Chimica farmaceutica - i sulfamidici

SULFAMIDICI

Questi farmaci, derivati dalla sulfanilamide, sono stati scoperti negli anni

’30 quando Domagk (Bayer, Germania) osservò che gli azocoloranti R-

N=N-R contenenti gruppi solforici o sulfonamidici avevano ottime

caratteristiche tintoriali poiché si fissavano bene sulle fibre proteiche (lana,

seta). Da qui la speranza che essi potessero essere trattenuti selettivamente

da qualche batterio patogeno e non dalle cellule umane, funzionando da

veleno selettivo. Il Prontosil rosso (rubrum), 9-sulfamido-2,4-

diaminoazobenzene, si dimostrò efficace in vivo contro infezioni

streptococciche del topo, ma risultò inattivo in vitro. Trefonel e Bovet più

tardi identificarono il prodotto attivo della degradazione metabolica del

colorante Prontosil rosso, la sulfanilamide, insieme al prodotto inattivo

1,2,4-triaminobenzene. Questa scoperta apre l’era degli antinfettivi e

procura il premio Nobel per la medicina del 1938 ai ricercatori coinvolti.

E’ da notare che la sulfanilamide era stata già sintetizzata nel 1908. I

sulfamidici hanno poi perso parte della loro importanza con l’avvento

degli antibiotici.

I sulfamidici sono dei batteriostatici efficaci nei confronti dei GRAM

positivi (streptococcus e stafilococchi pyogenes, pneumococchi,

stafilococchi) mentre sono meno attivi verso i GRAM negativi

(gonococchi, meningococchi). Sono inattivi nei confronti di spirochete

leptospiro, mycobacterium tubercolosis, leprae, plasmodi, funghi in

generale e virus).

Sulfamidici 1

NH 2

H N N N SO NH

2 2 2

Prontosil Rubrum NH

NH 2

2

NH 2 NH 2

+

4 H +

H N N N SO NH

2 2 2 NH

SO NH 2

2 2

Sulfamidici 2

CLASSIFICAZIONE DEI SULFAMIDICI

1) Sulfamidici prontamente assorbiti e prontamente escreti Sulfamidici

classici. Sono i primi ad essere stati introdotti, presentano

l’inconveniente che, dopo poche ore, il loro livello ematico si riduce

costringendo, quindi, a ripetere la somministrazione 0,5-1 g ogni 4-6

ore. Sono sostanze non molto solubili; procurano danni renali.

Comprendono: Solfadiazina e Solfamerazina.

2) Sulfamidici prontamente assorbiti ma lentamente escreti Sulfamidici

ritardo. Sono sostanze che vengono eliminate lentamente e in

quantità limitata mantenendo, quindi, un livello ematico più elevato,

che permette di ridurre i dosaggi di somministrazione.

Comprendono: Solfadimetossina, Solfametossipiridazina,

Solfametossidiazina.

3) Sulfamidici intestinali Sono sostanze che dopo la somministrazione

orale non vengono assorbiti o sono assorbiti molto scarsamente,

raggiungendo la massima concentrazione ed esplicano la propria

azione nell’intestino. Essi vengono usati nel trattamento delle

infezioni intestinali e nella sterilizzazione pre- e post-operatoria

dell’intestino. Comprendono: Ftalilsolfatiazolo, Succinilsolfatiazolo,

Solfasalazina.

4) Sulfamidici delle vie urinarie Solfometossazolo, Solfisossazolo.

Sulfamidici 3

La via di somministrazione dei Sulfamidici è generalmente quella orale ma

può essere usata anche la via parenterale ed in particolare quella

endovenosa in forma di sali sodici. L’applicazione topica è sconsigliata

perché si ha scarsa efficienza, possibile formazione di ceppi resistenti e

insorgenza di fenomeni di sensibilizzazione.

L’azione protratta dei Sulfamidici ritardo è dovuta essenzialmente a due

fattori:

1 elevato legame alle proteine del plasma e quindi piccola percentuale

disponibile per la filtrazione glomerulare;

2 efficiente riassorbimento del Sulfamidico libero da parte dei tubuli

renali.

Le molecole di farmaco legate alla proteina sono farmacologicamente

inerti. Questi complessi non sono in grado di raggiungere i siti di

biotrasformazione e di escrezione ma, essendo reversibili, servono da

deposito del farmaco stesso che cedono in forma libera e man mano che la

concentrazione plasmatica di quest’ultimo diminuisce. Le dosi di

somministrazione sono nettamente più basse rispetto a quelle di un

Sulfamidico classico (1 g come dose d’attacco e 0,5 g ogni 24 ore).

Sulfamidici 4

MECCANISMO D'AZIONE

I Sulfamidici si comportano come antimetaboliti dell'acido para amino

benzoico (PAB)

H N N N

2 O

N N CH NH C NH CH CH CH

2 2 2

OH COOH COOH

Acido folico H H

H H N

N 6,9 A°

6,7 A° S

C O O

O O 2,4 A°

2,3 A°

Alle dosi che possono venir usate, i Sulfamidici sono batteriostatici: essi

inibiscono l’enzima diidro-pteroato sintetasi, un importante

biocatalizzatore necessario alla biosintesi dei derivati dell’acido Folico, e

perciò del DNA. Agiscono per competizione, al sito attivo, con il PAB,

componente strutturale fisiologico dei derivati dell’acido Folico: il PAB

viene incorporato nella molecola di acido Tetraidrofolico in for