Chimica farmaceutica - sulfamidici

Capitolo 1: Introduzione

Cenni storici

Accanto agli antibiotici antibatterici trovano utilizzazione terapeutica contro i batteri vari farmaci di sintesi, tra cui fanno spicco il gruppo dei sulfamidici. I sulfamidici, infatti, sono stati i primi chemioterapici efficaci ad essere utilizzati sistematicamente per la profilassi e la cura delle infezioni batteriche nell'uomo. Il primo sulfamidico introdotto in terapia fu un colorante azoico, la p-sulfanilcrisoidina, cui venne dato il nome di Prontosil Rubrum, per il suo colore rosso. Prodotto in Germania nel 1932 venne presentato ufficialmente alla scienza medica nel 1935 da Domagk. Egli sapeva che gli studi sui coloranti azoici sintetici erano stati condotti per la loro azione contro gli streptococchi, e ciò lo indusse a saggiare nuovi composti. Notò subito che topi affetti da infezioni da streptococchi e da altri batteri potevano essere curati con il Prontosil (Domagk, 1935). Il primo studio clinico venne comunque riportato, nel 1933, da Foerster, che somministrò il Prontosil ad un neonato di dieci mesi con setticemia stafilococcica, ottenendo una sensazionale guarigione. La giusta importanza a questo progresso chemioterapico emerse solo con l'interesse dei ricercatori inglesi. Colebrooke e Kenny (1936) pubblicarono i risultati positivi degli studi clinici ottenuti con il Prontosil e con il suo metabolita attivo, la sulfanilamide, nelle meningiti meningococciche.

Caratteristiche terapeutiche

I sulfamidici hanno un'azione antimicrobica, ad ampio spettro, essendo attivi sia contro batteri gram-positivi che gram-negativi. In generale esplicano solo un'azione batteriostatica, e i meccanismi di difesa umorali e cellulari dell'ospite sono essenziali per la completa eradicazione dell'infezione. Tra i microorganismi suscettibili all'azione dei sulfamidici troviamo: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Nocardia, Actinomyces, Chlamydia trachomatis.

Nonostante i sulfamidici siano stati impiegati per lungo tempo e con successo nelle infezioni meningococciche, la maggior parte di Neisseria meningitidis oggi è resistente, situazione simile con la Shigella, di ceppi isolati da pazienti con infezioni del tratto urinario. Negli ultimi anni infatti la resistenza è diventata un fenomeno comune e di conseguenza l'utilità di questi farmaci è diminuita.

I sulfamidici sono analoghi strutturali e antagonisti competitivi dell'acido para-aminobenzoico (PABA), e come tali prevengono l'utilizzo, da parte dei batteri, del PABA nella sintesi dell'acido folico (Fildes, 1040). I batteri sensibili a tale classe di farmaci sono quelli che devono sintetizzare l'acido folico; i batteri che utilizzano acido folico già sintetizzato, invece, non sono sensibili. I sulfamidici non sono attivi nelle cellule di mammifero poiché esse utilizzano acido folico preformato e non sono in grado di sintetizzarlo.

Resistenza batterica

La resistenza batterica ai sulfamidici si pensa abbia origine da mutazioni casuali e selettive o mediante trasferimento della resistenza per mezzo di plasmidi. Lo sviluppo di resistenza ai sulfamidici, solitamente, non causa l'insorgenza di resistenza crociata ad altri chemioterapici appartenenti a differenti classi. La resistenza ai sulfamidici è la conseguenza di un'alterazione della costituzione enzimatica della cellula batterica; l'alterazione può essere caratterizzata da:

• Alterazione nell'enzima che utilizza il PABA, la diidropteroato sintasi;
• Un'aumentata capacità di distruggere o inattivare il farmaco;
• La presenza di una via metabolica alternativa per la sintesi di un metabolita essenziale;
• Un'aumentata sintesi di un antagonista del farmaco.

Assorbimento, metabolismo ed escrezione

I sulfamidici hanno un buon assorbimento a livello del tratto gastrointestinale, preferibilmente a livello dell'intestino tenue e dello stomaco, eccetto per quelli progettati specificatamente per un'azione locale a livello dell'intestino. Dopo una somministrazione orale circa il 70-100% del farmaco viene assorbito, e dopo trenta minuti dall'ingestione è possibile trovare tracce nell'urina. La massima concentrazione plasmatica si ottiene, a seconda del farmaco, dalle due alle sei ore dopo l'assunzione. L'assorbimento a livello di altri siti come vagina, tratto respiratorio o pelle escoriata è variabile e non attendibile. Nonostante ciò, attraverso queste vie è possibile assorbire una quantità di farmaco tale da causare effetti tossici o a produrre sensibilizzazione.

