Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

FARMACI ANTIULCERA

• Se è presente l’anello imidazolico, la sua struttura deve essere tale da stabilizzare e

mantenere la forma tautomerica NH necessaria per il riconoscimento da parte del recettore.

• Non vogliamo che si stabilisca un equilibrio tautomerico che possa portare alla forma

NH capace di stimolare il recettore. Ciò che vogliamo è un effetto antagonista!

Ben due dei tre gruppi “R” del farmacoforo H antagonista servono a stabilizzare la

2

struttura in questa importantissima forma tautomerica NH. Essi sono:

R

1 − Questo piccolo gruppo ad effetto +I spinge elettroni verso l’anello lungo i legami

, determinando lo spostamento dei doppi legami “tautomerizzabili” nella direzione

del flusso di elettroni.

− Poichè N è costretto a formare un doppio legame, N dovrà prendere l’idrogeno.

− promuove il

In altre parole, un piccolo gruppo alchilico in posizione R 1

tautomero NH a spese del tautomero NH. Questi composti sono quindi “bloccati”

nella forma necessaria per il riconoscimento da parte del recettore ed al tempo

stesso impossibilitati a dare il tautomero richiesto per l’attivazione del recettore.

Essi legano fortemente il recettore H , ma non possono stimolarlo. E questo è

2

proprio ciò che vogliamo da un antagonista H !

2

− CH è il gruppo più comune in questa posizione. Gruppi di maggiori dimensioni

3

portano ad una diminuzione della potenza dell’antagonista, probabilmente a causa

di impedimenti sterici con il recettore.

R

2 − Per mantenere la struttura dell’inibitore nella forma tautomera NH, è necessario

che il flusso di elettroni si muova nella giusta direzione. Si richiede quindi un

gruppo elettronattrattore (gruppo -I) dall’altra parte dell’anello rispetto al gruppo

+I R . In tal modo R e R cooperano nello stabilire il corretto flusso elettronico

1 1 2

lungo l’anello imidazolico. Il risultato finale è la stabilizzazione del tautomero

desiderato NH e alta affinità per il recettore H .

2

− C’è un requisito sterico importante per questo sostituente. R deve essere

2

equivalente come dimensioni ad una catena di quattro atomi di carbonio (n-

butile). Ciò permette di mantenere la distanza opportuna tra l’anello aromatico ed

il gruppo R (entrambi importanti per il binding al recettore).

3

− Il gruppo R che si ritrova in tutti gli antagonisti H utilizzati in terapia è il

2 2

gruppo etiltiometilico (-CH -S-CH -CH -)

2 2 2

Lo zolfo ha effetto -I rispetto al carbonio, ed attira elettroni dal gruppo

CH che lo separa dall’anello aromatico. Questo richiamo di elettroni si

2

trasmette all’anello promuovendo il tautomero NH.

Lo zolfo ha grosso modo le stesse dimensioni di un CH , per cui il gruppo

2

etiltiometilico rispetta il requisito sterico, corrispondendo ad una catena

di quattro atomi di carbonio.

[Rompicapo 1: Se R deve avere le dimensioni di un gruppo n-butilico,

2

perché non si usa direttamente questo gruppo come spaziatore tra

l’anello e R ?]

3

[Rompicapo 2: Perché la posizione ottimale per l’atomo di zolfo è tra il

primo ed il secondo gruppo CH della catena?]

2 5

FARMACI ANTIULCERA

R

3 − Questa porzione terminale deve essere polare ma non-cationica. Questa è la

zona molecolare in cui si trova l’azoto cationico dell’istamina (l’agonista

fisiologico). Se si formasse un catione in questa parte della molecola, avremmo

attività stimolante e non H antagonista.

2

− E’ stato riportato in letteratura che questo segmento strutturale non ionizzato

antagonisti potrebbe in effetti legarsi ai residui ASP e ARG (o

degli H

2 186 257

TYR ) che solitamente legano l’anello imidazolico dell’istamina quando questo

182

agonista interagisce con i siti H .

