, invece, sono il fegato, le uova, mentre latte e

pesce ne sono privi. Da diversi anni si trovano in commercio molti

prodotti arricchiti di vitamine, tra cui l'acido folico; in genere, si tratta

dei fiocchi di cereali, dei succhi di frutta e di alcuni tipi di latte. L'acido

folico o vitamina B9 è essenziale perchè (22):

regola la normale formazione dei globuli rossi

è importante per la donna in gravidanza perchè controlla il

corretto sviluppo delle cellule nervose dell'embrione. Un deficit di

acido folico può portare ad una forma di anemia, che si verifica

nel 20% di tutte le gravidanze, correlata con un maggior rischio di

partorire figli affetti da spina bifida, una malformazione della

20

colonna vertebrale. Anche il labbro leporino può essere associato

ad una carenza di acido folico;

ha un ruolo essenziale nella formazione di tutte le cellule, in

quanto fa parte del DNA, l'acido desossiribonucleico, cui è affidata

la trasmissione del patrimonio genetico di ciascuno di noi;

provvede al buon funzionamento del sistema nervoso e degli

organi sessuali.

Diversi studi hanno dimostrato che una carenza di acido folico può

provocare nel feto dei problemi al tubo neurale, cioè la parte che si

formano la spina dorsale, il midollo spinale e tutto il sistema nervoso,

causando una malformazione dell'apparato nervoso. Altre ricerche

hanno evidenziato una correlazione tra la mancanza di questa vitamina

e altri problemi della gravidanza, come gli aborti ripetuti, il distacco

della placenta, la comparsa della gestosi. L'acido folico è una vitamina

essenziale per la salute di mamma e bebè; occorre quindi prestare

attenzione, sin da subito, alla dieta di tutti i giorni e, se c'è ne bisogno,

utilizzare i preparati specifici (23). 21

Tabella 4 (23)

CEREALI

RISO BRILLATO 30 CRUSCA DI 400

FRUMENTO

FARINA DI 35 PANE INTEGRALE DI 60

FRUMENTO FRUMENTO

INTEGRALE

FIOCCHI D'AVENA 25 MAIS DOLCE 45

ORZO INTEGRALE 65 FARINA DI SOIA 190

LEGUMI

ceci secchi 200 lenticchie di soia 230

secche

piselli secchi 60

VERDURA

asparagi 85 barbabietola 95

broccoli 35 cavolfiore 55

coste 30 fagiolini verdi 45

lattuga 35 melanzane 30

pomodori 40 radicchio verde 50

spinaci 80 verza 90

Cavolini 80 zucca 35

FRUTTA

arancia 25 avocado 30

cocco 30 mandorle 45

mango 35 melone 30

nocciole 70 noci 75

PRODOTTI DI ORIGINE ANIMALE

coscia di pollo 30 fegato di manzo 220

fegato di pollo 380 rognone di manzo 50

fegato di vitello 240 uova 65 22

3.2 Sintesi dell’acido folico

I batteri sintetizzano l’acido folico a partire da frammenti più piccoli: la

2-ammino-4-idrossi-6idrossimetil-7,8-diidropteridina (pteridina), l’acido

p-ammino -benzoico(PABA) e l’acido glutammico, Fig 7(24)-8

Fig.7 Sintesi acido folico (24) 23

(21)

Fig.8 Sintesi dell’acido folico nei microorganismi (16)

L’enzima che catalizza la condensazione del PABA con la pteridina è la

diidropteroato sintetasi.

3.3 Meccanismo d’azione 24

I sulfamidici sono inibitori competitivi della diidropteroato sintetasi,

l’enzima responsabile dell’incorporazione del PABA nell’acido

diidropteroico, immediato precursore dell’acido folico, più

specificatamente sono antagonisti competitivi dell’acido p-

aminobenzoico (PABA), la diidropteroato sintetasi viene impegnato

invece che con il PABA con le molecole di sulfamidico ad esse

strutturalmente analoghe (inibizione competitiva). L’affinità dell’enzima

per i sulfamidici è 10.000 volte più grande di quella per il PABA. Per

questa sostituzione i sistemi enzimatici batterici sono bloccati e la

moltiplicazione batterica è inibita. Il potere competitivo dei sulfamidici

rispetto al PABA, si fonda su una somiglianza sia di struttura spaziale,

nella lunghezza e negli angoli di legame, che di reattività dei gruppi

funzionali cioè mimano strutturalmente il metabolita naturale Fig 9

(18). Fig. 9 Somiglianza strutturale dei sulfamidici e del PABA (18).

I sulfamidici inibiscono solo gli organismi in fase di crescita, e la loro

azione batteriostatica è preceduta da una fase di latenza che può essere

spiegata dai folati e dal PABA accumulati nella cellula. Il periodo di

latenza continua fino a quando la riserva di acido folico non è esaurita.

25

3.4 Relazione struttura attività (SAR)

Dalla relazione struttura chimica ed attività antibatterica dei sulfamidici

è emerso che il requisito indispensabile per il manifestarsi dell’ azione

antibatterica è la stretta somiglianza strutturale esistente tra il

metabolita (PABA) e l’antimetabolita (sulfamidico).

L’introduzione di sostituenti nel nucleo benzenico o la sostituzione del

benzene con nuclei eterociclici fornisce prodotti privi di azione

antibatterica, infatti, la sostituzione del nucleo benzenico con altri

nuclei oppure l’introduzione in esso di altri gruppi riduce o abolisce

-sostituiti l’attività più elevata è manifestata da

l’attività. Nei derivati N 1

sostituenti costituiti da nuclei eterociclici pentaatomici o esaatomici. Il

gruppo aminico e sulfamidico devono essere in posizione para del

nucleo benzenico, i derivati della orto e della meta benzensolfonamide

sono inattivi.

Il gruppo sulfamidico può essere sostituito da gruppi stericamente ed

elettronicamente simili con mantenimento di attività spesso ridotta;

come –CONH ; _CONHR; -COC H R. La monosostituzione in 1, con

2 6 4

nuclei eteroatomici, aumenta l’attività, la disostituzione abolisce

l’attività salvo quando il secondo gruppo entrante è facilmente

rimovibile in vivo.

Il gruppo aminico-4 deve esser attaccato direttamente al nucleo

benzenico e deve essere libero o sostituito da gruppi facilmente

rimovibili in vivo. 26


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AUTORE

Moses

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sui sulfamidici con analisi dei seguenti argomenti: cenni storici, caratteristiche terapeutiche, resistenza batterica, assorbimento metabolismo ed escrezione, associazioni sulfamidiche, principio attivo, sintesi generale, forme farmaceutiche, acido folico, relazione struttura attività (SAR).


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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