Tutti i sulfamidici si legano, anche se in percentuali variabili, alle proteine plasmatiche, in modo particolare all'albumina. Il grado di legame dipende dall'idrofobicità del farmaco e dal suo pKa; a pH fisiologici, i farmaci con pKa elevato presentano un basso grado di legame alle proteine e viceversa. Si distribuiscono in tutti i tessuti del corpo, penetrano facilmente nel liquido pleurico, peritoneale, sinoviale, oculare e in liquidi corporei simili e possono raggiungere concentrazioni pari al 70-80% di quella presente nel sangue. Poiché la quantità di proteine in questi liquidi è bassa il farmaco è presente nella forma libera e quindi attiva.

Se somministrati per via sistemica e a dosi opportune raggiungono concentrazioni, a livello liquido cerebrospinale, che possono essere efficaci sulle infezioni meningococciche. I sulfamidici attraversano la placenta e raggiungono la circolazione fetale; le concentrazioni sono tali da causare sia effetti antibatterici che tossici. I sulfamidici in vivo vengono metabolizzati principalmente a livello epatico, il metabolita principale che si genera è la N⁴-acetilsulfonamide.

L'acetilazione è svantaggiosa sia perché i prodotti acetilati non hanno azione antibatterica sia perché conservano la potenziale tossicità delle sostanze originali. I sulfamidici vengono eliminati dall'organismo, in forma immodificata e in parte in metaboliti, prevalentemente per via renale. Sono insolubili nelle urine acide e possono precipitare dando luogo alla formazione di depositi cristallini che possono ostruire le vie urinarie. Piccole quantità di farmaco vengono eliminate anche con le feci, la bile e altri secreti.

I sulfamidici in funzione della velocità con cui vengono assorbiti e secreti possono essere classificati in quattro gruppi:

• Composti rapidamente assorbiti e secreti (sulfisoxazolo, sulfadiazina)
• Composti scarsamente assorbiti, quando somministrati per os, e quindi attivi a livello intestinale (sulfasalazina)
• Composti ad uso topico (sulfacetamide, sulfadiazina argentica)
• Composti a lunga durata d'azione che vengono assorbiti rapidamente ma escreti lentamente (sulfadoxina)

I sulfamidici possono essere classificati anche da un punto di vista farmacologico in base alla loro azione farmacologica:

• Sulfamidici sistemici ad azione generale (N¹ sostituiti): una volta assunti, vengono assorbiti facilmente ed entrano in circolo ad una concentrazione opportuna necessaria per l'attività antibatterica che a loro volta possono essere suddivisi:
  • Classici: sono prontamente assorbiti e rimangono in circolo per un tempo relativamente breve (6-8 h)
  • Ritardo o moderni: vengono assunti una volta o al massimo due volte al giorno perché permangono in circolo per un tempo più lungo (24 h)
• Sulfamidici scarsamente sistemici (N¹ sostituiti): sulfamidici delle vie urinarie, vengono assorbiti facilmente e sono eliminati dal circolo ematico; si accumulano a livello del tratto uro-genitale esplicando l'azione antibatterica (Sulfissossazolo e Sulfasomidina)
• Sulfamidici non sistemici (N¹, N⁴ disostituiti): sulfamidici intestinali, sono insolubili con scarso assorbimento a livello gastroenterico per cui agiscono localmente, subiscono da parte dei batteri intestinali una idrolisi con liberazione di una frazione sulfamidica attiva (sulfatiazolo, sulfapiridina, ecc.), talvolta assieme ad altri composti attivi (ad esempio la Sulfasalazina viene scissa in Sulfapiridina ed Acido Salicilico). Oltre alla già citata Sulfasalazina, tra i sulfamidici intestinali sono da ricordare la Sulfaguanidina, il Ftalilsulfatiazolo ed il Succinilsulfatiazolo.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali dovuti alla somministrazione di sulfamidici sono numerosi e vari, generalmente dipendono dalla somministrazione contemporanea di altri farmaci, o dalla suscettibilità di un individuo, possiamo riscontrare:

• Disordini del sistema emopoietico: le discrasie ematiche sono rare; tuttavia quando si verificano sono così gravi da indurre l'immediata sospensione del trattamento. Il meccanismo attraverso il quale i sulfamidici causano anemia emolitica acuta non è sempre chiaro, in alcuni casi si pensa ad un fenomeno di ipersensibilità, mentre in altri ad un deficit eritrocitario dell'attività della glucosio-6-fosfato;
• Disturbi delle vie urinarie: il principale fattore responsabile è legato alla solubilità dei metaboliti nel tratto urinario.