Chimica farmaceutica 2 - Seconda parte

00) Legenda 2

09) SNC Glu-GABA-5HT 3

10) Sedativo-ipnotici 78

11) Ansiolitici 112

12) Anticonvulsivanti 116

13) Antischizofrenici 140

14) Antiparkinson 165

15) Analgesici narcotici 203

16) Allucinogeni 237

17) Anti-Alzheimer 260

18) Antidepressivi 284

LEGENDA

Steroidi Arancio

Glicosidi Fucsia

Insulina

in Marrone

1

a Diuretici Azzurro

a Anestetici verdeacqua

µ FANS + antigottosi Rosso

Antistaminici Grigio

Farmaci del SNC Blu

Sedativo ipnotici Blu verde

scuro

Anticonvulsivanti Blu rosa

Ansiolitici Blu

Lina

µ Antischizofrenici

Antiparkinson

Analgesici narcotici Blu amaranto

Alluginogeni Blu fucsia

Anti-Alzheimer Blu verdechiaro

Antidepressivi Blu viola

Farmaci del SNP Rosa

Antipertensivi Giallo

e Antianginosi

1 Giallo

ai Inibitori PDE Indaco

Antiaritmici Giallo

F. apparato respiratorio Indaco

F. visualizzazione di organi Nero

Vitamine Arcobaleno

= informazione non fondamentale

main = informazione importante, da sapere

imp

SISTEMA CEENTRALEE

Nervoso

Il problema principale del SNC è che è un sistema particolarmente complesso —> è

impossibile creare farmaci che siano selettivi per una regione del cervello, perchè tutto è

altamente collegato. NB: non pensare a compartimenti stagni.

Elaborazione Tutte le protuberanze del

neurone sono le

connessioni che il neurone

ha con quelli vicini nello

spazio: il sistema è molto

molto complesso.

Sinapsi elettrica: • Continuità citoplasmatica tra

cellula pre- e post-sinaptica

• Componenti ultrastrutturali: canali delle

giunzioni comunicanti (gap-junctions)

• Trasmissione del segnale virtualmente

istantanea, per passaggio diretto di

correnti ioniche da elemento presinaptico

—> postsinaptico

• Trasmissione sia uni- che bidirezionale

• Sincronizzano le risposte di popolazioni

neuronali

È la meno diffusa.

Sinapsi chimica:

In

genera

c'è

ma

un'eccezione mmm

RECETTORI

Di grandi famiglie recettoriali a livello presinaptico se ne ricordano due:

Autocettori —> vanno a modulare (inibire) il rilascio dello stesso neurotramettitore (es.

◦ noradrenalina: recettori alfa2 presinaptici inibiscono la liberazione di noradrenalina

stessa)

Eterocettori —> vanno a modulare la liberazione di altri neurotrasmettitori, diversi

◦ rispetto a quelli per i quali ha affinità l’eterocettore

Autocettori presinaptici: recettori che

rispondono allo stesso NT e svolgono

un ruolo di feedback negativo. La loro

stimolazione provoca diminuizione del

rilascio di NT mentre il loro blocco un

aumento. Se tali recettori sono posti su

una terminazione a diverso NT si

chiamano eterocettori.

La trasmissione sinaptica può essere mediata da due tipi di recettori: ionotropici e

metabotropici. Un recettore ionotropico è un canale che si apre e si chiude. Un recettore

metabotropico invece è accoppiato a secondi messaggeri, i quali vanno ad attivare una

cascata. GabaA

s nicotinico

e

the mm

L’effetto postsinaptico non dipende dal neurotrasmettitore ma dal recettore: lo stesso tipo di

neurotrasmettitore può agire su sottotipi recettoriali diversi, per dare risposte diverse.

La depolarizzazione dà in genere

una risposta stimolatoria, anche se

una depolarizzazione a livello

presinaptico genera un effetto

opposto a causa della riduzione del

rapporto elettrosecretorio.

mmm

L’iperpolarizzazione dà una risposta

inibitoria.

Una parziale depolarizzazione a livello presinaptico può avere effetto inibitorio.

Il rilascio di un neurotrasmettitore a livello presinaptico dipende dall’arrivo di una

depolarizzazione —> Per avere il rilascio di NT è necessario fornire alla cellula una differenza

di potenziale pari a quella tra la massima depolarizzazione e le condizioni elettrochimiche

normali. 70mV

Depolarizzazione

completa Rapporto Elettro

A MV

100

SECRETORIO

Iraniane arietta

deve

la ddp essere

di 100mV

30mV_

Condizioni

Norman

Se invece il potenziale presinaptico viene alterato attraverso una parziale depolarizzazione, il

rapporto elettrosecretorio diminuisce e viene liberato meno neurotrasmettitore: se viene

liberato meno neurotrasmettitore rispetto alla risposta standard, l’effetto è una parziale

inibizione.

