Chimica farmaceutica - inibitori dhfr

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANZARO "MAGNA GRAECIA"

FACOLTA' DI FARMACIA

Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera

INIBITORI DELLA DIIDROFOLATO REDUTTASI

Cinzia Condercuri

ANNO ACCADEMICO 2003/2004

INIBITORI DELLA DIIDROFOLATO REDUTTASI

INTRODUZIONE

La diidrofolato reduttasi (DHFR) è un enzima che catalizza la riduzione NADPH – dipendente dell’acido diidrofolico (FH2) a acido tetraidrofolico (FH4).

Fig. n. 1 Acido 5,6,7,8-tetraidrofolico

L’acido tetraidrofolico è la forma attiva dell’acido folico. L’acido folico è una vitamina idrosolubile, che partecipando alla sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche e quindi degli acidi nucleici, svolge un ruolo fondamentale sulla maturazione e riproduzione delle cellule, in particolare di quelle del sangue, eritrociti e leucociti che più delle sono soggette ad un rapido rinnovamento. L’azione fondamentale, pertanto, è quella antiemica.

L’acido folico dà origine, specie nel fegato e nel rene ad una serie di derivati che costituiscono la forma attiva delle vitamina. L’acido tetraidrofolico è la principale forma attiva dell’acido folico.

La pirimetamina invece agisce sulla DHFR del plasmodium.

Fig. n. 6 Pirimetamina

Specialità farmaceutiche della PirimetaminaMetakelfin (Pirimetamina + Sulfametopirazina) (Pharmacia Italia)

In questo modo agisce anche il proguanil, la cui forma attiva è il metabolica diidrotriazinico, cicloguanil che presenta una affinità selettiva per l'enzima del protozoo rispetto a quella umana.

Fig. n. 7 Proguanil - Cicloguanil

Specialità farmaceutiche del ProguanilPaludrine (Astra Zeneca)

Come già detto esiste un analogo chinazolic della 2,4-diaminopterina, molto più potente del TMP e della pirimetamina, che è il trimetressato o 2,4-diamino-5-metil-6-[(3,4,5-trimetossianilino)metil]chinazolina glucuronato.

Legame del Brodimoprim con la DHFR.

Il complesso Brodimoprim derivato/DHFR ha un modello di legame molto simile a quello del Metotrexato. Come nel caso degli altri inibitori della DHFR, l’anello 2,4-aminopirimidina del Brodimoprim derivato forma una rete di legami idrogeno con l’enzima(es. con gli idrofobi Leu-4, Ala-97 e Asp-27). L’incremento nell’attività del Brodimoprim-derivato in confronto al Trimetoprim è il risultato della somma dei due acidi carbossilici. Ciò è spiegato dalla struttura a raggi X: i due gruppi carbossilati mimano il gruppo carbossilico del Metotrexato formando legami idrogeno con Arg-57 e His-28. Il brodimoprim presenta un tempo di emivita più lungo del TMP e forte sinergismo d’azione con i sulfamidici come la sulfamerazina

Fig. n. 13

CONCLUSIONI

Possiamo concludere, affermando che gli inibitori della DHFR sono dei farmaci che pur avendo tutti un comune meccanismo d’azione a livello di questo enzima, e cioè agendo come inibitori specie-specifici della DHFR (batteri, protozoi, cellule dei mammiferi), trovano usi clinici diversi ( antibatterici, antimalarici, antitumorali) di estrema importanza.

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