2

Concediamoci un “time out” per cercare di capire come il binding di un antagonista al

differisce da quello dell’agonista istamina. Da quanto detto finora, possiamo

recettore H

2

pensare che, rispetto all’istamina, gli H antagonisti facciano una “capriola” a livello del

2 antagonisti (nella forma

recettore. Il gruppo funzionale basico dell’anello aromatico degli H

2

che normalmente lega la catena laterale dell’istamina.

cationica protonata) lega il residuo ASP

98

Analogamente, la catena laterale dell’antagonista si lega all’area recettoriale [ASP e ARG

186 257

(o TYR )] che originariamente interagisce con gli atomi di azoto dell’anello imidazolico

182

dell’istamina. Metaforicamente, sia l’agonista (istamina) che l’antagonista usano lo stesso letto

(sebbene non contemporaneamente!), ma mentre uno dorme con la testa sul cuscino, l’altro

dorme con i piedi sul cuscino e la testa in fondo al letto.

R (continua)

3 − Riprendiamo ora la nostra discussione della chimica del gruppo R . Occorsero

3

un paio di tentativi ai chimici farmaceutici per arrivare a capire che questo gruppo

deve rimanere non ionizzato, dal momento che normalmente si è portati a pensare

che se nella struttura dell’agonista è necessario un catione, questo sia di norma

richiesto anche nella struttura dell’antagonista e nella stessa posizione relativa.

Ma non in questo caso! − Pensando quindi che

N C NH N C NH

2 2

H H un catione fosse

NH NH

pKa - 13 2 essenziale nella

struttura degli H

2

base molto forte acido molto debole antagonisti, i chimici

farmaceutici dapprima provarono come gruppo R il gruppo guanidinico, che

3

però non risultò idoneo per la sua eccessiva basicità. Presenta un pKa di 13 ed a

pH 7.4 esiste quasi esclusivamente come il suo acido coniugato (catione).

[Suggerimento per gli studenti: Assicurarsi di essere in grado di provare questa

affermazione usando l’equazione di Henderson-Hasselbach!!]

[Rompicapo: Perché la guanidina è una base così forte? (Meditate, gente!!)]

L’equazione di Henderson-Hasselbach ci dice che, a pH 7.4, il rapporto tra

6

forma ionizzata e forma non-ionizzata è di circa 10 /1. Inizialmente, si pensò

che ciò fosse un dato positivo in quanto questa specie fortemente cationica

appariva in grado di competere con il catione dell’istamina (che ha un pKa di

9.4 ed è meno ionizzata della guanidina a pH 7.4 ). Si pensò erroneamente

6

FARMACI ANTIULCERA

che, una volta legata al recettore H attraverso questo legame ione-ione molto

2

forte, il resto della struttura potesse fornire l’attività antagonista desiderata.

Ma si vide ben presto che questi composti erano ancora H agonisti proprio a

2

causa del loro gruppo cationico.

N C N Successivamente i chimici scelsero il gruppo

H H tioureico come sostituente R . Considerando

3

S che è una versione (isostere) non ionizzabile

della guanidina, pensarono che la tiourea era

Tiourea (isostere della guanidina) quel che ci voleva per ottenere una potente

azione anti H . Ed avevano ragione!

2

L’elettronegatività dello zolfo elimina il carattere basico dei due atomi di azoto,

così che a pH 7.4 non si forma alcun acido coniugato. Questo gruppo è

essenzialmente neutro (e non ionizzato) a pH 7.4, determinando una potente

azione H antagonista.

2

Sfortunatamente, questo gruppo tioureico si dimostrò tossico provocando

agranulocitosi. Di conseguenza questo composto non ha mai raggiunto il

mercato.

− Mettendo a frutto l’esperienza maturata con la tiourea si giunse allo sviluppo del

primo H antagonista efficace sull’uomo: la cimetidina (Tagamet).

2

Semplicemente i chimici usarono un altro gruppo con forte effetto

elettronattrattore, ma privo di zolfo, per eliminare la basicità del gruppo

guanidinico ed evitare la formazione di specie cationiche in questa parte della

molecola. − Due gruppi di questo tipo

N C N

N C N vennero subito alla mente:

H H

H H il gruppo cianoguanidinico

C NO

N C N 2 e quello del 1,1-

cianoguanidina 1,1-diamminonitroetilene diaminonitroetilene.

Entrambi hanno prodotto H antagonisti molto potenti e non tossici.

2

− Si ritiene che in entrambi questi gruppi i due NH agiscano come donatori di

legame a idrogeno nei riguardi di residui (ASP and ARG or TYR) del recettore H .

