Chimica farmaceutica II

CHIMICA FARMACEUTICA II

FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

I farmaci antinfiammatori non steroidei vengono anche chiamati con la sigla FANS (NSAID in inglese) e servono per la terapia di tre categorie di patologie:

• 1) patologie da raffreddamento (non gravi)
• 2) possono essere utilizzati come analgesici per il trattamento di stati dolorosi di media/lieve entità associati a patologie differenti
• 3) patologie reumatiche come l'artrite reumatoide (patologia di tipo grave) che è una malattia a base autoimmunitaria da non confondersi con l'artrosi che, invece, può comparire da una certa età in poi.

Con il termine antinfiammatorio si intende sono in grado di agire controllando il fenomeno dell'infiammazione. In particolare con fenomeno infiammatorio si conviva molte sostanze e molti eventi e, in intestare, sono una classe di molecole che lo mediano le sostengono ovvero le prostaglandine. Le prostaglandine sono sostanze che appartengono agli eicosanoidi e in questa classe troviamo anche i prostacicline, i trombossani e i leucotrieni. Tutte queste sostanze originano da un precursore comune che si trova stoccato nella membrana delle cellule e si tratta dell'acido arachidonico. L'acido arachidonico è un acido carbolissico formato da 20 carboni che viene normalmente stoccato sotto forma di estere e non si trova nella sua forma libera; la sostanza che va ad esterificare l'acido arachidonico è la fosfatidillina oppure il fosfatidilinositolo. Quando si trova in questo stato, l'acido arachidonico non può essere substrato di nessuna azione enzimatica tra i biosintesi degli eicosanoidi. In ogni caso il rilascio di queste avviene attraverso l'azione dell'enzima fosfolipasi A2 (PLA2) che è in grado di idrolizzare il legame estere liberando dagli altri primi processi infiammatori si trova anche l'azione in seguito o il acido arachidonico che viene ad essere libero l'acido arachidonico nella sua forma libera diventa indispensabile ai funzione carbolissica iniziale.

Quando è libero, diventa substrato di determinati enzimi che sono in grado di trasformarlo, in particolare della prostaglandina sintetasi (detta anche cicloossigenasi) che è un enzima in grado di trasformare l'acido arachidonico in prostaglandine e in molecole che derivano da questo enzima. Queste reazioni sono una reazione con l'ossigeno e il substrato che causa l'incorporazione dell'ossigeno sui carboni ossigenati e ciò che provoca è la creazione di prostaglandine intermedie che sono poi quelle che jos interfeno dell'azione della cicloossigenasi sull'acido che viene ad essere destinato alle reazioni sull'infiammazione, sono allogene ovvero prostaglandine che lei sono prodotte nel processo infiammatorio.

Da PUCH, si possono originare alcuni prodotti; alcune cose derivano tra l'intervento altri enzimi, in particolare si possono formare:

• altr_e prostaglandine come PGE₂ e PGF_2⍺ - sono sostanze di natura ormonale e mediano effetti dell'organismo che si trova a fare le funzioni tra gli prostacicline come PGI₂
• trombossani come TXA₂

Leucotrieni, nonostante siano degli eicosanoidi, non si formano da questa via biosintetica, ma vengono prodotti da un'altra classe di enzimi, ma in ogni caso si dirigono a seguire l'acido

archidenco. Quindi per mediare il processo infiammatorio si può intervenire con appositi farmaci in questa catena biosintetica ovvero:

• possono intervenire sulla fosfolipasi A2 (PLA) in modo che tutto quello che si trova a valle venga bloccato e modulato con una minor produzione di sostanze.
• possono agire più a valle bloccando la ciclossigenasi in modo da impedire la formazione di strutture prostaglandiniche, prostaciclinsiche e trombossanici. Molti FANS agiscono proprio in questo punto.

I FARMACI DERIVATI DEL p-AMMINOFENOLO

I farmaci derivati dal para-amminofenolo non presentano un’attività antinfiammatoria ed in questa classe di farmaci fa parte solamente una molecola che è il paracetamolo. Il paracetamolo viene anche chiamato acetaminofene ed è in particolare è un N-acetilderivato del para-amminofenolo.

Oltre a questo della stessa classe esistono altri farmaci, da utilizzare in terapia:

• ACETANILIDE - la sua struttura identica al paracetamolo, ma al posto che OH presenta NH₂. L’acetanilide non viene più usato perché è un farmaco troppo tossico;
• FENACETINA - che è il derivato del paracetamolo che non presenta il gruppo fenolico libero, ma acetilato ovvero OH del paracetamolo è stato sostituito con un OEt. Anche questo farmaco non viene più usato perché presenta una tossicità a livello renale.

