Chimica farmaceutica e tossicologica - sulfamidici

Sulfamidici

Storia dei sulfamidici

H O semplificazione

SO NHH N NN N SO NHH N NN2 2 2 2 22

Et CH NH3 2

buona attività nel topo infettato da streptococchi sulfacrisoidina (PRONTOSIL ROSSO)

via metabolica

AMINODERIVATO

ACETILAMINODERIVATO

Spettro d'attività

Abbastanza simile per tutti i derivati

Attività batteriostatica

Inizialmente molto ampio (antibiotici, resistenze, effetti collaterali)

Effetti collaterali

associazioni sinergiche (sinergismo) con queste molecole diminuiscono gli effetti collaterali

Trimetoprim + Sulfametossazolo = bactrim, euseprim

Sulfamoxolo = sulmen

Tetroxoprim + Sulfadiossina = steriomax, oxosint, cotetroxazina

L'associazione tra sulfamidici e diaminopirimidine:

Cotrinossazolo

Cotetroxazina

Porta i seguenti vantaggi rispetto ai singoli componenti:

• Ampliamento dello spettro d'azione
• Attività battericida per blocco metabolico sequenziale (batteriostatica nei singoli componenti)
• Aumento di 10 volte

dell'attività antibatterica (rid. M.I.C.)

Classificazione dei sulfamidici

Classici - emivita breve ed eliminazione rapida (3-4 ore), per infezioni urinarie, posologia elevata

Ad emivita di 10-20 ore - eliminazione semiretard, posologia ridotta

Ad emivita lunga (> 24 h) - eliminazione ultraretard, usati soprattutto nella malaria

Ad azione topica intestinale - non assorbiti per via gastroenterica

Ad uso locale

Sulfoni

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche

H N SO N R2 2 H

Molto poco solubili in acqua, hanno carattere anfotero

La lipofilia influenza le proprietà farmacocinetiche; l'innalzamento del pH gastrico inibisce l'assorbimento gastroenterico.

Il grado di ionizzazione influenza notevolmente l'attività farmacodinamica: la massima attività si riscontra a valori di pKa di 6 - 7,5 (ph fisiologico); infatti il sulfamidico penetra in forma non ionizzata all'interno del batterio.

Sulfamidici e

sulfoni (caratteristiche d’azione)
Agiscono con meccanismo competitivo verso il PABA, indispensabile per i batteri nella sintesi dell’acido diidrofolico; ciò è possibile per la geometria molto vicina e per la distribuzione elettronica simile.
I sulfamidici usati in terapia sono molti e distinti in base alla durata d’azione (breve – media-lunga).
Relazioni struttura-attività
Tutto ciò che modifica le caratteristiche della struttura può modificare o annullare l’attività antimicrobica.
H N SO N R2 2 H
1. I gruppi amminico e solfonammidico devono essere in para.
2. Il gruppo amminico aromatico deve essere libero, o sostituito con gruppi facilmente rimovibili in vivo, e legato direttamente al benzene.
3. Non è possibile sostituire il nucleo benzenico con altri, né introdurre altri sostituenti.
4. La sostituzione del gruppo solfonammidico con altri stericamente simili (-CONH , -CONHR, -COC H R)2 6 4 spesso riduce

Notevolmente l'attività, la quale si conserva con gruppi come p-solfon-.NH NHSO SO2 22 p-solfossianilina5. La monosostituzione al gruppo solfonammidico con nuclei eteroatomici, favorisce l'attività, la disostituzionel'annulla, se il secondo sostituente non è rimovibile in vivo.6. L'attività è legata alla costante di dissociazione acida, dipendente a sua volta dal sostituente R.La solubilità in H O e nei lipidi determina le caratteristiche terapeutiche29 L'idrosolubilità condiziona la nefrotossicità potenziale dei sulfamidici edell' N-acetilderivato, principale metabolica acetato.9 La liposolubilità è essenziale per la farmacocinetica (trasporto, riassorbimento tubulare) e l'emivita èdirettamente proporzionale ad essa.