Chimica farmaceutica - ormoni

ORMONI

Gli ormoni sono sostanze normalmente presenti nel nostro organismo e

non, come accade per quasi tutti i farmaci, molecole estranee ad esso.

Inoltre, esse hanno un ampio spettro di attività, tutte volte a regolare

l'omeostasi o lo sviluppo dell'organismo o a controllare particolari

condizioni fisiologiche. E' pertanto difficile considerare gli ormoni come

farmaci in senso stretto, ma d'altro canto è evidente che, in certe

circostanze e quando essi siano usati nelle dovute concentrazioni, gli

ormoni devono essere considerati farmaci o, addirittura sostanze tossiche.

Gli ormoni sono, per definizione, sostanze prodotte da tessuti specifici (le

ghiandole endocrine) che vengono trasportate a distanza per svolgere i loro

effetti su specifici tessuti o organi (gli organi bersaglio). Gli ormoni sono

farmaci privi o quasi di importanza pratica, perché hanno semivita

eccessivamente breve, perché facilmente metabolizzati, perché inattivi per

os, perché hanno uno spettro troppo ampio di attività biologiche che ne

rende impossibile l'impiego quando interessino uno o pochi effetti. La

medicina odierna ha quindi tratto grosso vantaggio dai loro derivati di

sintesi che conservano poche azioni dell'ormone naturale o anche una sola,

magari potenziata o resistono all'inattivazione metabolica potendo essere

così impiegati nella pratica terapeutica.

ORMONI STEROIDEI NATURALI E SINTETICI

Vengono chiamati steroidi un gruppo di origine naturale e sintetica, che

hanno una varietà di funzioni biologiche e farmacologiche e che sono

accumunati dalla struttura tetraciclica del Ciclopentanoperidrofenantrene o

Gonano. Nome che sottintende la costituzione, cioè il nucleo del

Ormoni 1

peridrofenantrene (fenantrene completamente idrogenato, anelli A, B e C)

più un anello del ciclopentano (D).

12 13

11 17

D

C

9 14 16

10 15

1 8

2 B

A 7

5

3 4 6

Ciclopentanoperidrofenantrene

(Gonano)

Ciclopentano [α] Fenantrene

Molte sostanze naturali, provenienti dal regno vegetale o da quello

animale, appartengono a questo gruppo, in particolare gli steroli, la

provitamina D, gli ormoni sessuali maschili e femminili, gli ormoni

corticosurrenali, gli acidi biliari, i glucosidi cardiocinetici, diversi alcaloidi

ed alcuni antibiotici. Accanto agli steroidi naturali sono stati elaborati

molti composti di sintesi o semisintesi provvisti di attività formacologica

(androgeni, estrogeni, progestinici ecc.) simile a quelle degli ormoni

prodotti dalle gonadi, dal corpo luteo e dalla corteccia surrenale. Tali

sostanze vengono denominate ormonoidi e trovano larga applicazione

terapeutica quali succedanei degli ormoni sessuali naturali, di quelli

corticali, ecc. Gli ormonoidi presentano il vantaggio di una maggiore

Ormoni 2

attività, una minore incidenza di effetti collaterali ed in certi casi la

possibilità di essere somministrati per bocca.

Stereoisomeria, Struttura e Nomenclatura

Tutti gli ormoni steroidei possono considerarsi derivati del Gonano. Se si

considera il Gonano idealmente planare, tutti i gruppi sostituenti che si

β

trovano al di sopra del piano posseggono configurazione e sono indicati

con un legame a linea continua, quelli che giacciono al di sotto del piano

α

hanno configurazione e sono indicati con una linea tratteggiata. Per

β

convenzione viene attribuita la configurazione al gruppo presente in

posizione 10 e ad esso si fa riferimento per stabilire la configurazione

relativa degli altri sostituenti. I gruppi o atomi sostituenti le posizioni 5-10,

8-9, 13-14 vengono indicati con i termini cis o trans a seconda che

giacciano dalla stessa parte del piano ideale della molecola o da parti

opposte; i sostituenti nella posizione 9-10 e 8-14 che si trovano in dette

condizioni vengono denominati sin o anti.

12 β

idrogeno

13

11 17

9 14 16

15

1 α

8 idrogeno

10

2 7

5

3 4 6

Pertanto a seconda della posizione dell’idrogeno in 5 si parla di 5α-

Gonano e 5β-Gonano.

