Chimica farmaceutica 2 - Seconda parte

Legenda

209) SNC Glu-GABA-5HT 310) Sedativo-ipnotici 7811) Ansiolitici 11212) Anticonvulsivanti 11613) Antischizofrenici 14014) Antiparkinson 16515) Analgesici narcotici 20316) Allucinogeni 23717) Anti-Alzheimer 26018) Antidepressivi 284

LEGENDA Steroidi Arancio Glicosidi Fucsia Insulina in Marrone 1a Diuretici Azzurro a Anestetici verde acqua µ FANS + antigottosi Rosso Antistaminici Grigio Farmaci del SNC Blu Sedativo ipnotici Blu verde scuro Anticonvulsivanti Blu rosa Ansiolitici Blu Lina µ Antischizofrenici Antiparkinson Analgesici narcotici Blu amaranto Allucinogeni Blu fucsia Anti-Alzheimer Blu verde chiaro Antidepressivi Blu viola Farmaci del SNP Rosa Antipertensivi Giallo e Antianginosi1 Giallo ai Inibitori PDE Indaco Antiaritmici Giallo F. apparato respiratorio Indaco F. visualizzazione di organi Nero Vitamine Arcobaleno = informazione non fondamentale main = informazione importante, da sapere imp

Sistema centrale nervoso

Il problema principale del SNC è che è un sistema particolarmente complesso —> è impossibile creare farmaci che siano selettivi per una regione del cervello, perché tutto è altamente collegato. NB: non pensare a compartimenti stagni.

Elaborazione Tutte le protuberanze del neurone sono le connessioni che il neurone ha con quelli vicini nello spazio: il sistema è molto molto complesso.

Sinapsi elettrica

• Continuità citoplasmatica tra cellula pre- e post-sinaptica
• Componenti ultrastrutturali: canali delle giunzioni comunicanti (gap-junctions)
• Trasmissione del segnale virtualmente istantanea, per passaggio diretto di correnti ioniche da elemento presinaptico —> postsinaptico
• Trasmissione sia uni- che bidirezionale
• Sincronizzano le risposte di popolazioni neuronali

È la meno diffusa.

Sinapsi chimica

In genere c'è ma un'eccezione mmm

Recettori

Di grandi famiglie recettoriali a livello presinaptico se ne ricordano due:

Autocettori —> vanno a modulare (inibire) il rilascio dello stesso neurotramettitore (es. noradrenalina: recettori alfa2 presinaptici inibiscono la liberazione di noradrenalina stessa)

Eterocettori —> vanno a modulare la liberazione di altri neurotrasmettitori, diversi rispetto a quelli per i quali ha affinità l’eterocettore

Autocettori presinaptici: recettori che rispondono allo stesso NT e svolgono un ruolo di feedback negativo. La loro stimolazione provoca diminuzione del rilascio di NT mentre il loro blocco un aumento. Se tali recettori sono posti su una terminazione a diverso NT si chiamano eterocettori.

La trasmissione sinaptica può essere mediata da due tipi di recettori: ionotropici e metabotropici. Un recettore ionotropico è un canale che si apre e si chiude. Un recettore metabotropico invece è accoppiato a secondi messaggeri, i quali vanno ad attivare una cascata. Gaba As nicotinico e the mm

L’effetto postsinaptico non dipende dal neurotrasmettitore ma dal recettore: lo stesso tipo di neurotrasmettitore può agire su sottotipi recettoriali diversi, per dare risposte diverse.

La depolarizzazione dà in genere una risposta stimolatoria, anche se una depolarizzazione a livello presinaptico genera un effetto opposto a causa della riduzione del rapporto elettrosecretorio. mmm

L’iperpolarizzazione dà una risposta inibitoria.

Una parziale depolarizzazione a livello presinaptico può avere effetto inibitorio.

Il rilascio di un neurotrasmettitore a livello presinaptico dipende dall’arrivo di una depolarizzazione —> Per avere il rilascio di NT è necessario fornire alla cellula una differenza di potenziale pari a quella tra la massima depolarizzazione e le condizioni elettrochimiche normali. 70mV Depolarizzazione completa Rapporto Elettro A MV100 SECRETORIO Iraniane ariettadevela ddp essere di 100mV 30mV_Condizioni Norman

Se invece il potenziale presinaptico viene alterato attraverso una parziale depolarizzazione, il rapporto elettrosecretorio diminuisce e viene liberato meno neurotrasmettitore: se viene liberato meno neurotrasmettitore rispetto alla risposta standard, l’effetto è una parziale inibizione.