Questo è ciò che fa il GABA: è inibitorio sia a livello pre- che post-sinaptico; a livello

presinaptico depolarizza, a livello post-sinaptico iperpolarizza.

70mV

Depolarizzazione

completa S

e

Rapporto

A µ 60mV

liberata

Viene

10mV Q di NT

Depolarizzazione _una q

parziale A

parziale

effetto

30mV_

condizioni inibizione

Norman l'effetto valle

a

non sempre e

uguale

all'interazione

morte

a

Come se non bastasse, ci sono un gran numero di neurotrasmettitori:

Neurotrasmettitori di natura peptidica (Neuropeptidi):

NOTA: bisogna considerare anche la variabilità individuale nelle varie tipologie recettoriali.

FARMACO

I farmaci attivi sul SNC possono essere grossolanamente classificati in:

un'inibizione

bloccano

G

canali

selettivi legano

perché

un recettore particolare

la

fine

dia

ma cascata

è una

risposta

effetto unolteplice

TRASMISSIONE GANTAMMMMATTERGICA

Principali trasmettitori amminoacidici eccitatori e inibitori. Il glutammato è il principale

neurotrasmettitore eccitatorio nel SNC.

q inibitorio

in genere è

talvolta

ma

eccitatorio

Tutte le vie glutamatergiche vanno dalle regioni sottocorticali fino alla corteccia. Esistono

pochissimi farmaci efficaci a questo livello, perchè il sistema è davvero complesso.

Vie glutammatergiche nel cervello

Le funzioni mediate dal glutammato a livello del SNC sono:

Tutti i neurotrasmettitori con funzione eccitatoria però ad alte concentrazioni sono delle

neurotossine. Quando c’è un esubero che riguarda il trasmettitori eccitatori, si sfocia in

patologie dovute ad un eccessivo segnale oppure in patologie neurodegenerative:

Può essere sintetizzato a partire dal glucosio attraverso il ciclo di Krebs, la formazione

dell’α-chetoglutarato e la conversione in glutammato da parte della transaminasi.

Alternativamente può essere sintetizzato a partire dalla glutammina attraverso la

glutaminasi.

Come tutti i NT viene immagazzinato in vescicole durante la biosintesi. A seguito dell’arrivo

dello stimolo avviene la fusione delle vescicole alla membrana e il rilascio del NT nello

spazio sinaptico. A livello sinaptico poi dei sistemi sono deputati al suo metabolismo.

Esistono numerosissimi sottotipi recettoriali che legano lo stesso substrato: 3 ionotropici,

più di 8 metabotropici. Possono essere diversi, ma hanno comunque delle somiglianze: è

difficile trovare un farmaco che abbia elevata selettività.

Recettori del glutammato

recettore

SUBUNITÀ

RECETTORI ANFAA

KA

REFETTORI

Legano l’acido kainico, una neurotossina isolata dalle alghe marine. recettori

tra i più

potenti

nell

citazione

mi antiepilettico

uneccanismo

d'azione triplo

delle

Una azioni

e antaganizzare

AMPA Ka

e

Agonisti non selettivi per AMPA; vengono utilizzati solo come tools farmacologici (per lo

studio del recettore). diuretico

RECETTORI NNNDAA Il recettore NMDA per funzionare

necessita della glicina: non agisce

sul sito del glutammato, ma è un

coagonista.

Di per sè la glicina, come agonista,

è inibitorio —> in questo caso,

come coagonista ha un ruolo

eccitatorio.

Antagonisti non selettivi per NMDA. Anche questi sono tutti utilizzati solamente come tool

farmacologici perchè privi di seletività, ad eccezione della ketamina.

anti sostanza

antivirale d'abuso

Alzheimer

anestetico antitossina induttore

E v derivato della schizofrenia

di

morfina animali

negli

Long term potentiation

La (LTP) è un fenomeno essenziale per i processi di

apprendimento, solitamente studiato nell’ippocampo, che richiede l’attivazione ad alta

frequenza del recettore NMDA.

In questo processo sono coinvolti principalmente i recettori AMPA e NMDA: il glutammato

stimola la funzionalità dei due recettori, che promuovono l’entrata di calcio e sodio. Si attiva

l’NO sintasi, con produzione e rilascio di NO —> aumenta i livelli di cGMP, che a sua volta

stimola il rilascio di glutammato. Il sistema è quindi in continua autostimolazione.