Ormoni 3

α β

Entrambi i sostituenti e possono essere assiali o equatoriali come si

può vedere dal 5α-Androstano: CH

3

β (e)

α(e)

β (e)

β (a) CH

3

β (e)

α (e) α (a)

β (a)

α (e) β (a)

α (a)

H

β (e) α (e)

H α (a)

α (a) α β

e = legame

a = assiale

e = equatoriale

Nell’uomo gli ormoni steroidei sono biosintetizzati a partire dal

Colesterolo. L’organismo produce circa 1gr di Colesterolo al giorno ed 1/3

di tale quantità viene normalmente introdotta con la dieta. Il Colesterolo

gioca un ruolo rilevante nelle malattie a carico delle coronarie sebbene

anche altri fattori possono condurre all’infarto. Il Colesterolo è uno sterolo

di origine animale che si ricava dalla lanolina, un miscuglio di esteri di

acidi grassi superiori e steroli; si trova anche nei calcoli biliari, nel

cervello, nel midollo spinale, nel tuorlo d’uovo e nell’olio di pesce. Sono

invece steroli di origine vegetale l’Ergosterina (provitamina D), contenuta

nella segale cornuta e nel lievito di birra, la Stigmasterina, la Sitosterina, la

Diosgenina.

Ormoni 4

CH 21

3

18

CH 3

12 20

13

11 17 22

19 CH

3 9 14 16 23

15 24

1 8

10

2 5 7

3

HO 6

4 25

H C CH

3 3

Colesterolo

C 3, 10, 8, 9, 14, 13, 17, 20 sono centri chirali

8

2 = 256 possibili stereoisomeri

I composti senza il metile in 18 o 19 sono detti Nor-Steroidi. La struttura

non è in realtà indicativa poiché per riduzione si ottengono due prodotti

saturi che differiscono per l’unione dei cicli: CH

3 R

CH

3

1

HO 5 α

Colestanolo

Ormoni 5

CH

3 R

CH 3

1 5

HO β

Coprostanolo

La giunzione dei cicli A e B può avvenire sia in cis che trans e ciò ha

influenza sulle relazioni struttura – attività.

Per ulteriore riduzione si ottiene il Molestano (va via OH in 3).

La geometria configurazionale dei sostituenti ha grande influenza sulla

reattività clinica dello steroide.

Fortunatamente la fusione degli anelli A,B,C,D dei prodotti naturali è

piuttosto costante ed il numero di possibili isomeri è limitato per cui non è

sempre necessario specificare le relazioni steriche.

Ormoni 6

A/B B/C C/D

Steroli cis/trans trans trans

Androgeni // / trans trans trans

Estrogeni // trans trans

Progestinici // trans trans

Mineralcorticoidi // trans trans

Acidi Biliari // / cis trans trans

Glicosidi Cardiocinetici cis trans cis

// = doppio legame (nessuna giunzione cis/trans con il doppio legame)

Gli steroidi sono biosintetizzati dal colesterolo esogeno ed endogeno,

quest’ultimo può essere assunto con la dieta o sintetizzato da molti organi.

Il Colesterolo viene quindi trasformato in esteri che sono immagazzinati in

vescicole. Sotto lo stimolo degli ormoni peptidici secreti dall'ipotalamo

HRf (hormon releasing factor) giungono a livello ipofisario e determinano

la produzione di ormoni specifici (FSH ormone follicolo stimolante e LH

ormone luteneizzante), si attiva l'Adenilciclasi di membrana, si forma

AMPc che attiva la chinasi proteica e via via tutti gli enzimi che servono a

degradare il Colesterolo e a trasformarlo in Pregnenolone, precursore del

Progesterone che a sua volta è il precursore del Testosterone e

Androsterone, Estrone ed Estradiolo, Corticosterone e Aldosterone.

Ormoni 7 biosintesi del Ac

o

m colesterolo eta

a

al fattori di

t to

Co

o

Ip rilascio le

ste

isi ro

f lo

o

Ip ana

membr esteri del

Colesterolo

LH chinasi proteica

ATP

si

e inattiva

icla

cettor

C

l

re PPi

i

en esterasi

AMPc

Ad chinasi proteica Colesterolo

attiva Pregnenolone Rottura della

Testosterone catena laterale

Reticolo Mitocondrio

endoplasmatico

Ormoni 8

Metodi generali di sintesi

La maggioranza degli ormoni steroidei è ora ottenuta per sintesi. Queste

sintesi possono coinvolgere:

1) modificazioni enzimatiche di metaboliti ottenuti (ad es. dalle urine)

in quantità sufficienti ;

2) modificazioni di sostanze naturali di più facile reperimento come

Steroli (Colesterolo, Stigmasterolo, Ergosterolo) e Saponine

(Diosgenina, Sapogenina).