Il paracetamolo è il metabolita di questi due farmaci che sono troppo tossici per poter essere utilizzati in terapia. Per quanto riguarda la farmacodinamica del paracetamolo, questo non è un antinfiammatorio, ma presenta un’attività:

• analgesica
• antipiretica - è in grado di controllare gli stati febbrili

Questo farmaco, inoltre, presenta una particolar caratteristica ovvero che può essere formulato anche in soluzione. Infatti in vendita è possibile trovare anche la tachipirina in gocce che consiste in uno sciroppo (soluzione acquosa): questo perché proprio perché il paracetamolo può essere somministrato anche nei bambini e negli anziani rendendolo molto agevole all’assunzione. Il paracetamolo può essere formulato anche in soluzione perché il gruppo -OH è diverso dal gruppo -COOH presenti nella sua struttura, a stretto dell’acido acetilsalicilico ossia dell’aspirina. Un’altra differenza con l’aspirina è che il paracetamolo è utilizzato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, mentre l’aspirina no per il rischio di sindrome di Reye.

Il paracetamolo, una volta acquisita una sostanza potenzialmente molto tossica, chiamata N-acetil-p-benzochinone (è per via epatica) deve essere estratto dal fegato (sempre per via orale), oppure essere eliminato a livello dell’intestino, questo passa nel circolo ematico e si trasforma.

NB: Nell’immagine sotto si vedrà quale è il rischio più grave che entra in azione quando ci sono alte concentrazioni dei metaboliti.

Il metabolita si trasforma nella figura che segue, il paracetamolo viene trasformato dal metabolismo (come farmaco che è viene sempre eliminato, viene estratto dal fegato e metabolizzato dal fegato) e proprio ce c’è una riduzione o rimozione di una glicina oppure cisteina. Il trapianto fegato o l’eliminazione vominstoss darà origine a N-acetil-chinonoimmide.

Nella reazione riportata a fianco, è una particolar caratteristica ovvero che può essere trasformato in un N-acetil-p-chinonimmide che è tossico per il fegato.

Il raggiungimento di dosi non terapeutiche è facilmente raggiungibile e accade soprattutto negli anziani che non riescono ad eliminare bene tutti gli acidi che vengono a formarsi nel paracetamolo e il circolo ematico può favorire l’uso non N-acetilderivati. Tuttavia il paracetamolo deve essere utilizzato per dosaggi nel vomito, e i casi in cui il paziente vomita o suicida.

Tuttavia si sa fin da tempo di ridurre la tossicità attraverso ulcere.

Il meccanismo d’azione non è ancora ben chiaro (nonostante la sua lunga attività analgesica ed e antipiretica).

I FANS A STRUTTURA ARIL-ALCHILCARBOSSILICA

Questa classe di FANS presentano due blocchi (I e II) che indicano delle sottostrutture lipofile che sono collegate tramite un ponte, fatto da un atomo di carbonio, ad una funzione carbossilica in modo da avere affinità per il sito catalitico delle COX in grado di mimare l'acido arachidonico. Si è speculato sul ruolo delle due sottostrutture lipofile presenti e si è pensato che esse vanno a mimare le zone di insaturazione dell'acido arachidonico ovvero quei punti di maggior lipofilia della molecola. Sul carbonio, che è stato inserito come ponte tra la funzione carbossilica e le due sottostrutture, è presente un sostituente R che permette di suddividere questa classe di FANS in due ulteriori sottoclassi:

• FANS CON STRUTTURA ARILPROPIONICA → dove R = CH₃
• FANS CON STRUTTURA ARILACETICA → dove R = H

La struttura diversa del ponte determina ulteriori differenze, infatti, nei derivati arilpropionici, il carbonio diventa un centro stereogenico (non succede negli arilacetici perché hanno due idrogeni uguali) e quindi tutti questi FANS sono costituiti da una miscela racemica formata dal 50% di un enantiomero e 50% dell'altro.

I derivati arilacilici

Il farmaco riportato a fianco è l'indometacina che presenta nella sua struttura la funzione dell'acido acetico (-CH₂-COOH) contenuta in una struttura biciclica che viene chiamata indolo. Il sostituente p-clorobenzoile è orientato verso l'anello aromatico sostituito dell'indolo (nell'anello verso c'è un'altra conformazione) perché è stato dimostrato e verificato che la oxo-formazione con cui l'indometacina interagisce con il sito catalitico delle COX, questo si posizione verso l'anello aromatico sostituato. L'indometacina è un potente antiinfiammatorio, più potente dell'aspirina e degli altri vis.