à

e

Possono però verificarsi fenomeni patologici: l’eccessiva attivazione dei recettori NMDA (es.

eccesso di glutammato) determina fenomeni di degenerazione e morte neuronale per

l’eccessivo ingresso di calcio nei neuroni.

RECETTORI METABOTTIRTOPRA

potenti

meno

degli ionotropici

I recettori ionotropici si attivano anche a basse concentrazioni di glutammato,

mentre i recettori metabotropici necessitano di concentrazioni maggiori. il

inibiscono

hanno inibente

azione ma stimolazione

l'effetto è

GABA una

quindi

Esistono 3 gruppi di recettori metabotropici per il glutammato: ciascuno di questi gruppi

comprende recettori accoppiati a proteine G di tipo diverso e quindi con un effetto biologico

diverso.

Esempio 1: gli agonisti dei recettori metabotropici per il glutammato 3 (mGlu3)

esercitano effetti neuroprotettivi stimolando la sintesi da parte della glia di un fattore

neurotrofico: il TGF-ß1. Questo lavoro è del 1998, e poneva le basi per la scoperta di

farmaci neuroprotettivi, tuttavia non si è mai arrivati a nessun risultato. I

Esempio 2: agonista duale mGlu2 e mGlu3, usato nel trattamento della schizofrenia

(scambio di personalità). È in grado di curare sia i sintomi positivi che i negativi della

patologia.

Uno dei pochi farmaci esistenti in commercio è l’acamprosato di calcio:

Usa

in strutturalmente

simile

molto al

glutammato

Guaina

LA

RECETTORE PETER

TRASMISSIONE GABBAETEGLIACA

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel SNC (per ricordare: è l’antitesi del

glutammato).

Viene sintetizzato a partire dall’acido glutammico da parte di enzimi decarbossilasi.

Nota: i vari neurotrasmettitori sono legati tra loro da un punto di vista biosintetico.

decaibossilasi

le

come

Il GABA può poi essere metabolizzato da enzimi GABA transaminasi, che lo trasformano in

acido α-chetoglutarico. Quest’ultimo può essere ritrasformato in GABA.

PEER

RECETTORI GABBA

I recettori sono di tre tipi: mm

blocca qualcosa

di quindi

inibitorio

metastasi

Ham dove

ruolo nelle c'e

patologie

motoria sclerosi

disfunzione nitida

es

conosciuto

Meno

GABBANA

Sono la classe di recettori per il GABA più importante. Sono formati da 5 subunità, ciascuna

composta da 4 domini transmembrana: il dominio 2 va a formare il canale per il cloro.

Scherma del canale Canale aperto Canale chiuso

Il recettore GABA A ha diversi siti di legame: sito del GABA e siti allosterici, che facilitano il

legame con il GABA. La picrotossina è l’unica di queste sostanze che va a bloccare il canale

per il cloro quando si lega.

Di tutte le 5 unità che fanno parte del canale, le subunità che formano il canale sono tre: α, β

e γ. Ciascuna di queste subunità può essere presente in diverse isoforme.

Questo è importante da ricordare perchè si è scoperto che l’azione che svolgono le

benzodiazepine varia non in base alla durata d’azione delle varie benzodiazepine, ma dal

tipo di subunità α, β e γ che vanno a comporre il canale.

Generalmente un recettore GABA A è composto da almeno 2 subunità α, 2 β e 1 γ. Il GABA

si interfaccia sempre tra le unità α e β, le benzodiazepine tra l’α e la γ.

Le 3 conformazioni con le quali si pensa che il GABA possa legarsi a recettore, perchè

energicamente favorite: unità

B

Ita

Dal punto di vista farmacologico è interessante sviluppare farmaci agonisti, in grado di

mimare l’azione del GABA e di agire quindi in tutte le patologie in cui c’è un eccesso di

segnale eccitatorio. L’azione antagonista non interessa così tanto, perchè ha un’azione pro-

convulsivante.

