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Tra i composti con un elevato indice di selettività sono i derivati: R82150, R82913, R86183

(tivirapina) e R86775 (Figura 3.27). Figura 3.27: Derivati TIBO.

Relazione Struttura-Attività (SAR):

- I derivati TIBO hanno potenza simile a quella dell’AZT, ma con selettività maggiore. Il

capostipite agisce su un sito allosterico e inibisce l’attività della RT a livello della

polimerizzazione del DNA;

- Un derivato con Cl in 9 può inibire differenti ceppi di HIV-1. Anche gli 8-alogeno derivati

sono molto potenti;

- Il gruppo ureico ciclico è indispensabile per l’attività, ma l’ossigeno carbonilico può essere

sostituito da S e Se.

4. In seguito ad alcuni studi di semplificazione molecolare dei TIBO è stato trovato un

nuovo lead compound (Figura 3.28), LY73497 (N1-fenil-N3-tiazol-2-il-tiourea) e quindi dei

(fenil etil tiazol tiouree). Tale composto presenta una modesta attività inibente

derivati PETT

l’RT, per cui è stato deciso di avviare la ricerca di nuovi analoghi più potenti. Tale ricerca

consisteva nel sezionare la molecola in 4 parti (parte aromatica benzenica, catena alchilica legante,

tiourea e parte eterociclica tiazolica) modificandole via via per giungere a nuovi prodotti da

saggiare contro il virus dell’AIDS. 57

Figura 3.28: Scoperta di un nuovo lead compound (e dei derivati PETT).

Studi SAR e computazionali hanno portato a stabilire che:

- una struttura conformazionale rigida era da preferirsi alla struttura a catena lineare

completamente aperta;

- i derivati dell’urea risultavano meno attivi dei corrispondenti composti della tiourea;

- opportuni gruppi sostituenti (-F,-Cl, -CH3, -OCH3) portavano ad un forte incremento

dell’attività anti-HIV;

il nucleo tiazolico poteva essere sostituito da altri gruppi eterociclici.

- Il composto MSC-127 è uno tra i più potenti della serie.

5. L’identificazione di un lead compound su composti correlati con la pirenzepina e la sua

ottimizzazione mediante studi SAR, indagini sul metabolismo e sulla farmacocinetica hanno portato

alla scoperta della Nevirapina (NVP).

La nevirapina (Figura 3.29) appartiene alla classe dei dipiridodiazepinoni ed è un potente

inibitore dell’attività polimerasica di HIV-1 RT. Agisce non-competitivamente nei confronti dei

nucleotidi (nucleosidi trifosfato) legandosi alla RT in prossimità del sito d’azione ed inibisce la

moltiplicazione dell’HIV-1. 58 .

Figura 3.29: Struttura della Nevirapina

Studi SAR per la Nevirapina:

- In associazione con AZT presenta sinergismo d’azione e manifesta azione inibente nei

confronti dei mutanti HIV-1 resistenti all’AZT;

- il punto di unione tra l’anello piridinico ed il nucleo benzodiazepinico è cruciale per

l’attività;

- l’attività ottimale si ha quando uno dei due anelli laterali del sistema triciclico è un

eterociclico di tipo piridinico, meglio ancora se entrambi sono piridine, ed in tal caso è

importante la posizione dei due atomi di azoto. Il massimo della potenza si raggiunge come

nel composto lead, se la posizione 4 porta un piccolo gruppo lipofilo (un metile) e l’azoto

lattamico ha un idrogeno libero;

Come verrà successivamente accennato gli studi di molecular modeling hanno permesso di

confrontare i composti TIBO e la nevirapina in cui sono presenti elementi strutturali comuni:

due sistemi orientati tra di loro come le ali di una farfalla (Figura 3.30), una regione

lipofila intermedia tra di essi e un gruppo carbonilico o tiocarbonilico ecc.

modello molecolare attivo che permette di prevedere se un nuovo sistema triciclico risulta

Figura 3.30: bioisosterico e quindi presenta attività anti-HIV come TIBO e Nevirapina.

59

Questo modello molecolare è stato confermato da molti studi ed è attualmente sfruttato per il

drud desing di nuovi composti attivi [106].