Il suo meccanismo d'azione, come tutti i FANS, si basa su un'inibizione reversibile delle COX e, come potete ben immaginare, l'inibizione della formazione dei mediatori visibili pone delle tossicità a livello gastrico, renale, piastrinico e quant'altro quindi il blocco del normale funzionamento del rene, è necessario il ripristino della funzionalità agendo anche sugli altri tessuti, inibendo le COX, agisce anche a livello delle piastrine, bloccando appunto un effetto negativo.

Il modo in cui si viene a formare questo complesso è legato a delle strutture come la funzione solfattica (o sulfodi). Quindi, la parte arilacetica, che rappresenta la parte chiave first-perché tutte le strutture rappresentano, attraverso la formazione del solfato si ha un trasferimento di solfati all'interno delle COX. Il trasferimento di solfati rappresenta una chiave del serratore unico e quindi questo evento chimico e biologico è legato al meccanismo del farmaco e al suo profilo farmaco-amministrativo, delle tossicità, legato al profilo tossicologico e i suoi effetti tossici dovuti al filomatismo con la formazione dei derivati tioetere (o solfuro) attraverso una reazione di riduzione della funzione solfattica a tioetere da parte di specifici enzimi. Nella sua forma ridotta, il sulindac diventa un inibitore delle COX ed, in particolare, questo farmaco non è una prodrug, ma un bipozzurefer perché le prodrug sfruttano reazioni idrolitiche e o non razionali di riduzione per attivarsi nell'organismo.

Questo fatto ha una conseguenza sul profilo di sviluppo del farmaco, infatti presenta una attività meno rilevante, in particolare a livello renale, rispetto all'indometacina che avendo un'insistenza solfide servono particolari enzimi chiamati semplici all'indometacina e questi, nel caso tensione, sono centrati sulla plasmali renale ed il meccasimo, l'unità nella tessuto. Le COX in questo evento avviene tossicità. Gli enzimi funzionanti a livello epatico rispetto alle altre tessuti, sempre, fate, guidati, gli famoso qui svolgere l’attività di inibitore in questo sito per esempio, all'altro sastor.

Il sostituente del sulindac deve essere sempre rivolto verso l'anello benzilico o mai nella direzione opposta perché funge da separatore del solfide. Questo accade perché è si è in presenza di un doppio legame e in questo caso si è per i configurazione diversa e scompensatto del tensioattivo all'interno della compressa.

Sempre a partire dall'indometacina sono stati sintetizzati altri farmaci e, per esempio, in uno di questi, l'anello indolico è stato scomposto ottenendo due anelli distinti ovvero l'anello pirrolo e l'anello benzenico ottenendo il tolmetin sodico e lo zomepirac (ritirato dal commercio per effetti collaterali gravi). Mentre nel caso dei tolmetin sodici si possono identificare due: punti in comune con l'indometacina e si è la presenza di una seconda zona di lipofilia ovvero il derivato 4-metilbenzoico che è stato creato da un rimescolamento dell'indometacina.

Nello zomepirac si aveva una situazione molto simile, con la presenza di un atomo di cloro e gli effetti collaterali erano dovuti alla presenza della struttura arilacetica.

Un altro farmaco appartenente a questa classe presenta, come struttura base, quella degli acidi enolici fornendo, quindi, l'acido fenile acetico come parte della struttura base. La figura dell'azione è simile all'azione alla struttura dell'indocinaco (Voltarenv). Gli atomi alto nella struttura sono stati testati su strutture correlati della separazione e indomettina. Per quanto riguarda il suo meccanismo d'azione, è un inibitore reversibile delle COX, detta semplicemente inibitore selettivo delle COX e si ha del frazione catalitiche delle e specifico COX, all'altezza della arachidonate, la produzione di tirano purin., tale possibilità è legata alla capacità di bloccare, in rel gpunti del nostro ci, una modifica della selettività attraverso:

• agente colinergico;
• produzione dei trasportatori;
• procedure di arresto (indicato dalle piastrine);

Il nambumetone è un altro FANS appartenente a questa classe di farmaci; in questo caso, in particolare perché rappresenta un farmaco che non presenta la funzione acetica né la funzione acida.

Anche il nambumetone è un farmaco non allíndometacina, nello specificoe, è stata utilizzata o farmaco che atare un acido indolacico coa derivato dalla scissione ossidativa (nel punto indicato) con la formazione del residuo acetico