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produzione di ormoni come l’insulina, l’ormone della crescita e le

somatomedine, ognuno dei quali è capace di stimolare la sintesi proteica,

particolarmente a livello muscolare.

Effetti collaterali degli steroidi anabolizzanti negli atleti

Gli effetti collaterali di questi farmaci sono parecchi. Di questi, alcuni

sono di particolare importanza per gli atleti che assumono steroidi; ad

esempio, gli effetti collaterali di tipo cardiovascolare, dato che l’esercizio

fisico sottopone questo sistema ad un particolare sforzo, e gli effetti

collaterali epatici, dato che gli steroidi anabolizzanti, e in particolare quelli

con sostituenti alchilici in C-17, sono sospettati di essere cancerogeni

epatici alle dosi che vengono usate dagli atleti.

Ritenzione idrosalina

La ritenzione idrica, dovuta all’aumento della ritenzione di sodio e di

cloro, è un effetto collaterale frequente che si manifesta dopo la

somministrazione di androgeni anche per brevi periodi. L’accumulo di

acqua ed elettroliti ha un effetto deleterio sul sistema vascolare, in quanto

l’aumento delle concentrazioni del sodio ematico provoca un aumento

della pressione osmotica del sangue. Poiché lo ione sodio non diffonde

all’interno delle cellule, esso rimane nel liquido interstiziale e nel sangue

finché non viene escreto dal rene, facendo aumentare la pressione

osmotica e sottraendo acqua ai tessuti. Questo produce un aumento della

volemia, con conseguente sovraccarico del cuore. Si ha un aumento della

gittata cardiaca e la pressione arteriosa sale. L’aumento della sideremia

Ormoni 26

può anche stimolare direttamente la vasocostrizione, potenziando così

l’effetto ipertensivo indotto dall’aumento del volume ematico.

Funzione ventricolare

Negli atleti che si allenano intensamente, gli steroidi determinano un

ispessimento del ventricolo sinistro, un aumento del volume telediastolico

e dell’indice di rilassamento cardiaco. Tali modificazioni vanno di pari

passo con l’aumento della massa muscolare scheletrica.

Effetti sui lipidi ematici e sulle lipoproteine

Gli steroidi anabolizzanti hanno effetti importanti sui livelli plasmatici di

trigliceridi, colesterolo e lipoproteine. Le lipoproteine sono grossi

aggregati molecolari di lipidi e proteine specializzate chiamate

apolipoproteine. Il loro compito nel sangue è quello di trasportare i lipidi,

che non sono solubili in acqua, dal loro sito di produzione ai tessuti, dove

vengono utilizzati o depositati. E’ stato dimostrato che gli steroidi

anabolizzanti aumentano i livelli ematici di trigliceridi e colesterolo. Essi

diminuiscono anche i livelli delle lipoproteine ad alta densità (HDL, high-

density lipoprotein), mentre aumentano quelli delle lipoproteine a bassa

densità (LDL, low-density lipoprotein).

Tumori

L’associazione tra l’assunzione di steroidi anabolizzanti e la formazione di

tumori, particolarmente epatici e renali, è ormai assodata. Nell’80% degli

atleti, altrimenti sani, che assumono steroidi anabolizzanti, sono state

Ormoni 27

riscontrate modificazioni biochimiche a livello del fegato, senza alcun

altro segno di patologia epatica.

Gli steroidi anabolizzanti sono stati sospettati anche di essere la causa di

morte per tumore renale di Wilms.

Tre ampi studi caso-controllo hanno dimostrato inoltre un legame molto

saldo tra l’aumento dei livelli di steroidi anabolizzanti e il carcinoma

prostatico. In tutti e tre questi studi, il testosterone è stato associato in

maniera significativa all’aumentato rischio di questo tipo di tumore.

Fertilità

La spermatogenesi nell’uomo è sotto il controllo delle gonadotropine e del

testosterone. La somministrazione di steroidi anabolizzanti produce

un’inibizione della secrezione di gonadotropine a cui segue una

diminuzione della secrezione di testosterone. Alcuni dati clinici

suggeriscono che la sterilità indotta da trattamenti prolungati con steroidi

anabolizzanti possa essere permanente anche se, un gruppo di illustri

ricercatori del settore, nella loro rassegna di dati pubblicati fino al 1995,

non hanno rilevato effetti permanenti sulla fertilità in giovani adolescenti a

cui venivano somministrati steroidi anabolizzanti per rallentarne la crescita

precoce.

Ginecomastia

Questa situazione paradossale consiste sullo sviluppo delle ghiandole

mammarie in uomini che assumono farmaci per aumentare la massa

muscolare. Questo avviene perché gli steroidi anabolizzanti vengono

convertiti dalle aromatasi epatiche in estradiolo, che favorisce lo sviluppo

Ormoni 28

del tessuto mammario. Pertanto gli atleti che abusano di steroidi

anabolizzanti o di testosterone possono sviluppare una ginecomastia.

Effetti specifici nelle atlete

Secondo alcuni studi, gli effetti degli steroidi anabolizzanti sulla forza e

sulla massa muscolare di un’atleta di sesso femminile sono molto più

evidenti che in un uomo. Si pensa che questo sia dovuto al fatto che nelle

donne i livelli plasmatici di testosterone sono più bassi che negli uomini.

Pertanto alcune atlete assumono steroidi anabolizzanti sapendo che questi

possono produrre importanti incrementi della forza e della massa

muscolare prima che compaiano modificazioni irreversibili, come

l’abbassamento del tono della voce e l’ipertrofia del clitoride.