Meccanismo di Azione

Gli ormoni steroidei sessuali, quando raggiungono le cellule degli organi

bersaglio, penetrano nel citoplasma attraversando la membrana e poi

migrano all’interno del nucleo. Qui essi si legano specificamente ad una

proteina recettore diventando attivi. I recettori per i glucocorticoidi si

trovano invece nel citoplasma, per cui essi traslocano nel nucleo già sotto

forma di complesso con la specifica proteina recettoriale. I complessi

steroide-recettore interagiscono con particolari regioni del DNA chiamate

“elementi reattivi agli ormoni” (hormone responsive elements, HRE) e con

vari fattori trascrizionali nucleari influenzando positivamente la sintesi del

RNA e quindi il trasferimento delle informazioni genetiche necessarie per

la sintesi di proteine cellulari, strutturali, enzimatiche. Questo meccanismo

può essere così schematizzato:

Ormoni 9

e

on

i

az

Steroid banding l

o

globulin rc

i

Testosterone C Cellula bersaglio

Testosterone

en tr a ta Testosterone

5α−riduttasi

5α−Diidrotestosterone

DHT Traslocazione

Funzione

cellulare nuova

alterata Proteina DHT

Nucleo Recettore

one Cromatina

i

z

i

r

c

Traslazione Tras

m-RNA

Ormoni 10

ORMONI SESSUALI

Gli ormoni sessuali comprendono gli ormoni femminili, progestinici ed

estrogeni, e quelli maschili, gli androgeni.

ORMONI SESSUALI MASCHILI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI

Gli Androgeni naturali sono: CH 3 OH

CH

3

O Testosterone CH 3 O

CH 3

HO Androsterone CH 3 O

CH 3

HO Deidroepiandrosterone

Ormoni 11

Il più importante è il Testosterone, più attivo degli altri due che sono stati

isolati dalle urine come prodotti di escrezione del suo metabolismo. Il

testosterone è stato isolato dai testicoli dove viene elaborato dalle cellule

interstiziali sotto lo stimolo dell'ormone adenoipofisario. L’attività

endocrina testicolare è notevole nella vita fetale ad opera della

stimolazione dell’HCG (human chorionic gonadotropin) prodotto dalla

placenta, ed è necessaria per sviluppare in senso maschile l’apparato

genitale. La produzione di ormoni testicolari è sospesa fino alla pubertà

alla quale riprende e porta allo sviluppo completo degli organi genitali e

alla comparsa dei caratteri secondari sessuali. Tale funzione tocca il

massimo nel secondo e terzo decennio per ridursi dopo i 40 anni ma

perdurando fino alla vecchiaia. La funzione testicolare è regolata dal

sistema ipotalamo-ipofisario. Dai neuroni ipotalamici vengono rilasciati

due fattori di rilascio specifici, che inducono nell’adenoipofisi la

produzione e il rilascio dei due ormoni Gonadotropi: FSH e LH comuni

nei due sessi. L’FSH stimola la prima tappa della spermatogenesi ma non

la maturazione degli spermatozoi che richiede l’azione del Testosterone, la

cui produzione dipende dal LH che nel maschio prende il nome di ICSH

(ormone stimolante le cellule interstiziali). Infatti stimola le cellule di

Leiding a produrre il Testosterone. Il Testosterone e gli altri ormoni

androgeni sono deputati allo sviluppo ed al mantenimento degli organi

sessuali maschili e dei caratteri maschili secondari, come la peluria ed il

timbro di voce. In caso di carenza si hanno: immaturità sessuale,

compromissione della crescita, riduzione dei peli sul volto e sul corpo,

voce con timbro acuto e distribuzione di grasso sottocutaneo di tipo

femmineo.

Ormoni 12

Effetto biologico ed uso terapeutico

Gli Androgeni sono prodotti dai testicoli ed in misura molto minore dalle

ovaie, dalla corteccia surrenale, dal fegato e dalla prostata.

Effetti del Testosterone:

1) Controlla lo sviluppo e la funzionalità degli organi sessuali maschili;

2) Interviene nella spermatogenesi;

3) Controlla lo sviluppo di caratteri sessuali secondari (peli, corde

vocali) e del comportamento;

4) Favorisce la ritenzione di azoto, favorendo la sintesi proteica e

riducendone l’eliminazione (effetto anabolizzante).

Uso terapeutico:

1) Nella terapia di sostituzione nel caso di insufficienza testicolare;

2) Come anabolizzante per individui sottopeso o anemici;

3) Nel controllo del cancro della mammella;

4) Nella cura dell’osteoporosi;

5) Nel controllo dell’iperlipidemia.

