Chimica farmaceutica - i macrolidi

INDICE

Alcuni macrolidi a 14 atomi, dopo aver subito una biotrasformazione metabolica, unademetilazione ed una ossidazione della funzione amminica terziaria con formazione di complessicon il citocromo P 450, possono inibire il metabolismo ossidativo di taluni farmaci associati. L'eliminazione avviene prevalentemente per via biliare e fecale, con elevata concentrazione biliare e circolo entero-epatico. L'eliminazione renale è scarsa.

I macrolidi hanno invece una differente biodisponibilità orale, in relazione con l'idrolisi o la stabilità in ambiente acido-gastrico, e presentano una diversa percentuale di legame alle proteine plasmatiche. Lo spettro d'azione di tutti i macrolidi è molto simile ma esistono delle diversità per quanto riguarda l'attività verso alcuni microrganismi. Le indicazioni cliniche riguardano in particolar modo le infezioni delle vie respiratorie ma vengono impiegati per il trattamento di numerose infezioni.

• Infezioni da Mycoplasma pneumoniae
• Malattia dei legionari
• Infezioni da Chlamydia
• Infezioni da Campylobacter
• Tetano
• Sifilide
• Infezioni da Micobatteri atipici
• Encefalite da Toxoplasmosi

Effetti tossici:

Disturbi gastrointestinali: talvolta la somministrazione per via orale è accompagnata da anoressia, nausea, vomito e diarrea.

Epatotossicità: in particolare l'Eritromicina estolato, e in minor misura l'etilsuccinato e lo stearato possono causare epatite colestatica acuta con febbre, ittero e alterazione della funzionalità epatica.

Tabella 1 effetti tossici dei Macrolidi

Interazioni farmacologiche: l'Eritromicina, e in minor misura la Claritromicina e l'Azitromicina danno luogo a interazioni farmacologiche clinicamente significative. Alcuni studi hanno dimostrato che l'eritromicina può potenziare l'effetto di alcuni farmaci, interferendo con il loro metabolismo mediato dal citocromo P450.

Associazioni da evitare:

- con

sinergico- con Fluorochinoloni: effetto additivo + ampliamento dello spettro antibatterico
- con Nitroimidazoli: effetto additivo o sinergico+ ampliamento dello spettro dei nitroimidazoli
- con Pirimetamina: effetto sinergico
- con Sulfamidici: effetto sinergico

Tabella 3 Macrolidi: interazioni utili

2. PRINCIPI ATTIVI

I principi attivi di questa classe di farmaci possono contenere 14, 15 o 16 atomi di carbonio.

Macrolidi a 14 atomi

• Eritromicina
• Roxitromicina
• Claritromicina
• Oleandomicina in terapia sotto forma di fosfato o triacetato (Trioleandomicina)

Macrolidi a 15 atomi

• Azitromicina

Macrolidi a 16 atomi

• Rokitamicina
• Josamicina
• Miocamicina
• Midecamicina
• Spiramicina
• Rosaramicina

Tabella 4 Rappresentazione dei macrolidi a 14, 15, 16 atomi di carbonio

Un ulteriore criterio di classificazione per i Macrolidi è il seguente:

• Macrolidi naturali erythreus)
• Eritromicina (prodotta da Streptomyces)
• Oleandomicina (Streptomyces antibioticus)
• Josamicina (Streptomyces narbonensis)
• Midecamicina

Streptomyces mycarofaciens )Spiramicina ( // Streptomyces ambofaciens )Rosaramicina ( prodotta da Micromonospora rosaria )-Macrolidi di semi-sintesi

Azitromicina (derivato dall’eritromicina per introduzione di un gruppoaminometilico nell’anello lattonico)

Claritromicina (chimicamente è la 6-metossi-eritromicina )

Miocamicina (deriva dalla midecamicina per acetilazione in posizione 3 e 9 )

Rokitamicina (estere della midecamicina )

Roxitromicina (derivato etero-oxima dell’eritromicina )

Tabella 5 Origine e provenienza dei Macrolidi

Per l’instabilità dell’Eritromicina base in ambiente acido-gastrico e la formazione di unaciclizzazione intramolecolare nel gruppo idrossilico in posizione C6 e nel gruppo carbossilico inposizione C9 , che forma un metabolita 6-9 emichetalico, l’Eritromicina base dovrà essere utilizzatasotto forma di sali o di esteri.

A) Eritromicina A (pKa: 8,8 – P.M: 734)

B) Eritromicina stearato

C) Eritromicina

estolatoD) Eritromicina lattobionato
E) Eritromicina etilsuccinato

Fig. 2 Sali ed esteri dell'eritromicina

Per alcuni principi attivi esistono varie formulazioni disponibili in commercio con i relativi nomi commerciali:

• AZITROMICINA
  • Azitrocin (os sosp. 40mg/ml; cpr 500mg)
  • Ribotrex ( // // )
  • Trozocina ( // // )
  • Zitromax ( // // )
• CLARITROMICINA
  • Klacid (os sosp.2,5%; cpr250mg; e.v. fiale 500mg)
  • Macladin ( // // // )
  • Veclam ( // // // )
• ERITROMICINA
  • Eritromicina (gel 3%)

Tabella 6 principi attivi, nomi commerciali e forme farmaceutiche dei macrolidi

Gli esteri eritromicina estolato, propionato, stearato, etilsuccinato, si trovano in commercio anche sotto forma di gocce, sospensione, capsule, bustine e compresse per via orale; l'eritromicina etilsuccinato, inoltre, può essere somministrata sotto forma di fiale intramuscolari da 100 mg.