Danni tendinei

Numerosi ricercatori hanno notato un’aumentata incidenza di danni ai

tendini in atleti che assumono steroidi anabolizzanti. Questo fenomeno può

essere spiegato in almeno tre modi. In primo luogo, è possibile che

l’aumento della forza che si acquisisce dopo un ciclo di trattamento con

steroidi, insieme all’allenamento, determini un aumento della forza

muscolare superiore alla resistenza tendinea, dato che i tendini rispondono

lentamente all’allenamento e gli steroidi anabolizzanti quasi non hanno

effetti sulla loro robustezza. In secondo luogo, si pensa che gli steroidi

anabolizzanti, così come i corticosteroidi, abbaino la capacità di inibire la

formazione del collagene, il principale costituente dei tendini e dei

legamenti. In terzo luogo sembra che gli steroidi anabolizzanti inducano

modificazioni nella disposizione e nella contrattilità delle fibrille di

Ormoni 29

collagene, determinando alterazioni critiche delle proprietà fisiche e

meccaniche dei tendini. L’effetto complessivo è una riduzione

dell’elasticità dei tendini.

I sollevatori di peso che assumono steroidi anabolizzanti sembrano essere

particolarmente predisposti ai danni muscolari e tendinei.

Regolazione della glicemia

E’ stato dimostrato che l’abuso degli steroidi anabolizzanti riduce la

tolleranza al glucosio e aumenta la resistenza all’insulina. Questo potrebbe

portare allo sviluppo di un diabete di tipo II.

Effetti comportamentali

E’ noto che fin dagli anni ’40 del XX secolo che gli steroidi anabolizzanti

hanno effetti importanti sul comportamento, ma normalmente si pensava

che questi fossero limitati agli effetti stimolatori sulla libido nell’uomo e

nella donna. Qualche anno fa importanti ricerche hanno invece dimostrato

che alcune donne in depressione post-partum avevano livelli molto bassi di

testosterone. E’ sorprendente, se si pensa alla frequenza con cui si racconta

di atleti che usano steroidi e che provano euforia, senso di benessere,

aumento della fiducia, dell’autostima, della libido e dell’energia, che fino

alla fine degli anni ’80 siano state condotte solo poche ricerche

sistematiche sugli effetti comportamentali degli steroidi anabolizzanti.

Quali sono i motivi che hanno portato all’abuso di steroidi anabolizzanti e

all’aumento della loro diffusione? Primo fra tutti il peso delle icone

culturali, come gli eroi di Hollywood, che una volta erano semplicemente

alti e magri e che oggi sono diventati atletici, con le spalle larghe ed il

Ormoni 30

corpo muscoloso. In secondo luogo i fattori legati al successo sportivo e

all’autopercezione delle dimensioni del proprio corpo e della potenziale

attrazione che esso può esercitare.

Aspetti educativi e sociali

Anche se il numero dei controlli positivi agli steroidi anabolizzanti ai

giochi Olimpici sembra essersi stabilizzato, l’ampia diffusione del loro

impiego tra culturisti e pesisti e il preoccupante aumento del loro abuso tra

i giovani negli Stati Uniti e in Gran Bretagna dimostra che rimane ancora

molto da fare per debellare questo problema. L’obbligatorietà dei controlli

antidoping potrà contribuire a ridurre l’uso degli steroidi anabolizzanti fra

gli atleti di alto livello ma non dovrebbe influire sull’abuso nelle scuole e

nelle università. Negli Stati Uniti, sono stati introdotti controlli obbligatori

nelle scuole e nei college, che hanno fornito risultati positivi.

Come può essere combattuto l’abuso e come deve essere trattato chi abusa

di steroidi? Negli Stati Uniti questo problema è stato affrontato

organizzando programmi educativi nelle scuole, nei college e nelle palestre

e suggerendo ai medici di adottare un atteggiamento benevolo nei

confronti di consumatori di steroidi anabolizzanti, in particolare attraverso

la consulenza e il trattamento degli effetti collaterali.

Nel 1994 in Gran Bretagna gli steroidi anabolizzanti sono stati classificati

fra i farmaci controllati, ma questo potrebbe non essere la soluzione del

problema. Un compromesso ragionevole potrebbe essere quello di

obbligare i centri ricreativi e le palestre private a richiedere licenze alle

autorità locali. Inoltre gli esperti in scienze motorie forse dovrebbero

prepararsi a prendere il comando delle operazioni e ad assumere un ruolo

Ormoni 31

di primo piano nella battaglia contro l’abuso di farmaci nello sport. Medici

e paramedici si trovano talvolta in una posizione difficile: pur sapendo che

il loro paziente potrebbe essere uno sportivo sleale, sono tenuti a fare del

loro meglio per prendersi cura di loro e mantenere il segreto professionale.

Una recente rassegna della British Medical Association conclude che il

primo dovere del medico è quello verso il proprio paziente e non verso la

società o lo sport!

Ormoni 32

ESTROGENI

L'ovaio, insieme agli ormoni Progestinici, elabora gli estrogeni che

vengono prodotti dal follicolo in fasi di sviluppo sotto l'influsso della

gonadotropina preipofisaria. Il primo estrogeno naturale, isolato dalle urine

di donne gravide, fu l'Estrone; successivamente sempre dalla stessa

sorgente furono isolati Estradiolo, Estriolo ed Epiestriolo. Dall'urina di

cavalla gravida invece, oltre all'Estrone, particolarmente abbondante,

furono isolati l'Equilina e l'Equilenina, che sono un buon prodotto di

partenza per la sintesi di estrogeni. CH 3 O

HO Estrone CH 3 OH

HO Estradiolo

Ormoni 33

CH 3 OH

OH

HO Estriolo

L'Estradiolo è il più attivo degli estrogeni naturali; ad esso è deputato il

compito di controllare lo sviluppo degli organi sessuali femminili e di

mantenere i caratteri sessuali secondari femminili. Nelle donne gli

estrogeni sono prodotti in condizioni fisiologiche dall'ovaio, mentre

durante la gravidanza la placenta è il sito di maggior produzione; dopo la

menopausa sono prodotte solo piccole quantità di estrogeni ma in sede

extraovarica.

