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Le topoisomerasi esplicano la loro azione mediante un residuo tirosinico che da attacco nucleofilo

ad un fosfato della catena desossiribonucleica; il filamento di DNA resta ancorato all’enzima

mediante legame fosfotirosinico fin quando, eliminata la tensione dovuta ai superavvolgimenti, una

reazione inversa alla precedente ristabilirà il legame fosfodiesterico e libererà l’enzima.

Figura 2: Struttura cristallografica della Topoisomerasi I associata ad un frammento di DNA

La figura 2 rappresenta la struttura ricostruita mediante la tecnica di diffrazione di raggi X della

topoisomerasi I associata covalentemente ad un frammento di DNA di 22 paia di basi; l’enzima ha

una dimensione di circa 90 kD ed è composto da 4 domini principali: il dominio N-terminale (24

kD) fortemente carico, importante per l’interazione con le altre proteine nucleari ma non

strettamente necessario per il folding proteico, il dominio core (54 kD), il domino linker (7 kD)

carico positivamente, ed il domino C-terminle (6,3 kD) dove si trova il sito attivo con l’OH

serinico.

Questi diversi domini sono organizzati in due lobi che abbracciano e bloccano il duplex di DNA: un

lobo superiore costituito dal subdominio I e II del core, ed un lobo inferiore formato dal subdominio

III e dal dominio C-terminale.

Nel sito attivo dell’enzima vi sono dei residui amminoacidici fortemente conservati: due arginine

(488 e 590), un’istidina (His 632) ed una tirosina (tyr 723). Tutti questi residui sono posizionati

intorno al legame fosfodiesterico da scindere. Come già detto la rottura del singolo filamento di

DNA avviene per attacco nucleofilo dell’OH tirosinico. Sorprendentemente non c’è nessun residuo

amminoacidico abbastanza vicino in grado di agire da base per attivare l’ossigeno tirosinico;

probabilmente lo stato di transizione pentavalente è stabilizzato dalle due arginine mediante ponti

idrogeno e dal residuo istidinico che protona l’ossigeno in 5’ del gruppo uscente.

LA CAMPTOTNCINA

La Camptotencina è un alcaloide naturale estratto da piante come la Campoteca Acuminata, dotata

di forte attività antitumorale poiché in grado di stabilizzare il complesso DNA-topoisomerasi I

interferendo quindi con i comuni processi di disavvolgimento del materiale genetico.

Figura 3: L’alcaloide di origine vegetale Camptotencina

Redinbo et al. in passato hanno proposto un modello d’interazione secondo il quale la

Campotencina intercalandosi nel duplex di DNA si sovrappone parzialmente (con il suo C 7) al

residuo guaninico +1 della catena di DNA scissa mentre l’anello lattonico e l’ossidrile legato al

centro chirale 20(S) stabiliscono interazioni con i residui Arg 364, Asp 533 ed Asn 722 (Fig. 4).

Figura 4: Modello della Camptotencina intercalata nel complesso DNA-Topoisomerasi I

Questi ed altri studi hanno evidenziato che la parte della molecola in cui si trovano il lattone, il

piridone e l’idrossile 20(S) è di fondamentale importanza per la sua attività.

Purtroppo l’utilità clinica della campotencina è fortemente limitata dall’elevata tossicità e dalla

bassa solubilità; sono state quindi condotte molte ricerche con lo scopo di valutare i sostituenti

migliori da inserire sugli anelli A e B e si è arrivati alla sintesi dei tre derivati al momento più

utilizzati, ossia il Topotecan, l’Irinotecan ed il 10,11-(etilendiossi)-7-[(N-metilpiperazino)-metil]-

20(S)-camptotencina.

In seguito si è cercato di semplificare la struttura della camptotencina al fine di ridurne la tossicità,

ma tutti i composti tetraciclici, triciclici e biciclici risultavano completamente sprovvisti di attività

sia in vivo che in vitro.

Kurihara ed i suoi collaboratori hanno studiato a lungo gli analoghi della campotencina con l’anello

C aperto, concludendo che l’inattività di tali molecole fosse attribuibile alla mancanza di planarità.

Nella tabella di seguito riportata sono elencati tutta una serie di analoghi rigidi della campotencina, i

derivati oxodiidroindolidenici, ottenuti per sintesi chimica. Lavorando poi a temperature più elevate

tutti questi composti sono stati ulteriormente trasformati in derivati della campotencina carbossilati

nella posizione 7 in modo da confermare che l’attività riscontrata in vivo sia attribuibile

esclusivamente ai derivati oxodiidroindolidienici e non a tracce di contaminanti.

Tabella 1: Derivati oxodiidroindolidenici della Camptotencina e relativi valori di IC

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AUTORE

Moses

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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