Questo è ciò che fa il GABA: è inibitorio sia a livello pre- che post-sinaptico; a livello presinaptico depolarizza, a livello post-sinaptico iperpolarizza. 70mV Depolarizzazione completa Se Rapporto A µ 60mV liberata Viene 10mV Q di NT Depolarizzazione _una q parziale A parziale effetto 30mV_condizioni inibizione Norman l'effetto valleanon sempre euguale all'interazione mortea

Come se non bastasse, ci sono un gran numero di neurotrasmettitori: Neurotrasmettitori di natura peptidica (Neuropeptidi):

NOTA: bisogna considerare anche la variabilità individuale nelle varie tipologie recettoriali.

Farmaci

I farmaci attivi sul SNC possono essere grossolanamente classificati in: un'inibizione bloccano G canali selettivi legano perché un recettore particolare la fine di ama cascata è una risposta effetto uno lteplice

Trasmissione glutammatergica

Principali trasmettitori amminoacidici eccitatori e inibitori. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel SNC. q inibitorio in genere è talvolta ma eccitatorio

Tutte le vie glutamatergiche vanno dalle regioni sottocorticali fino alla corteccia. Esistono pochissimi farmaci efficaci a questo livello, perché il sistema è davvero complesso.

Vie glutammatergiche nel cervello

Le funzioni mediate dal glutammato a livello del SNC sono:

Tutti i neurotrasmettitori con funzione eccitatoria però ad alte concentrazioni sono delle neurotossine. Quando c’è un esubero che riguarda il trasmettitori eccitatori, si sfocia in patologie dovute ad un eccessivo segnale oppure in patologie neurodegenerative:

Può essere sintetizzato a partire dal glucosio attraverso il ciclo di Krebs, la formazione dell’α-chetoglutarato e la conversione in glutammato da parte della transaminasi.

Alternativamente può essere sintetizzato a partire dalla glutammina attraverso la glutaminasi.

Come tutti i NT viene immagazzinato in vescicole durante la biosintesi. A seguito dell’arrivo dello stimolo avviene la fusione delle vescicole alla membrana e il rilascio del NT nello spazio sinaptico. A livello sinaptico poi dei sistemi sono deputati al suo metabolismo.

Esistono numerosissimi sottotipi recettoriali che legano lo stesso substrato: 3 ionotropici, più di 8 metabotropici. Possono essere diversi, ma hanno comunque delle somiglianze: è difficile trovare un farmaco che abbia elevata selettività.

Recettori del glutammato

Recettore SUBUNITÀ RECETTORI ANFA AKA REFETTORI

Legano l’acido kainico, una neurotossina isolata dalle alghe marine. recettori tra i più potenti nell'citazione mi antiepilettici un meccanismo d'azione triplo delle Una azioni e antaganizzare

AMPA Kae Agonisti non selettivi per AMPA; vengono utilizzati solo come tools farmacologici (per lo studio del recettore). diuretico

RECETTORI NNNDAA Il recettore NMDA per funzionare necessita della glicina: non agisce sul sito del glutammato, ma è un coagonista.

Di per sè la glicina, come agonista, è inibitorio —> in questo caso, come coagonista ha un ruolo eccitatorio.

Antagonisti non selettivi per NMDA. Anche questi sono tutti utilizzati solamente come tool farmacologici perché privi di selettività, ad eccezione della ketamina. anti sostanza antivirale d'abuso Alzheimer anestetico antitossina induttore E v derivato della schizofrenia di morfina animali negli

Long term potentiation

La Long term potentiation (LTP) è un fenomeno essenziale per i processi di apprendimento, solitamente studiato nell’ippocampo, che richiede l’attivazione ad alta frequenza del recettore NMDA.

In questo processo sono coinvolti principalmente i recettori AMPA e NMDA: il glutammato stimola la funzionalità dei due recettori, che promuovono l’entrata di calcio e sodio. Si attiva l’NO sintasi, con produzione e rilascio di NO —> aumenta i livelli di cGMP, che a sua volta stimola il rilascio di glutammato. Il sistema è quindi in continua autostimolazione. à e

Possono però verificarsi fenomeni patologici: l’eccessiva attivazione dei recettori NMDA (es. eccesso di glutammato) determina fenomeni di degenerazione e morte neuronale per l’eccessivo ingresso di calcio nei neuroni.