Biogeneticamente l'Estradiolo, come tutti gli ormoni steroidei, trae origine

dal colesterolo. L'azione fisiologica degli estrogeni è di presiedere al

corretto sviluppo dei caratteri sessuali femminili. La funzione principale è

di stimolare la crescita del follicolo e dell'endometrio. Le principali

applicazioni terapeutiche sono controllo della sintomatologia della

menopausa, dell'irregolarità mestruale e della lattazione. Sono usati anche

nell'osteoporosi, nel trattamento dei tumori della mammella e della

prostata. L'uso principale è però quello di costituente dei preparati

anticoncezionali e per questo scopo il più usato è l'Etinilestradiolo.

Ormoni 34

Relazioni struttura attività

18 CH 3 OH

17

12 13

11 C D

1 16

14

10 15

9

2 8

A B 7

5

3

HO 4 6

A differenza degli altri ormoni sessuali l'attività estrogena non è limitata

alla struttura steroidea ma si riscontra anche in altre classi di prodotti. Si

ritiene che l'attività estrogena sia legata alla presenza, su di uno scheletro

carbonioso inerte, di gruppi ossidrilici o chetonici posti alla distanza di

8,55 A°. Tuttavia all'interno della classe degli steroidi si possono fare le

seguenti osservazioni:

1) Anche in questo caso gli esteri (acetati e benzoati) hanno un'azione

protratta e sono attivi per os;

2) Lo stesso accade per gli eteri (derivati tetraidropiranici);

3) La rimozione della funzione ossigenata, specialmente la 17β, riduce

fortemente l'attività;

4) L'epimerizzazione dell'ossidrile in 17β è dannosa;

5) L'anello D non è necessario per l'attività; infatti, l'acido Doisinolico

è ancora molto attivo;

Ormoni 35

CH 3 O CH 3

COOH

KOH CH CH

2 3

+

H

HO HO

Estrone Acido Doisinolico

6) La stabilizzazione dell'OH in 17β tramite sostituzione in 17α

conduce a prodotti più stabili ed attivi per os;

7) L'omologazione dell'anello D (trasformazione del ciclopentano in

cicloesano) è poco producente e conduce a prodotti poco attivi.

Prodotti più utilizzati in terapia

Estrone CH 3 O

HO

Si usa alla dose di 3 mg/die per bocca.

Ormoni 36

Estradiolo CH 3 OH

HO

E' il più potente estrogeno naturale e viene considerato come l'estrogeno

fisiologico per eccellenza. Si usa in dosi di 15 mg/die per bocca. Vengono

anche usati come composti ritardo il Benzoato, il Cipionato, il

Dipropionato alle dosi di 1-5 mg/settimana intramuscolo.

ORMONI ESTROGENI NON STEROIDEI

Dietilstilbestrolo OH

HO

Il Dietilstilbestrolo è il primo estrogeno utilizzato in terapia, è un derivato

stilbenico trans, la cui struttura è strettamente riferibile all'Estradiolo. Ha

trovato largo impiego per la sua attività estrogena e per il basso costo di

produzione, anche se non è un farmaco privo di effetti collaterali. Il

Dietilstilbestrolo e gli altri estrogeni sintetici trovano impiego negli stati di

ipo-ovismo in particolare nell'atrofia della vagina, nelle forme di

Ormoni 37

dismenorrea, amenorrea e nella sindrome della menopausa. Altri usi

includono: la prevenzione dell'ingorgo del latte dopo il parto, le cure

palliative del carcinoma prostatico e mammario.

Effetto biologico ed uso terapeutico

Gli Estrogeni sono prodotti dalle ovaie soprattutto dalle cellule della

granulosa e della teca del follicolo di Graaf, in minor quantità dal corpo

luteo e nella gravidanza avanzata dalla placenta; ma in piccole quantità

sono anche prodotti dai testicoli e dai surreni. La biogenesi avviene a

partire dal Colesterolo tramite il Pregnenolone. Per ciò che riguarda il

metabolismo sia l'Estrone che l'Estradiolo sono facilmente interconvertibili

e conducono principalmente ad Estriolo. Si può schematizzare così:

Ormoni 38

Estrone

Estradiolo Fegato:

Metabolismo, Coniugazione

50%

50% co

i

t

o -epa

ol

c

r

Ci tero Rene

Intestino en

Feci 10% Urine 65%

Gli estrogeni portano a maturazione l'ovulo a seguito della liberazione di

FSH, prodotto dall'ipofisi, che agisce sull'ovaio. Il livello ematico di

Estrogeni aumenta fino a metà del ciclo mestruale, dopo si ha una

diminuzione ed invece aumenta la quantità di Progesterone. Quest'ultimo è

prodotto dal follicolo e corpo luteo a seguito dell'azione di LH sempre

prodotto dall'ipofisi. L'azione fisiologica degli estrogeni è quella di indurre

l'estro in numerose specie animali e in genere di presiedere al corretto

sviluppo dei caratteri sessuali femminili. La loro funzione principale è

quella di stimolare la crescita del follicolo e dell'endometrio. Come gli altri

ormoni secreti sono sotto il controllo dell'ipotalamo e dell'ipofisi sui quali

hanno un effetto a feed-back. Le principali azioni terapeutiche sono il

Ormoni 39

controllo dei sintomi della menopausa, delle irregolarità mestruali e della

lattazione. Sono anche usati nell'osteoporosi e nel trattamento dei tumori

della prostata. L'uso principale è però quello di componenti di preparati

anticoncezionali, in associazione con progestinici, destinati a sopprimere

l'ovulazione. ANTIESTROGENI

Sono sostanze di sintesi a struttura non steroidea: CH 3

OCH CH N

2 2 CH 3

Tamoxifene

Se somministrati prima o contemporaneamente agli estrogeni, ne

antagonizzano alcuni effetti. Se somministrati da soli esplicano un'azione

estrogenica; si legano al recettore degli estrogeni formando dei complessi

molto stabili ma inattivi.