L’introduzione esogena di Testosterone esercita un’azione frenante

sull’ipofisi, inibendo la secrezione di LH e FSH e di conseguenza, la

maturazione dello sperma. Dopo l’interruzione della terapia si osserva un

effetto rebound, cioè aumentano sia la produzione di LH che la

maturazione dello sperma. L’effetto mascolinizzante non è accettabile

nella maggior parte degli usi del Testosterone, per cui sono stati fatti molti

tentativi per separare le varie attività. In particolare si è ottenuta una buona

Ormoni 13

separazione dell’attività androgena e anabolica. Il Testosterone non è

attivo per os in quanto rapidamente epimerizzato nella posizione 17.

Rapporti Struttura attività

Le numerose modifiche apportate alle molecole degli androgeni hanno

permesso di trovare alcune relazioni struttura-attività che si sono rivelate

molto utili e importanti per dissociare l’attività androgena non desiderata

(mascolinizzante) da quella anabolica. 18

CH 3 OH

12 13

11 17

D

19 C

CH 3 9 14 16

15

1 8

10

2 A B

5 7

3 6

4

O

1) L’introduzione di un doppio legame 1-2 aumenta l’attività,

soprattutto quella anabolica;

2) Il nucleo A può essere sostituito da un eterociclo, purché a sei

termini: sembra che l’azione di questo ciclo sia prevalentemente

sterica. Si ottiene in questo caso un aumento dell’attività anabolica

rispetto a quella androgena. I cicli a cinque termini conducono a

antiandrogeni.

3) Al nucleo A possono essere fusi eterocicli che in genere aumentano

l’attività anabolizzante (Stanazololo).

4) La stereochimica A/B deve essere trans. I prodotti saturi sono più

anabolizzanti che androgeni;

Ormoni 14

5) L’ossigeno in 3 può essere rimosso mentre l’ossidrile in 17β è

fondamentale per l’attività;

6) Un metile in 7α aumenta l’attività;

7) L’introduzione di un doppio legame in 14-15 aumenta l’attività;

8) Un metile in 17α blocca l’epimerizzazione e rende i prodotti attivi

per os. L’aumento della catena diminuisce l’attività. Con due C si

ha attività Progestinica; β

9) L’esterificazione dell’ OH in 17 prolunga la durata di azione;

10) L’eliminazione del metile in 19 riduce l’attività androgena e

aumenta quella anabolica (Noretandrolone);

11) L’introduzione di alogeni non porta a modificazioni rilevanti.

Prodotti più utilizzati in terapia

Sono molti i prodotti utilizzati e introdotti sul mercato, in special modo

tra gli anabolizzanti. Di essi alcuni hanno avuto una diffusione

maggiore e vengono ampiamente utilizzati.

Testosterone

CH 3 OH

CH

3

O

Ormoni 15

L’inattivazione a livello del succo gastrico fa si che esso non sia attivo per

os e deve pertanto essere somministrato per via parenterale; a questo scopo

si preferiscono i suoi 17β esteri ad azione protratta come il propionato,

fenilproprionato, ciclopentilproprionato (Cipionato). Il Testosterone viene

usato soprattutto come sostituto della produzione naturale di androgeni.

Trova anche uso come antitumorale nel cancro della mammella. Un effetto

collaterale è dovuto alla cirrosi epatica. La dose è di 10-100 mg/die i.m.

ORMONOIDI

Apportando piccole modificazioni strutturali al Testosterone si

ottengono dei prodotti semisintetici (ormonoidi) che, oltre a presentare

il vantaggio di essere attivi per os, presentano proprietà anabolizzante

superiore rispetto a quella androgena. Il Testosterone e il

Metiltestosterone trovano impiego nell'insufficienza testicolare, ma non

curano né l'impotenza né la sterilità. Associati a coriongonadotropina

sono usati per provocare la discesa delle gonadi nel criptorchidismo. La

somministrazione alle donne viene fatta per curare disturbi climaterici

della menopausa, la dismenorrea, servono inoltre per inibire la

lattazione dopo il parto. Tra gli effetti collaterali della terapia androgena

abbiamo: ritenzione di acqua e NaCl, nei soggetti giovani una precoce

maturazione sessuale, nelle donne si ha mascolinizzazione,

soppressione delle mestruazioni e dell'attività ovarica.

Molto più abbondante è il numero di ormonoidi anabolizzanti, analoghi

del Testosterone, caratterizzati da bassa attività androgena ed elevata

Ormoni 16

capacità di favorire la biosintesi proteica tissutale. Essi funzionano da

ricostituenti ormonici e si usano in terapia per curare le magrezze

costituzionali o patologiche ed in genere tutti gli stati di debilitazione

dell'organismo. Gli anabolizzanti sono somministrati via intramuscolo o

sottocute, in quest'ultimo caso si può avere un effetto breve o

prolungato (deposito). Androgeni ed anabolizzanti sono controindicati

in paz