Chimica farmaceutica 2 - Seconda parte

PEER

RECETTORI GABBA

I recettori sono di tre tipi: mm

blocca qualcosa

di quindi

inibitorio

metastasi

Ham dove

ruolo nelle c'e

patologie

motoria sclerosi

disfunzione nitida

es

conosciuto

Meno

GABBANA

Sono la classe di recettori per il GABA più importante. Sono formati da 5 subunità, ciascuna

composta da 4 domini transmembrana: il dominio 2 va a formare il canale per il cloro.

Scherma del canale Canale aperto Canale chiuso

Il recettore GABA A ha diversi siti di legame: sito del GABA e siti allosterici, che facilitano il

legame con il GABA. La picrotossina è l’unica di queste sostanze che va a bloccare il canale

per il cloro quando si lega.

Di tutte le 5 unità che fanno parte del canale, le subunità che formano il canale sono tre: α, β

e γ. Ciascuna di queste subunità può essere presente in diverse isoforme.

Questo è importante da ricordare perchè si è scoperto che l’azione che svolgono le

benzodiazepine varia non in base alla durata d’azione delle varie benzodiazepine, ma dal

tipo di subunità α, β e γ che vanno a comporre il canale.

Generalmente un recettore GABA A è composto da almeno 2 subunità α, 2 β e 1 γ. Il GABA

si interfaccia sempre tra le unità α e β, le benzodiazepine tra l’α e la γ.

Le 3 conformazioni con le quali si pensa che il GABA possa legarsi a recettore, perchè

energicamente favorite: unità

B

Ita

Dal punto di vista farmacologico è interessante sviluppare farmaci agonisti, in grado di

mimare l’azione del GABA e di agire quindi in tutte le patologie in cui c’è un eccesso di

segnale eccitatorio. L’azione antagonista non interessa così tanto, perchè ha un’azione pro-

convulsivante.

L’azione del GABA può essere potenziata direttamente o indirettamente, con:

diretta che metabolizza

lo

enzima

rarisaminasi a indiretta

via del

di GABA

sistema reuptake

La differenza nella scelta e nell’utilizzo di queste sostanze sta nella loro selettività:

modulatori allosterici sono in grado di potenziare il legame del GABA endogeno per il

recettore GABA A in particolare. Al contrario, gli altri tre tipi di sostanze agiscono favorendo

l’accumulo di GABA in modo generalizzato, che può quindi legarsi a tutti i sottotipi

recettoriali. in A

quanto A

la

non passa

BBB

aumento idrofilo

troppo

lipofilia ad sistema

OH un

legato il

ohacido

aromatico come

fondo

civico

analogo

Composti derivati:

Il profilo farmacologico dei composti a struttura bloccata varia di molto:

se l’azoto è vicinale all’ossigeno abbiamo GABA agonisti;

◦ se l’azoto è in posizione distale, si ottengono inibitori dell’uptake.

◦

Questo non sorprende, perchè la proteina che effettua l’uptake del GABA lega essa stessa il

GABA, quindi una molecola simile al GABA può andare a legarsi ad essa oltre che al

recettore corrispondente. i

somari

di

posizione

Hanno entrambi lo stesso effetto, ma il meccanismo è diverso: uno agisce direttamente sul

recettore (agonista puro) mentre l’altro indirettamente, inibendo l’uptake. lipofilo

lipofilo

d Anti

Epileptic

Drugs

sopra lipofili

più

Può alchilare l’enzima in due modi, agendo sempre sul piridossalfosfato:

Addizione di Michael (a)

◦ Formazione dell’enammina (b)

◦ M

erranti

piridossai

fosfato

O come

cofaitone

epilettiche g

dell'eccesso livello

di a

effetto GABA

dove

della ci

retina i Gabaa

sono

inibitori indiretti

degli

svantaggio accumula

si Gaba nel se

caso

perché il

blocchi metabolismo

ne farmaci

utilità

hanno

Non come fare

hanno che

nulla a

non il GABA

con

Hanno effetto inibitorio, ma non è dovuto alla stimolazione del GABA A, bensì al legame con

canali del calcio. farmaci

ottimi

BBARBBITUIRICA

A

Chiamati anche malonil-uree, perchè si formano per reazione dell’urea con il malonato.

Prendono il nome di barbiturici perchè derivano dall’acido barbiturico, specie tuttavia non

esistente nella realtà. positivi

atmosferici

modulatori

In passato venivano utilizzati in svariato modo. Hanno però notevoli limitazioni:

morte overdose

per

mmm

mmm Es Garden le

preanestatici

raramente

ZTEPINNEC.BIZ

B PBENNZODta

Sono farmaci di prima scelta nel trattamento dell’insonnia e dell’ansia.

danno depressione

non respiratoria

ad

neanche alta concentrazione

fanno dormire

Bdt

ma

Come tutti i farmaci deprimenti del SNC non vanno assunti con alcool, altrimenti si ha

effetto sinergico e possibile morte. Si legano al recettore GABA A

all’interfaccia tra le subunità α e γ, al

contrario del GABA (α e β). livello

Rilassano muscoli

i scheletrici a

centrali centrale

di da BD

usati in Z

caso sovradosaggio

NB: Un’azione ipnotico-sedativa è diversa da un’azione sedativa. L’azione ansiolitica è

utilizzata per curare gli stati d’ansia, e non deve avere azione ipnotico-sedativa, altrimenti

addormenta il paziente.