i. Il Clomifene annulla il controllo a feed-back negativo sul rilascio di

GnRH, aumentando la produzione di FSH e LH. Attivi per via orale. Il

Tamoxifene viene utilizzato nel carcinoma mammario e nella sindrome

post menopausa.

Ormoni 40

PROGESTINICI

Detti anche progestinici o gestativi sono derivati dal Pregnano ed hanno

come capostipite naturale il Progesterone o 3,20-dicheto-4-pregnene. Il

Progesterone è stato isolato dal corpo luteo e, durante la gravidanza ,dalla

placenta. E' detto comunemente ormone della gravidanza in quanto rende

la parete uterina atta all'annidamento e all'impianto dell'ovulo fecondato ed

assicura pertanto tutte quelle condizioni fisiologiche che sono necessarie

per il mantenimento della gravidanza e per il suo decorso normale. Esso

inoltre provoca la soppressione dell'ovulazione nelle gestanti, influenza la

mobilità uterina e contribuisce allo sviluppo tissutale delle ghiandole

mammarie. Aborto abituale, minaccia di aborto, sterilità funzionale e

disordini del ciclo mestruale (amenorrea, dismenorrea, endometrosi, ecc)

sono le indicazioni terapeutiche più frequenti dei progestinici. Sono anche

utilizzati nella cura del carcinoma dell'endometrio e, in associazione con

gli estrogeni, sono usati come contraccettivi femminili. Il ciclo

riproduttivo femminile è variamente modulato dai rapporti relativi tra

Estrogeni e Progesterone che nelle varie fasi cambiano nettamente. In vivo

il Progesterone viene biotrasformato in altri ormoni steroidei come

l'Idrocortisone e l'Aldosterone, comunque il metabolita principale è il 5β-

pregnan-3α,20-diolo.

Ormoni 41

Relazioni struttura attività

L'inconveniente principale del Progesterone è, come nel Testosterone, la

necessità di essere somministrato per via parenterale. La ricerca in questo

settore è indirizzata alla sintesi di prodotti che possono essere

somministrati per bocca. O

18

CH 3 CCH 3

20 21

12

19 11 13 17

CH

3 16

14 15

1 9

2 10 8

5 7

4 6

O Progesterone

1) La riduzione del doppio legame in 4,5, o la trasformazione del cheto

gruppo in 20 ad alcol secondario provocano l’annullamento

dell’attività;

2) L’alchilazione in 17α conduce a prodotti efficaci (il numero di

carboni per l’alchilazione deve essere almeno 2, altrimenti con il

CH si ha attività androgena);

3

3) Prodotti 19 NOR sono efficaci solo se alchilati in 17α. Il metile in C

18 può anche essere un etile (Norgestrel);

4) L’alchilazione, generalmente metilazione in C 6 e/o in C 21 aumenta

la durata di azione sia dei derivati del Testosterone che del

Progesterone;

5) Il doppio legame si può spostare in C 5,10 (Noretinodrel);

6) Il gruppo 17α -acetossi rende la struttura del Pregnano più stabile e

più attiva (Megestrolo);

Ormoni 42

7) L’alchilazione in 17α aumenta la stabilità e l’attività.

Prodotti più utilizzati

Progesterone

CH 3 COCH 3

CH

3

O

La sua produzione aumenta nella seconda metà del ciclo riproduttivo

femminile. E' praticamente obsoleto essendo stato rimpiazzato da prodotti

sintetici. Noretinodrel

CH 3 OH

C CH

O

Viene utilizzato come anticoncezionale. La dose è di 5-10 mg/die per os.

Ormoni 43

CONTRACCETTIVI

La contraccezione è basata sull'impiego di sostanze che impediscono una

gravidanza. In condizioni normali l'ovulazione ha luogo 14 giorni prima

delle mestruazioni. Ovaie, ipofisi anteriore ed ipotalamo regolano la

produzione di estrogeni, progesterone, FSH, LH che presiedono a tutte le

funzioni che regolano lo svolgimento del processo di ovulazione. La

somma di estrogeni e progestinici inibisce per la loro elevata

concentrazione, attraverso un meccanismo a feed-back, le produzioni di

FSH e LH essenziali per la maturazione e lo sviluppo dell'ovulo; viene

mantenuto il normale ciclo mestruale.

I contraccettivi orali sono suddivisi in:

1) Associazione combinata (estro-progestinica). Un progestinico ed un

estrogeno vengono somministrati in associazione in un'unica pillola

per 20-21 giorni a partire dal quinto giorno del ciclo mestruale.

L'inibizione dell'ovulazione è del tutto simile al processo naturale

che ha luogo durante la gravidanza, quando la messa in libertà di

estrogeni e progesterone da parte della placenta e delle ovaie

impedisce l'ovulazione. Alcuni ritengono che l'ormone progestinico

causerebbe un aumento della viscosità del muco cervicale, che

costituirebbe una barriera capace di impedire il passaggio del

liquido seminale attraverso la cervice vaginale.