L’azione del GABA può essere potenziata direttamente o indirettamente, con:

diretta che metabolizza

lo

enzima

rarisaminasi a indiretta

via del

di GABA

sistema reuptake

La differenza nella scelta e nell’utilizzo di queste sostanze sta nella loro selettività:

modulatori allosterici sono in grado di potenziare il legame del GABA endogeno per il

recettore GABA A in particolare. Al contrario, gli altri tre tipi di sostanze agiscono favorendo

l’accumulo di GABA in modo generalizzato, che può quindi legarsi a tutti i sottotipi

recettoriali. in A

quanto A

la

non passa

BBB

aumento idrofilo

troppo

lipofilia ad sistema

OH un

legato il

ohacido

aromatico come

fondo

civico

analogo

Composti derivati:

Il profilo farmacologico dei composti a struttura bloccata varia di molto:

se l’azoto è vicinale all’ossigeno abbiamo GABA agonisti;

◦ se l’azoto è in posizione distale, si ottengono inibitori dell’uptake.

◦

Questo non sorprende, perchè la proteina che effettua l’uptake del GABA lega essa stessa il

GABA, quindi una molecola simile al GABA può andare a legarsi ad essa oltre che al

recettore corrispondente. i

somari

di

posizione

Hanno entrambi lo stesso effetto, ma il meccanismo è diverso: uno agisce direttamente sul

recettore (agonista puro) mentre l’altro indirettamente, inibendo l’uptake. lipofilo

lipofilo

d Anti

Epileptic

Drugs

sopra lipofili

più

Può alchilare l’enzima in due modi, agendo sempre sul piridossalfosfato:

Addizione di Michael (a)

◦ Formazione dell’enammina (b)

◦ M

erranti

piridossai

fosfato

O come

cofaitone

epilettiche g

dell'eccesso livello

di a

effetto GABA

dove

della ci

retina i Gabaa

sono

inibitori indiretti

degli

svantaggio accumula

si Gaba nel se

caso

perché il

blocchi metabolismo

ne farmaci

utilità

hanno

Non come fare

hanno che

nulla a

non il GABA

con

Hanno effetto inibitorio, ma non è dovuto alla stimolazione del GABA A, bensì al legame con

canali del calcio. farmaci

ottimi

BBARBBITUIRICA

A

Chiamati anche malonil-uree, perchè si formano per reazione dell’urea con il malonato.

Prendono il nome di barbiturici perchè derivano dall’acido barbiturico, specie tuttavia non

esistente nella realtà. positivi

atmosferici

modulatori

In passato venivano utilizzati in svariato modo. Hanno però notevoli limitazioni:

morte overdose

per

mmm

mmm Es Garden le

preanestatici

raramente

ZTEPINNEC.BIZ

B PBENNZODta

Sono farmaci di prima scelta nel trattamento dell’insonnia e dell’ansia.

danno depressione

non respiratoria

ad

neanche alta concentrazione

fanno dormire

Bdt

ma

Come tutti i farmaci deprimenti del SNC non vanno assunti con alcool, altrimenti si ha

effetto sinergico e possibile morte. Si legano al recettore GABA A

all’interfaccia tra le subunità α e γ, al

contrario del GABA (α e β). livello

Rilassano muscoli

i scheletrici a

centrali centrale

di da BD

usati in Z

caso sovradosaggio

NB: Un’azione ipnotico-sedativa è diversa da un’azione sedativa. L’azione ansiolitica è

utilizzata per curare gli stati d’ansia, e non deve avere azione ipnotico-sedativa, altrimenti

addormenta il paziente.

Una volta si pensava che l’effetto della benzodiazepina dipendesse dal suo:

1. Tempo di emivita

A. Se la BDZ ha una durata d’azione breve —> ha effetto migliore come ipnotico/sed.

B. Se la BDZ ha una durata d’azione intemedia —> effetto ansiolitico

C. Se la BDZ ha una durata d’azione lunga —> l’effetto è anticonvulsvante

2. Dosaggio

A. Dosaggi alti di un ansiolitico —> effetto ipnotico

B. Dosaggi bassi di un ipnotico —> effetto ansiolitico

In realtà è visto come non tutte le benzodiazepine leghino i recettori allo stesso modo:

dipende dalle isoforme che li compongono. Le subinità α, β e γ infatti esistono in diverse

isoforme e si possono assemblare in modo diverso a dare recettori GABA A diversi:

Non tutti i recettori GABA A quindi riconoscono le BDZ.

Sulla base di queste diverse affinità, sono state fatte ulteriori classificazioni dei recettori alle

BDZ:

Knock-out —> esperimento in cui si elimina in un animale un gene che codifica per qualcosa. Si

studia poi cosa succede.

Knock-in —> si inserisce un gene in un animale.

stimolazione di α5 inibisce le funzioni cognitive.

• Una Uno degli effetti collaterali dell’utilizzo

delle benzodiazepine è proprio la riduzione della funzione cognitiva e perdita della memoria

I —> se si riuscissero ad individuare BDZ selettive in grado di non intera