Una volta si pensava che l’effetto della benzodiazepina dipendesse dal suo:

1. Tempo di emivita

A. Se la BDZ ha una durata d’azione breve —> ha effetto migliore come ipnotico/sed.

B. Se la BDZ ha una durata d’azione intemedia —> effetto ansiolitico

C. Se la BDZ ha una durata d’azione lunga —> l’effetto è anticonvulsvante

2. Dosaggio

A. Dosaggi alti di un ansiolitico —> effetto ipnotico

B. Dosaggi bassi di un ipnotico —> effetto ansiolitico

In realtà è visto come non tutte le benzodiazepine leghino i recettori allo stesso modo:

dipende dalle isoforme che li compongono. Le subinità α, β e γ infatti esistono in diverse

isoforme e si possono assemblare in modo diverso a dare recettori GABA A diversi:

Non tutti i recettori GABA A quindi riconoscono le BDZ.

Sulla base di queste diverse affinità, sono state fatte ulteriori classificazioni dei recettori alle

BDZ:

Knock-out —> esperimento in cui si elimina in un animale un gene che codifica per qualcosa. Si

studia poi cosa succede.

Knock-in —> si inserisce un gene in un animale.

stimolazione di α5 inibisce le funzioni cognitive.

• Una Uno degli effetti collaterali dell’utilizzo

delle benzodiazepine è proprio la riduzione della funzione cognitiva e perdita della memoria

I —> se si riuscissero ad individuare BDZ selettive in grado di non interagire con α5 si

potrebbe ottenere un ipnotico sedativo senza effetti collaterali.

blocco di α5 provoca stimolazione delle funzioni cognitive

• Un —> BDZ antagoniste per α5

permetterebbero invece la cura di patologie a base di deficit cognitivi.

Le diverse subunità del recettore per le BDZ hanno:

C STRUTTURE NNONTBENZODIAZ.EE CHE

PANNI

Ritirato dal commercio

per epatotossicità.

BIZ

chiuse il

fossero ligando endogeno

pensavano le

dei recettore benzodiazepine

per

Ci sono nell'organismo

B.DZ

iuidazopirrdo esclusivamente Osp

Effetti collaterali delle BDZ: è

certo periodo

dopo un la dose

aumentare

necessario

attivo

composto

Alcuni steroidi a struttura pregnanica (neurosteroidi) sono in grado di legarsi al recettore

GABA A. Sono potenti modulatori endogeni di questo recettore. q di

tutti prodotti

del

derivazione

metabolismo

steroidi

degli

Due tipi di recettore GABA A interagiscono con i neurosteroidi:

classici

1. Recettori nel vallo sinaptico <— funzionano solo a concentrazioni di GABA

fasica)

molto alte (risposta

extrasinaptici

2. Recettori <— funzionano a concentrazioni di GABA basse (risposta

tonica). Servono a mantenere blaciato il potenziale di membrana.

L’elevata stereospecificità dell’interazione è stata verificata attraverso mutazioni puntiformi

del recettore (tecnica usta per capire quali sono i residui AA coinvolti nell’interazione di

legame. Se la porzione mutata è indispensabile per l’interazione, una molecola attiva

diventa inattiva). i

e dure

ci tipologie

sono dei

di legame neuro

il

steroidi recettore

con

Gabaa

Funzioni degli steroidi neuroattivi:

100 pregiano cat

mineral

mmm mmm

Gabbate B

tra A C

metabotropico

unico

Racemo più potente

selettivo

più

B

Sostituendo la porzione carbossilica con gruppi fosfinici si siano ottenuti derivati potenti e

selettivi, che però hanno pessima farmacocinetica.

Derivati fosfinici

È stato caratterizzato creando analoghi a ridotta libertà conformazionale.

Il recettore è stato caratterizzato utilizzando ligandi strutturalmente correlati al GABA:

E selettivo

NB non

Unici interventi che sono stati possibili a livello dei ligandi:

TRASMISSIONE Errata

SEROTONIN

È l’ultimo dei tre sistemi caratterizzati da una distribuzione particolarmente ampia.

In questa sezione tratteremo solamente i ligandi dei vari sottotipi recettoriali: agonisti e

antagonisti. Successivamente, analizzando singolarmente le varie patologie, vedremo anche

sostanze che intreragiscono con il metabolismo e con il reuptake della 5-HT (es. Prozac).

“tre famose sorelle”:

Le serotonina, noradrenalina e dopamina. Nell’immagine si vedono due

delle tre sostanze e gli effetti che mediano a livello cerebrale. indaco

d'abuso

droga

5-Hydroxy-Triptamine

Chiamata anche 5-HT dall’inglese (5-idrossitriptamina).

farmaci ligand

non proprio

i studiare i

con quali recetto

LSD —> droga d’abuso in voga negli anni ‘60, allucinogeno. È

stato il capostipite di ligandi per il serotoninergico, l’adrenergico e

il dopaminergico: tutti i farmaci LSD-like creati per il sistema Serotonina

serotoninergico non sono selettivi. Un tempo erano utilizzati come

antiemicrania.

La molecola viene ottenuta a partire dal triptofano per idrossilazione in 5 e successiva

decarbossilazione: il

la induce

sera sonno

stimolante

macina e

la

3 canali ierotropici

sottotipi

tre

HI

MB Stiri

La 5HT viene