2) Associazione sequenziale: prevede l'uso del solo estrogeno a

dosaggio fisso dal quinto al ventesimo giorno del ciclo, seguito da

un progestinico a dose crescente per 4-5 giorni. L'estrogeno

previene quasi completamente l'ovulazione, il progestinico favorisce

l'eventuale maturazione dell'ovulo e, non appena viene sospeso, si

Ormoni 44

ha la perdita dell'endometrio. Il meccanismo di azione di questa

associazione avviene con inibizione dell'ovulazione via feed-back

negativo, con modificazioni dell'endometrio che diviene poco adatto

all'impianto di un eventuale ovulo fecondato, con modificazioni del

muco cervicale che diviene impenetrabile agli spermatozoi, con

interferenza della motilità delle tube di Falloppio, con riduzione

della possibilità di concepimento ed impianto dell'ovulo.

3) Progestinico a basso dosaggio: gli effetti collaterali connessi all'uso

della pillola quali fenomeni trombotici, nausea, ritenzione idrica,

hanno indotto i ricercatori a studiare preparati con quantità

ridottissime di estrogeno o addirittura senza. I composti della mini-

pillola (Etormadione acetato), che va presa ogni giorno dell'anno,

non inibiscono l'ovulazione bensì interferiscono con l'endometrio, il

muco cervicale e forse con le tube di Falloppio. Tra i derivati ad

azione protratta trova utilizzazione, via intramuscolo, il

Metossiprogesterone acetato, con un effetto che va dai 3 mesi ai 6

mesi.

4) Pillola trifasica: ultimamene è stata introdotta in commercio questa

pillola caratterizzata dal fatto di contenere un terzo in meno di

ormoni rispetto alle altre pillole, in quanto l'estrogeno ed il

progestinico sono distribuiti in tre differenti dosaggi, in modo da

imitare il più possibile le fluttuazioni fisiologiche degli ormoni

femminili.

5) Pillola post-coitale: questa pillola è costituita da solo estrogeno

(Dietilstilbestrolo) ad alto dosaggio da assumere due volte al giorno

per 5 giorni a partire da 24-48 ore dal rapporto sessuale.

Ormoni 45

Le prime pillole avevano dosaggi ormonali altissimi e quindi molti effetti

collaterali. Si è cercato di diminuire la concentrazione di ormoni e di

sintetizzare ormoni più attivi. Attualmente è stato introdotto un nuovo

progestinico: il Gestodene che ha permesso di diminuire di oltre il 40% la

concentrazione ormonale rispetto ai prodotti fino ad ora più leggeri. Il

motivo della bassa concentrazione necessaria di Gestodene consiste nel

fatto che esso non subisce modificazioni durante il passaggio attraverso lo

stomaco e raggiunge al 100% gli organi sessuali. Ciò comporta una

drastica riduzione di incidenza degli effetti collaterali.

L'efficacia del contraccettivo si misura in percentuale di fallimento: cioè la

percentuale di gravidanze in 100 donne che usano uno stesso metodo

contraccettivo per un anno. Ciò si calcola per mezzo del così detto indice

di Pearl che si calcola:

numero delle gravidanze x 1200

P.I. = mesi di esposizione al rischio di gravidanza

Il P.I. di controllo è circa 40. Per una efficace contraccezione deve essere

vicino a zero.

Tra i contraccettivi iniettabili ci sono preparati contenenti solo progestinici

che vengono somministrati ogni 2-3 mesi e contraccettivi da innesto.

Questi ultimi sono estrogeni e/o progestinici incapsulati in capsule di

gomma al silicone, vengono impiantati sotto la pelle del braccio e sono

attivi per 5 anni liberando in modo uniforme l'ormone nel sangue. I due

metodi sono indicati a chi desidera una protezione a lungo termine. Il

principale vantaggio è costituito da efficacia e dalla relativa mancanza di

impegno per l'utente. Tra gli effetti collaterali abbiamo forte emorragia nei

primi mesi e disturbi nelle mestruazioni.

Ormoni 46

La pillola maschile non ha trovato ancora utilizzazione: l'uso di estrogeni e

progestinici determina un calo dell'impulso sessuale. L'uso di androgeni

sembra migliore ma determina acne e calvizie. Le ultime ricerche vertono

su l’interferenza con i meccanismi che portano alla produzione e alla

eiaculazione di spermatozoi maturi. L’Inibina, una sostanza proteico

naturale prodotta dai testicoli, blocca la produzione di FSH ipofisario

appena gli spermatozoi sono stati prodotti in quantità sufficiente. La

speranza è che dosando la quantità di Inibina da somministrare, si possa

arrivare ad impedire completamente la produzione di spermatozoi.

Attualmente per bocca si impiegano: la pillola di combinazione contenente

un estrogeno e un progestinico a dosi fisse, somministrata per 21 giorni,

più 7 giorni senza ormoni; la pillola fasica, contenente un estrogeno e un

progestinico a dosi che variano da una fase all'altra a seconda del ciclo che

dura 21 giorni più 7 giorni senza ormoni;

la minipillola, che però ha una percentuale di fallimento maggiore.

Le prime due pillole accrescono il livello di estrogeno e progestinico

nell'organismo. L'elevata concentrazione interferisce con la produzione da

parte dell'ipofisi degli ormoni gonadotropinici (FSH e LH): il FSH causa la

formazione dell'ovulo e il LH la sua maturazione. La mancata produzione

di FSH e LH provoca quindi un impedimento dell'ovulazione. La

minipillola agisce principalmente rendendo il muco cervicale così denso

da risultare impenetrabile agli spermatozoi, inoltre può assottigliare

l'endometrio impedendo l'impianto dell'ovulo.