I primi studi dimostravano, infatti, che le strutture di alcune classi di NNRTIs,

apparentemente, divergono tra loro, ma da una analisi più attenta si è notato che la maggior parte

possiede delle caratteristiche comuni:

- un “corpo” di natura idrofila rappresentato da un gruppo (tio) carbossamidico o (tio)

acetamidico o ureidico, circondato da

due “ali” idrofobiche, una delle quali è spesso sostituita da un atomo di alogeno.

-

Quindi, la struttura complessiva ricorda molto quella di una farfalla, con un corpo (idrofilo) e due

ali (idrofobiche).

Questo modello “Butterfly-like” è stato confermato, da analisi cristallografiche, durante gli studi

sulla Nevirapina e TBZ.

Sulla base di quanto scoperto, è stato in seguito dedotto anche un modello farmacoforico (3D)

attraverso l’utilizzo di ben otto farmaci noti (Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz, Trovirdine,

Loviride, Indolo Carbossamide, Benzotiadiazina-1-ossido e Tiocarbossanilide). Tutti i ligandi sono

stati ottimizzati geometricamente tramite la determinazione dell’energia interna ottenuta a sua volta

attraverso calcoli di meccanica molecolare (parametrizzazione MM3), per assicurare un

campionamento uniforme delle conformazioni a più bassa energia (Figura 3.31).

Figura 3.31: Modello farmacoforico (3D) per il drug desing di nuovi NNRTIs.

60

Struttura del Drug-binding pocket (Nevirapina): situata tra i foglietti

La Nevirapina si lega a livello di una tasca idrofobica vicino all’ansa-

9 e 10 del sottodominio palm di p66 che contiene la sequenza Tyr-Met-Asp-Asp ben conservata

(ref.107; Figura 3.32). Questa tasca non è presente nella subunità p51, e ciò avvalora l’ipotesi che il

target molecolare principale di questa classe di farmaci è la subunità p66 (22). .

Figura 3.32: Sito di binding della Nevirapina (in giallo) e sito catalitico (in rosso) sulla subinità p66

Secondo il modello farmacoforico sopra descritto ci sono alcuni gruppi funzionali (Figura

3.33), degli inibitori, essenziali per l’interazione con la tasca recettoriale: un anello aromatico

(interazioni - ), gruppi accettori o donatori di legami idrogeno (-NHCS(O)), regioni che

effettuano legami idrofobici (atomi di C e H). Sono quindi state individuate due regioni, del sito di

binding, importanti per l’interazione: ala I, allineata con i residui Y181, Y188 e W229; ala II,che

interagisce con le catene laterali di K101, K103, V106, V179, Y318, H235, P236 .

61

Figura 3.33.

In Figura è evidente come il legame dell’NNRTI a livello del sito idrofobico porti ad una

6-9-10 ed è rivolto verso

geometria tipo “butterfly like” dell’inibitore che si poggia sui foglietti

l’ingresso della tasca recettoriale (Figura 3.34). Figura 3.34.

62

6. Il primo lead compound della classe dei Derivati 2-Piridonici è L-345.516, sintetizzato

come potenziale agente antiinfiammatorio (analogo dell’indometacina). Su questo sono state

apportate modifiche: sostituzione del gruppo aminico del ponte che univa la struttura piridonica con

la ftalimide onde evitare la degradazione idrolitica, l’allungamento della catena aminoetilica,

l’introduzione di sostituenti nel nucleo piridonico e la sostituzione del gruppo ftalimido con

eterocicli simili (Figura 3.35). In quest’ultimo caso troviamo il composto L-697.661 (benzossazolo

stabile in condizioni fisiologiche. Il piridone blocca la RT

diclorosostituito in 4 e 7) o Piridone,

dell’HIV-1. Figura 3.35: Sintesi dei derivati 2-Piridonici.

Studi SAR sul piridone hanno messo in evidenza che:

- il nucleo benzossazolico poteva essere sostituito da quello piridinico come nel composto L-

702.007 ugualmente potente ma con una migliore biodisponibilità;

- l composto lead è il derivato amminometilftalimmidico ed ha una notevolissima attività, ma

una emivita troppo breve (2 ore);

Per incrementare la stabilità sono stati sintetizzati degli analoghi in cui X può essere-CH2 ed

il sostituente R è costituito da vari eterociclici. Di questi abbiamo il benzofurano e il benzossazolo,

con lo spaziatore amminometilenico, che si sono dimostrati attivi (Figura 3.36).

