Chimica farmaceutica - inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

Inibitori non nucleosidici delle trascriptasi inverse (NNRTIs)

La famiglia di virus a RNA che merita trattazione particolare è quella dei retrovirus, responsabili della sindrome da AIDS e della leucemia dei linfociti T. Nei retrovirus, il virus contiene l’enzima transcrittasi inversa che è in grado di sintetizzare una molecola di DNA sullo stampo di RNA virale. Questa copia del DNA viene integrata nel genoma della cellula ospite, con formazione del cosiddetto provirus, e viene trascritta sia nell’RNA genomico sia nell’mRNA per essere poi tradotto in proteine virali.

Classe di farmaci anti-HIV

NNRTIs sono una classe di farmaci anti-HIV. Quando un NNRTIs è usato in combinazione con altri farmaci anti-HIV, di solito un totale di 3 farmaci, allora questa combinazione terapeutica può bloccare la replicazione dell’HIV nel sangue. Le nevirapina, delavirdine, e efavirenz sono approvate dalla FDA per l’uso in terapie combinate e prevengono le cellule T dal divenire infette da HIV.

Meccanismo di azione

Quando l’HIV infetta una cellula, copia il proprio codice genetico nelle cellule del DNA. In questo modo la cellula è "programmata" per creare nuove copie di HIV. Per infettare le cellule T, bisogna convertire il suo RNA nel DNA. Per effettuare questo processo, l’enzima della trascriptasi inversa ha bisogno dell’HIV. NNRTIs si attaccano loro stesse alla trascriptasi inversa e prevengono l’enzima dalla conversione RNA a DNA. Di contro, il materiale genetico sano della cellula e previene la cellula dal produrre nuovi virus.

Caratteristiche comuni degli NNRTIs

• Resistenze virali a rapida e frequente insorgenza in monoterapia (gli inibitori nucleosidici hanno resistenza virale a insorgenza progressiva);
• Spettro antivirale limitato solamente all'HIV;
• Alto indice di selettività, che permette la somministrazione a dosaggi elevati.

Gli inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa sono degli inibitori non competitivi. Essi si legano direttamente all’enzima virale, senza subire trasformazioni (fosforilazioni) da parte degli enzimi cellulari. Tra questi inibitori non nucleosidici, la nevirapina ed efavirenz sono induttori enzimatici del citocromo T3A, mentre la delavirdina è un inibitore enzimatico dello stesso.

Gli inibitori non nucleosidici presentano un effetto sinergico con gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa. Indicazioni privilegiate degli NNRTIs (sempre in tri-terapia) includono controindicazioni ed intolleranze verso gli indicatori della proteasi HIV, soggetti a compliance scarsa, encefalopatie da HIV.

Nevirapina

L’inibitore non nucleosidico della trascriptasi inversa del solo HIV-1 agisce bloccando le RNA e le DNA polimerasi, chimicamente è un dipirido diazepinone.