L'uso di estrogeni comporta sempre un rischio per il paziente; infatti le

pillole che li contengono possono procurare nausea, vomito, aumento di

peso, depressione, gonfiore del seno, cefalea ecc. I principali rischi sono

Ormoni 47

però infarto del miocardio, insorgenza di manifestazioni trombolitiche,

danni epatici e possibilità di formazioni neoplastiche alla cervice anche se

si è visto che l'uso di estrogeni sembra esercitare un effetto protettivo nei

confronti del cancro all'utero e alle ovaie. Tutte le forme di contraccettivi

orali possono indurre emorragia intermestruale e cisti ovariche. Sembra

che l'assunzione della pillola durante il primissimo periodo gestazionale

provochi danni fetali. La pillola "del giorno dopo", che viene utilizzata

come contraccettivo post-coitum, contenente Dietilstilbestrolo, ha notevoli

rischi connessi all'assunzione di dosi elevate di tale estrogeno. Infatti oltre

a provocare nausea e vomito è cancerogeno ed ha proprietà teratogene.

Tra gli estrogeni si usano: Mestranolo ed Etinilestradiolo, tra i

progestinici: Dimetisterone, Nergestrel, Noretindrone, Noretinodrel ed

Etinodiol di acetato.

Ormoni 48

ORMONI CORTICALI

Le capsule surrenali, poste al di sopra del rene, sono costituite da una zona

midollare (interna) che secerne catecolammine e da una corticale (esterna)

che secerne più di 50 steroidi differenti comprendenti ormoni e precursori

di ormoni.

Gli ormoni corticali si distinguono in Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi a

seconda che influenzano il metabolismo glucidico o idrico-salino. Le

surreni secernono anche piccole quantità di ormoni sessuali come il

Deidroepiandrosterone, Testosterone, Progesterone ed Estradiolo che

presentano significato clinico soltanto in quelle condizioni patologiche in

cui possono venire prodotti in quantità eccessiva.

Ormoni 49

Ipotalamo

CRF

Ipofisi

ACTH

Inibizione

per

feed-back Strato glomerulare

Strato fascicolare

Strato reticolare

Aldosterone

Mineralcorticoidi

Idrocortisone

Glucocorticoidi Testosterone

Androgeni

Ormoni 50

I più importanti tra i glucorticoidi: O

CH 3

O

CH OH

3 OH

O Cortisone O

CH 3

HO

CH OH

3 OH

O Idrocortisone

Tra quelli ad attività mineralcorticoide:

Ormoni 51 O

O

O CHOH

CHO

HO CH

3

CH

3 OH

OH O

O forma emiacetalica

Aldosterone

I mineralcorticoidi ed i glucocorticoidi hanno in comune:

1) Il gruppo 17β -COCH OH;

2

2) Un gruppo in C3 chetonico;

3) Un doppio legame in 4-5;

4) Una funzione ossigenata in 11.

Ormoni 52

I due gruppi si differenziano essenzialmente per la presenza di un ossidrile

in 17α nei glucocorticoidi.