Recettori metabotropici

RECETTORI METABOTTIRTOPRA potenzi meno degli ionotropici

I recettori ionotropici si attivano anche a basse concentrazioni di glutammato, mentre i recettori metabotropici necessitano di concentrazioni maggiori. il inibiscono hanno inibente azione ma stimolazione l'effetto è GABA una quindi

Esistono 3 gruppi di recettori metabotropici per il glutammato: ciascuno di questi gruppi comprende recettori accoppiati a proteine G di tipo diverso e quindi con un effetto biologico diverso.

Esempio 1: gli agonisti dei recettori metabotropici per il glutammato 3 (mGlu3) esercitano effetti neuroprotettivi stimolando la sintesi da parte della glia di un fattore neurotrofico: il TGF-ß1. Questo lavoro è del 1998, e poneva le basi per la scoperta di farmaci neuroprotettivi, tuttavia non si è mai arrivati a nessun risultato. I

Esempio 2: agonista duale mGlu2 e mGlu3, usato nel trattamento della schizofrenia (scambio di personalità). È in grado di curare sia i sintomi positivi che i negativi della patologia.

Uno dei pochi farmaci esistenti in commercio è l’acamprosato di calcio: Usa in strutturalmente simile molto al glutammato Guaina LA RECETTORE PETE

Trasmissione GABAergica

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel SNC (per ricordare: è l’antitesi del glutammato).

Viene sintetizzato a partire dall’acido glutammico da parte di enzimi decarbossilasi.

Nota: i vari neurotrasmettitori sono legati tra loro da un punto di vista biosintetico. decaibossilasi le come

Il GABA può poi essere metabolizzato da enzimi GABA transaminasi, che lo trasformano in acido α-chetoglutarico. Quest’ultimo può essere ritrasformato in GABA.

Recettori GABA

PEER RECETTORI GABBA I recettori sono di tre tipi: mm blocca qualcosa di quindi inibitori o metastasi Ham dove ruolo nelle c'epatologie motoria sclerosi disfunzione nitida e sconosciuto Meno GABBANA

Sono la classe di recettori per il GABA più importante. Sono formati da 5 subunità, ciascuna composta da 4 domini transmembrana: il dominio 2 va a formare il canale per il cloro.

Scherma del canale Canale aperto Canale chiuso

Il recettore GABA A ha diversi siti di legame: sito del GABA e siti allosterici, che facilitano il legame con il GABA. La picrotossina è l’unica di queste sostanze che va a bloccare il canale per il cloro quando si lega.

Di tutte le 5 unità che fanno parte del canale, le subunità che formano il canale sono tre: α, β e γ. Ciascuna di queste subunità può essere presente in diverse isoforme.

Questo è importante da ricordare perché si è scoperto che l’azione che svolgono le benzodiazepine varia non in base alla durata d’azione delle varie benzodiazepine, ma dal tipo di subunità α, β e γ che vanno a comporre il canale.

Generalmente un recettore GABA A è composto da almeno 2 subunità α, 2 β e 1 γ. Il GABA si interfaccia sempre tra le unità α e β, le benzodiazepine tra l’α e la γ.

Le 3 conformazioni con le quali si pensa che il GABA possa legarsi a recettore, perché energeticamente favorite: unità BIta

Dal punto di vista farmacologico è interessante sviluppare farmaci agonisti, in grado di mimare l’azione del GABA e di agire quindi in tutte le patologie in cui c’è un eccesso di segnale eccitatorio. L’azione antagonista non interessa così tanto, perché ha un’azione pro-convulsivante.

L’azione del GABA può essere potenziata direttamente o indirettamente, con: diretta che metabolizza lo enzima rarisaminasi a indiretta via del di GABA sistema reuptake

La differenza nella scelta e nell’utilizzo di queste sostanze sta nella loro selettività: modulatori allosterici sono in grado di potenziare il legame del GABA endogeno per il recettore GABA A in particolare. Al contrario, gli altri tre tipi di sostanze agiscono favorendo l’accumulo di GABA in modo generalizzato, che può quindi legarsi a tutti i sottotipi recettoriali. in A quanto Alanon passa BBB aumento idrofilo troppo lipofilia ad sistema OH un legato il oh acido aromatico come fondo civico analogo

Composti derivati

Il profilo farmacologico dei composti a struttura bloccata varia di molto:

• Se l’azoto è vicinale all’ossigeno abbiamo GABA agonisti;
• Se l’azoto è in posizione distale, si ottengono inibitori dell’uptake.