63

Figura 3.36: Analoghi piridonici.

Un aumento di attività si è avuto sostituendo, nella posizione indicata con X, un -CH2 al

posto di -NH: con lo spaziatore etilenico nei derivati benzofuranico e benzossazolico. In

quest’ultimo si effettuano sostituzioni in posizioni 4’ e 7’: il composto più attivo è il 4’,7’-dicloro

derivato. La modifica del sistema piridinonico, al contrario, porta a composti meno attivi;

l’allungamento o l’accorciamento dello spaziatore amminometilenico o etilenico annulla l’attività,

così come il tentativo di forzarne la configurazione in cis o in trans inserendo un doppio legame.

7. Il lead compound, U-80493, delle bis(eteroaril) piperazine (BHAP), presenta modesta

attività anti -HIV-1 (Figura 3.37). Sono state apportate modifiche chimiche sul lead compound in

particolare sulle due porzioni legate alla piperazina: sostituzione della porzione benzilica con quella

benzoilica più attiva e la sostituzione dell’arile con gruppi eteroarilici (pirrolo, tiofene, furano,

indolo, chinolina, benzofurano, benzimidazolo).

Figura 3.37: Lead compound delle bis(eteroaril) piperazine (BHAP).

64

La porzione piridinica fu modificata in quella benzenica e vennero proposti vari gruppi

sostituenti in alternativa al gruppo etilaminico. Questo studio portò all’elaborazione dei BHAP di

prima generazione, tra i quali venne selezionata per l’indagine clinica la Atervidina mesilato (U-

87201) (Figura 3.38). Il BHAP ha una potenza simile all’AZT.

Figura 3.38 : Struttura della Atervidina mesilato (U-87201E).

Un derivato BHAP di seconda generazione è rappresentato da un composto che ha struttura

(Figura 3.39). Questa, che

indolica come la atervidina, che è la Delarvidina mesilato (U-90152S)

non ha effetti sull’interazione tra le due subunità delle RT, è stata oggetto di studio comparativo con

l’AZT e la Atervidina.

Figura 3.39: Struttura della Delarvidina mesilato (U-90152S).

8. Il lead compound, alfa-(orto-metossianilino)-2,6-diclorofenilacetamide, ha portato alla

potenti nei confronti della replicazione di vari

sintesi delle alfa-anilinofenilacetamidi (a-APA), (a-APA: X=NO2; Y=H) e il composto

ceppi di virus HIV-1. I composti saggiati sono R18893

(Loviride) (Figura 3.40). Essi sono inibitori dei ceppi mutanti TIBO-resistenti.

R89439 65

Figura 3.40: Struttura del Lead compound e del Loviride (alfa-APA).

sono derivati spiro delle purine e delle pirimidine e si legano all’RT

9. Gli T-SAO

destabilizzando le interazioni tra le subunità p66 e p51.

In questo gruppo di composti, i 3’-spiro-xilonucleosidi sono inattivi, così come i 3’-

ribonucleosidi con un solo gruppo sililico al C2’ o al C5’, o privi di tale gruppo.

La presenza di 2 gruppi sililici in entrambe le posizioni è quindi necessaria e conferisce

selettività e potenza. La base è importante per l’attività: il derivato con la timina è più potente di

quello con l’uracile. L’introduzione di un metile in 3 nella timina produce un analogo con potenza

simile ma tossicità inferiore. Questi analoghi sono i primi derivati aventi l’anello dello zucchero

intatto, che non inibiscono la replicazione dell’HIV-2.

Studi SAR hanno dimostrato che:

- per l’attività anti-HIV-1 si rende indispensabile la presenza di gruppi sililici in C2’ e C5’;

- il legame spiro in 3’ deve avere la configurazione ribo.

TSAO-HX (Ipoxantina) presenta una discreta attività anti-HIV-1, ma inferiore di circa tre

volte a quella manifestata dal composto timinico TSAO-T (Figura 3 41).

Figura 3.41: Struttura dei T-SAO.

66

Come sopra accennato, questi composti hanno un meccanismo di inibizione particolare

[102]. Infatti inibiscono l’RT destabilizzando la dimerizzazione delle subunità p66 e p51 attraverso

un legame a livello dei loop b7/b8 di quest’ultima (aa Ile-Pro-Ser-Ile-Asn-Asn-Glu-Thr-Pro-Gly-

Ile) come mostrato in figura 3.42.