Effetto biologico ed uso terapeutico

La produzione dei Corticosteroidi è regolata dalla corticotropina (ACTH),

un polipeptide prodotto dal lobo anteriore dell'ipofisi (adenoipofisi). La

produzione di ACTH è a sua volta controllata dal sistema nervoso con un

meccanismo a feed-back negativo, cioè tramite un fattore di natura

neuroumorale (Corticotropin-Releasing Factor) che, liberato dalle

terminazioni nervose si trasferisce all'adenoipofisi dove stimola la

liberazione di ACTH. I glucocorticoidi a loro volta autocontrollano la loro

concentrazione agendo sull'adenoipofisi e forse sull'ipotalamo, inibendo la

produzione di ACTH. I mineralcorticoidi regolano il bilancio idrico-salino

dell'organismo. I glucocorticoidi controllano il metabolismo dei

carboidrati, dei lipidi e delle proteine. I primi agiscono aumentando il

+ +

riassorbimento di Na nei tubuli renali e promuovono l'escrezione del K . I

secondi in particolare aumentano l'utilizzazione delle proteine come

sorgente di zuccheri, determinando un bilancio negativo dell'azoto,

aumentano la gluconeogenesi e la glicogenosintesi nel fegato. Questa

azione produce una protezione a livello celebrale delle funzioni dipendenti

dal glucosio; infatti, stimolano la formazione del glucosio, diminuiscono la

sua utilizzazione periferica e promuovono il suo immagazzinamento sotto

forma di glicogeno nel fegato. I glucocorticoidi hanno un ruolo importante

nelle reazioni infiammatorie in quanto deprimono la risposta del tessuto

connettivo ai fenomeni lesivi (dilatazione dei capillari, edema e

migrazione dei leucociti nella zona interessata). Le reazioni infiammatorie

Ormoni 53

vengono inibite, indipendentemente dalla loro origine. Nelle reazioni

allergiche riducono le conseguenze della reazione antigene-anticorpo. A

dosi elevate diminuiscono la formazione di anticorpi e la risposta

immunitaria. I Corticosteroidi vengono prescritti come terapia sostitutiva

ormonale a pazienti con un insufficiente livello di corticosteroidi naturali

conseguente al Morbo di Addison o ad asportazioni delle ghiandole

surrenali. Sono usati nel trattamento dei disturbi infiammatori intestinali,

nell'artrite reumatoide e nell'artrite temporale: qui è necessaria una

somministrazione urgente per ridurre l'infiammazione delle arterie che

portano il sangue alle retine ed evitare quindi la cecità. L'attività

antinfiammatoria dei glucocorticoidi sembra sia dovuta alla capacità di

ridurre la produzione di prostaglandine. Inoltre deprimono il sistema

immunitario limitando la liberazione dei globuli bianchi; quest'ultima

attività è utilizzata per prevenire il rigetto di un organo trapiantato e nel

trattamento dei linfonodi e della leucemia. Sono anche utili nell'asma e

nelle allergie. Principalmente però gli ormoni corticali sono usati nel

trattamento dell'insufficienza surrenale. Il morbo di Addison è una rara

malattia caratterizzata da una carenza di corticosteroidi. Può essere

provocata da qualsiasi processo morboso che distrugge la corteccia

surrenale. La causa più frequente è data da una malattia autoimmune con

cui il sistema immunitario produce anticorpi che attaccano le ghiandole

surrenali. Si manifesta con astenia, anemia e ipotensione. La terapia

prevede la somministrazione di farmaci corticosteroidi.

La sindrome di Cushing è una malattia endocrina provocata da un livello

eccessivamente elevato di ormoni corticosteroidi. Di solito è causata da un

tumore surrenale o da una somministrazione prolungata di corticosteroidi o

Ormoni 54

dall'ingrossamento di entrambi i surreni per un tumore ipofisario. I soggetti

colpiti da questa malattia hanno un aspetto caratteristico: volto a luna

piena, un accumulo di grasso sul tronco e sulla schiena mentre gli arti si

assottigliano. Quando la causa è un tumore si asporta chirurgicamente il

surrene o l'ipofisi; in seguito questi pazienti hanno bisogno di una terapia

di supporto ormonale. La sindrome di Conn è una malattia legata

all'incapacità di determinare la 17α-ossidrilazione (mancanza dell'enzima

relativo), il che determina un'eccessiva produzione di Aldosterone e di altri

mineralcorticoidi. Ciò comporta un alterato equilibrio idrico-salino

causando ipertensione, sete, poliuria, alcalosi e debolezza muscolare.

L'impiego degli ormoni corticali è naturalmente in primo luogo quello del

trattamento dell'insufficienza surrenale dovuta a varie cause. Tuttavia i

glicocorticoidi hanno trovato due usi di fondamentale importanza nelle

malattie reumatiche e nelle allergie. Infatti, essi determinano una generale

soppressione dell'infiammazione e sono di grande aiuto nel controllo delle

malattie immunologiche quali l'artrite reumatoide, la febbre reumatica

ecc.; sopprimono i fenomeni allergici, forse intervenendo principalmente

sull'infiammazione. L'uso prolungato ed il sovradosaggio di corticoidi

possono provocare edema, ipertensione, diabete mellito, ulcera peptica,

sindrome di Cushing ed irsutismo. Dosi elevate indeboliscono il sistema

immunitario aumentando la predisposizione alle infezioni. Le

modificazioni dei prodotti naturali hanno portato a dei farmaci privi di

effetti al livello del SNC (euforia e psicosi) e privi di effetto sull'equilibrio

+ +

/K (ipertensione) e sulla stimolazione dell'appetito. Invece non sono

Na

stati fatti grandi progressi per tutti gli altri effetti indesiderati tipo

formazione di ulcere peptiche, faccia di luna, irsutismo, osteoporosi

Ormoni 55

++

(dovuta alla mobilizzazione del Ca ), diabete (per antagonismo con

l'Insulina), suscettibilità alle infezioni. Per tale ragione, sebbene ci siano

composti anche 1000 volte più attivi del Cortisone, solo pochi sono usati

in terapia. Tra i Mineralcorticoidi più utilizzati troviamo il

Desossicorticosterone e il Fludrocortisone. Il loro uso principale si ha

+

contro il morbo di Addison caratterizzato dalla perdita di Na , ipoglicemia,

perdita di peso, ipotensione, astenia. I glucocorticoidi sono anche detti

Steroidi antiflogistici ed hanno trovato largo impiego nelle malattie

reumatiche, cutanee, oculari e nelle manifestazioni allergiche. I

glucocorticoidi sono utili nelle malattie infiammatorie in quanto

stabilizzano la membrana lisosomiale con conseguente blocco della

distribuzione di enzimi microsomiali, diminuiscono il fibrinogeno nel

plasma, inibiscono il rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi per

inibizione della fosfolipasi nella biosintesi delle prostaglandine. I

glucocorticoidi hanno un'attività catabolica sulla biosintesi proteica e sono

quindi antagonisti degli androgeni.

Relazioni struttura attività

Gli ormoni surrenali non sono più prodotti per estrazione ma per sintesi.

Lo sviluppo di metodi sintetici efficaci ha reso disponibili tutta una serie di

sostanze nelle quali c'è una netta dissociazione delle due attività. Le

relazioni tra la struttura e l'attività sono:

Ormoni 56

O

18

CH 3

HO 20

12 21

11 13 17

CH

19 3 OH

14 16 OH

15

1 9

2 8

10

5

3 7

4 6

O

1) L'acetilazione o l'esterificazione sull'OH primario in C 21 prolunga

l'attività stabilizzando le sostanze. Inoltre aumenta la lipofilia del

farmaco in modo che rimane più nel derma. Ciò permette

l'utilizzazione per via topica;

2) L'attività glucocorticoide appare altamente collegata con il

carbonile al C 3, il doppio legame in 4,5, la funzione ossigenata in

C 11 e le due funzioni in C 17;

3) L'introduzione di un alogeno in 9α aumenta l'attività

glucocorticoide. Il miglior alogeno è un fluoro, anche l'alogenazione

6α è positiva per un effetto elettronattrattore sul OH in 11β;

4) L'introduzione di un doppio legame in C 1 aumenta l'attività

glucocorticoide (Prednisone e Prednisolone);

5) L'introduzione di un metile in C 2 è positiva solo se si ha una

contemporanea introduzione di alogeni in 6 o 9α, mentre

l'introduzione di un metile in C 6 è sempre positiva;

6) La presenza di un ossidrile in 16α riduce l'attività mineralcorticoide

dei fluoro derivati in 9α;

7) La metilazione in 16α/β riduce l'attività mineralcorticoide

aumentando quella glucocorticoide. Inoltre stabilizza i prodotti.