Questo non sorprende, perché la proteina che effettua l’uptake del GABA lega essa stessa il GABA, quindi una molecola simile al GABA può andare a legarsi ad essa oltre che al recettore corrispondente. isomari di posizione

Hanno entrambi lo stesso effetto, ma il meccanismo è diverso: uno agisce direttamente sul recettore (agonista puro) mentre l’altro indirettamente, inibendo l’uptake. lipofilo lipofilo d AntiEpilepticDrugs sopra lipofili più

Può alchilare l’enzima in due modi, agendo sempre sul piridossalfosfato:

• Addizione di Michael (a)
• Formazione dell’enammina (b)

Merranti piridossaifosfato O come cofaitone epilettiche g dell'eccesso livello di a effetto GABA dove della ciretina i Gaba sono inibitori indiretti degli svantaggio accumulasi Gaba nel se caso perché il blocchi metabolismo ne farmaci utilità hanno Non come fare hanno che nulla a non il GABA con

Hanno effetto inibitorio, ma non è dovuto alla stimolazione del GABA A, bensì al legame con canali del calcio. farmaci ottimi BBB

Barbiturici

BBARBBITUIRICAA Chiamati anche malonil-uree, perché si formano per reazione dell’urea con il malonato.

Prendono il nome di barbiturici perché derivano dall’acido barbiturico, specie tuttavia non esistente nella realtà. positivi atmosferici modulatori

In passato venivano utilizzati in svariato modo. Hanno però notevoli limitazioni: morte overdose per mmmmmm Es Garden le preanestatici raramente

Benzodiazepine

ZTEPINNEC.BIZB PBENNZODta

Sono farmaci di prima scelta nel trattamento dell’insonnia e dell’ansia. danno depressione non respiratoria ad neanche alta concentrazione fanno dormire Bdtma

Come tutti i farmaci deprimenti del SNC non vanno assunti con alcool, altrimenti si ha effetto sinergico e possibile morte. Si legano al recettore GABA A all’interfaccia tra le subunità α e γ, al contrario del GABA (α e β). livello

Rilassano muscoli i scheletrici a centrali centrale di da BD usati in Z caso sovradosaggio

NB: Un’azione ipnotico-sedativa è diversa da un’azione sedativa. L’azione ansiolitica è utilizzata per curare gli stati d’ansia, e non deve avere azione ipnotico-sedativa, altrimenti addormenta il paziente.

Una volta si pensava che l’effetto della benzodiazepina dipendesse dal suo:

1. Tempo di emivita

• Se la BDZ ha una durata d’azione breve —> ha effetto migliore come ipnotico/sed.
• Se la BDZ ha una durata d’azione intemedia —> effetto ansiolitico
• Se la BDZ ha una durata d’azione lunga —> l’effetto è anticonvulsvante

2. Dosaggio

• Dosaggi alti di un ansiolitico —> effetto ipnotico
• Dosaggi bassi di un ipnotico —> effetto ansiolitico

In realtà è visto come non tutte le benzodiazepine leghino i recettori allo stesso modo: dipende dalle isoforme che li compongono. Le subinità α, β e γ infatti esistono in diverse isoforme e si possono assemblare in modo diverso a dare recettori GABA A diversi:

Non tutti i recettori GABA A quindi riconoscono le BDZ.

Sulla base di queste diverse affinità, sono state fatte ulteriori classificazioni dei recettori alle BDZ:

Knock-out —> esperimento in cui si elimina in un animale un gene che codifica per qualcosa. Si studia poi cosa succede.

Knock-in —> si inserisce un gene in un animale.

stimolazione di α5 inibisce le funzioni cognitive.

• Una Uno degli effetti collaterali dell’utilizzo delle benzodiazepine è proprio la riduzione della funzione cognitiva e perdita della memoria I —> se si riuscissero ad individuare BDZ selettive in grado di non intera