Figura 3.42: b7/b8 loop della subunità p51 (Ile-Pro-Ser-Ile-Asn-Asn-Glu-Thr-Pro-Gly-Ile).

10. Infine, tra i composti Diarilsolfonici e Solfonamidi inibitori dell’HIV-1 è stato studiato

il NPPS, ossia il 2-nitrofenil-solfone.

La massima attività è stata osservata:

- con i due gruppi arilici legati direttamente ai fenili senza altri gruppi interposti (i derivati

solfonamidici risultarono inattivi o poco attivi);

- dopo l’aggiunta di un gruppo nitro in orto (Figura 3.43).

Figura 3.43: Strutture dei derivati Diarilsolfonici e Solfonamidi.

67

Si è notato che lo stato di ossidazione dello zolfo è determinante ai fini dell’attività,

risultando evidente che la potenza dei composti con gli stessi sostituenti ai gruppi fenilici decresce

nell’ordine SO2> SO >S.

I nuovi solfoni contenenti un gruppo pirrolico al posto del fenile sono stati sintetizzati e

saggiati come agenti anti-HIV-1. In questi composti la presenza del gruppo carbetossilico in 2 al

gruppo pirrolico è cruciale per l’ottenimento di prodotti attivi, la presenza del gruppo -NO2 in orto

è risultata necessaria, ma la maggiore attività è stata notata per un orto-amino derivato.

che ha un indice di

Fra i derivati contenenti quest’ultimo gruppo va menzionato RS980,

selettività molto elevato.

Un NNRTI, che fa parte di un’altra classe di farmaci, ma che è degno di nota, è il

thiocarboxanilide UC-781 (Figura 3.44), riconosciuto come agente antiretroverale capace di ridurre

l'infettività [92] di HIV-1 e perciò virucida ideale, sottoforma di gel [93], per prevenire la

trasmissione sessuale del virus. Figura 3.44: Struttura di UC-781.

68

Mutazioni:

Sfortunatamente molti dei composti sopra citati hanno causato, negli anni, la selezione di

ceppi virali mutanti in seguito a trattamenti prolungati.

Gli NNRTIs di “Prima-Generazione” (nevirapina, delavirdina, TIBO, loviride) sono noti per

la loro capacità di suscitare resistenza virale, specialmente quando usati singolarmente

e (Y181C) a

(monoterapia). Le mutazioni più comuni avvengono a carico della lisina 103 (K103N)

livello del sito di binding dell’inibitore.

Perciò, sono stati fatti alcuni tentativi per sviluppare NNRTIs di “Seconda Generazione”.

Questi tentativi hanno condotto all'identificazione di un certo numero di composti

(efavirenz, talviralina, capravirina) efficaci contro questi ceppi mutanti. La Capravirina (Figura

3.45) in particolare si è distinta per la sua efficacia nei confronti dei ceppi che portano la mutazione

di K103N a livello della loro RT [94].

Figura 3.45: Struttura Capravirina.

DPC 083 (Figura 3.46) , un derivativo di efavirenz, ha mostrato di possedere una marcata

K103N, Y181C Y188L, K103N + L100I, e K103N

attività contro ceppi di HIV-1 mutanti (L100I,

e resistenti ad altri regimi terapeutici [95,96,97,98]. Infine, anche TMC 125 (Etravirine)

+ Y181C)

(Figura 3.46) è stato studiato come potente NNRTI in grado di inibire la retrotrascrizione di ceppi

virali resistenti alle attuali terapie farmacologiche [99,100].

Figura 3.46: Strutture di DPC083 e TMC 125.

69

CAPITOLO 3: Bibliografia

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80


PAGINE

54

PESO

1.59 MB

AUTORE

Moses

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso su anti hiv con analisi dei seguenti argomenti: farmaci antiretrovirali (anti-aids), recettore cellulare cd4, inibitori della fase di attacco, antagonisti dei recettori, inibitori della fusione cellulare, inibitori della trascrittasi inversa, inibitori dell'integrasi, inibitori della trascrizione, inibitori della proteasi, inibitori della ribonucleasi.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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