Ormoni 57

Prodotti più utilizzati

Cortisone O

CH 3

O

CH

3 OH OH

O

17α, 21-diidrossipregnen-4-en-3,11,20-trione

Il cortisone è impiegato essenzialmente come 21 acetato, più stabile, ad

azione prolungata e con dosaggio inferiore. L'acetato di cortisone è

disponibile in compresse o in sospensione oftalmica. La dose giornaliera,

orale o intramuscolare varia da 10 a 400 mg; per os usualmente 25 mg

quattro volte al dì. Come antinfiammatorio per uso locale in forma di

lozione o unguento all'1-2,5%.

Ormoni 58

Idrocortisone o Cortisolo

O

CH 3

HO

CH

3 OH OH

O

11β, 17α, 21-triidrossipregnen-4-en-3, 20-dione

Usato come 21 acetato è superiore al precedente quando viene usato per

infiltrazione diretta nelle articolazioni. Il dosaggio è di 25 mg per iniezioni

intrarticolari, lozioni o unguenti allo 0,5-2,5%.

Ormoni 59

Aldosterone O

O

O CHOH

CHO

HO CH

3

CH

3 OH

OH O

O forma emiacetalica

Aldosterone

E' un mineralcorticoide non reperibile in commercio.

Ormoni 60

ORMONI DERIVATI DA AMMINOACIDI

Ormoni dell'ipofisi

Il SNC regola i processi endocrini tramite l'ipofisi e l'ipotalamo. I fattori

ipotalamici rivestono particolare importanza per l'attività funzionale del

lobo anteriore dell'ipofisi, tali sostanze infatti, definite fattori di liberazione

e/o fattori di inibizione, hanno il compito di stimolare o di inibire l'attività

funzionale delle cellule dell'adenoipofisi. Tali fattori sono sintetizzati nelle

cellule nervose dell'ipotalamo e si accumulano nell'eminenza grigia per il

deposito. In seguito a stimoli, sono rilasciati e controllati secondo un

meccanismo a feed-back. L'ipofisi è una piccola ghiandola sita vicino al

cervello che regola l'attività delle altre ghiandole endocrine. E' costituita da

3 lobi: anteriore, intermedio e posteriore. Il lobo anteriore e intermedio

costituiscono l'adenoipofisi; il lobo posteriore è la neuroipofisi. Gli ormoni

dell'adenoipofisi sono sia metabolici che gonadotropici. Gli ormoni

ipofisari regolano:

1) La corteccia surrenale, tramite l'ACTH (corticotropina);

2) Le ghiandole sessuali maschili e femminili, tramite LH (ICSH)

(lutotropina) e FSH (follicolotropina);

3) La Tiroide, tramite TSH (tireotropina);

4) La ghiandola mammaria tramite (PRL prolattina);

5) La crescita e lo sviluppo tramite STH (somatotropina).

La lipotropina (LPH) sembra essere un preormone della endorfina, un

potente analgesico che interagisce con i recettori della morfina e della

melanotropina (MSH) che influenza la pigmentazione della pelle. Alcuni

ormoni dell'ipofisi agiscono come ormoni tropici stimolando una

Ormoni 61

ghiandola specifica endocrina a secernere il proprio ormone che partecipa

quindi nella funzione fisiologica. La stimolazione tropica viene controllata

da un meccanismo a feed-back. Quando una certa concentrazione di

ormone viene raggiunta nel sangue, l'ipofisi blocca la produzione

dell'ormone tropico per ripristinarlo quando la concentrazione di uno o più

ormoni si abbassa. Meccanismo di azione

Tutti gli ormoni ipotalamici che abbiamo considerato sono solubili in

acqua e quindi non passano facilmente la barriera lipidica rappresentata

dalla membrana cellulare, ma si legano e stimolano dei recettori localizzati

sulla membrana stessa, che riconoscono l’ormone. La combinazione del

recettore con l’ormone attiva l'Adenilatociclasi che stimola la produzione

di AMPciclico. Questo secondo messaggero è capace di esaltare tutte le

funzioni cellulari, che a loro volta attivano enzimi specifici per ogni via

metabolica che determina, alla fine, la risposta biologica della cellula

all’ormone. La fine dell'effetto è dovuta alla fosfodiesterasi che catalizza

l'idrolisi di AMPc in 5'AMP. I recettori per gli ormoni ipotalamici sono

ovviamente estremamente specifici e talvolta si suddividono in sottoclassi

per le differenti risposte che la loro stimolazione determina.

CORTICOTROPINA (ACTH, Adreno-Corticotropic-Hormon)

L'ACTH è costituita da 39 amminoacidi e la struttura delle varie specie

varia solo per gli amminoacidi 31-33.

Ormoni 62


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli ormoni con attenzione ai seguenti argomenti: ormoni steroidei naturali e sintetici, stereoisomeria, struttura e nomenclatura, metodi generali di sintesi, meccanismo di azione, ormoni sessuali, ormoni sessuali maschili androgeni e anabolizzanti, ormonoidi.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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