2

Tali legami a idrogeno sono molto importanti per mantenere l’antagonista sul

recettore H e nel forzarlo ad assumere una conformazione che disaccoppia il

2

recettore dalla proteina G.

− Gli H antagonisti contengono nella loro struttura molti gruppi funzionali polari

2

che li rendono idrofili. Se si aggiunge un gruppo CH all’azoto terminale di

3

queste “guanidine modificate”, si ottiene un lieve aumento della lipofilia, che

. Tuttavia questo sostituente deve essere piccolo

sembra favorire l’antagonismo H

2

ed in pratica solo il CH viene utilizzato in alcuni dei farmaci antiulcera in

3

commercio.

H Antagonisti di Impiego Terapeutico

2 7

FARMACI ANTIULCERA

H H H H

H C O

N N H C N N

3 3

S CH N S CH

3 3

HN N N C N CH

3 NO 2

Cimetidina Ranitidina

NH H H

2 O N N N

H C

2 3

N S N S CH

N

H N 3

2 NH

S N 2 S

CH

3

S NO

NH 2

2 Famotidina Nizatidina

Indicazioni: ulcera duodenale; ulcera gastrica benigna; riflusso gastro-esofageo (RGE);

condizioni di ipersecrezione patologica; prevenzione di emorragie del tratto gastrointestinale

superiore.

Forme Farmaceutiche: compresse; capsule (Nizatidina); polvere per sospensione orale

(Famotidina); sciroppi (Ranitidina); soluzioni per iniezione ed infusione.

Cimetidina (Tagamet)

Note SAR

• L’anello aromatico imidazolico ha carattere basico

• R = CH : gruppo +I che favorisce il tautomero NH richiesto per il riconoscimento da parte

1 3

del recettore H ma non per l’attivazione del recettore

2

• R = etiltiometile: gruppo -I che favorisce la forma tautomerica NH; isosterico con la catena

2

butilica che garantisce la separazione ottimale tra l’anello aromatico e R 3

• R = cianoguanidina: polare, ma neutra. 100% di forma non-ionizzata a pH 7.4, il che

3

assicura un effetto antagonista puro, senza alcuna azione agonista

• N-CH aumenta il carattere lipofilo, con conseguente aumento di attività

3

Interazioni Farmaco-Farmaco

• La Cimetidina inibisce il citocromo P (CYP )

450 450 8

FARMACI ANTIULCERA

• Provoca un aumento significativo della durata di azione di altri farmaci cosomministrati che

vengono metabolizzati dal CYP

450

• L’anello imidazolico è implicato in questo tipo di attività. L’atomo di azoto dell’imidazolo

+2

complessa il Fe dell’eme che è associato all’enzima CYP .

450

• Anche il CYP ed altre isoforme dell’enzima vengono inibite, aumentando il rischio di

3A4

interazioni farmaco-farmaco.

Altri Effetti Indesiderati

• Effetti collaterali antiandrogenici possono causare ginecomastia ed impotenza

• Ha maggiore propensione rispetto ad altri H antagonisti a provocare effetti sul SNC (e.g.

2

confusione mentale)

• Gli antiacidi riducono l’assorbimento po della Cimetidina. Dal momento che i pazienti

assumono sia antiacidi che H antagonisti per il trattamento di RGE o altri disturbi gastrici,

2

questo è un aspetto da considerare attentamente

• Nel caso di cosomministrazione, antiacidi e H antagonisti dovrebbero essere assunti a

2

distanza di almeno un’ora gli uni dagli altri.

Ranitidina (Zantac)

Note SAR

• L’anello aromatico del furano con la catena laterale basica dimetilamminometilica è

considerato isostere dell’imidazolo

• Presenta tra Ar and R una catena stericamente equivalente ad un butile ma con effetto

3

elettronattrattore

• R è un gruppo diamminonitroetilenico: polare, ma non-ionizzabile

3

• Vantaggi della Ranitidina rispetto alla Cimetidina:

• La potenza è aumentata di 4-10X

• La catena laterale basica permette la formazione di sali idrosolubili

• Non ha un anello imidazolico, per cui non inibisce CYP

450

Famotidina (Pepcid)

Note SAR

• Il gruppo guanidinico sull’anello tiazolico fornisce il centro basico necessario in questi

composti

• Non ha il gruppo metilico sull’azoto terminale

• La potenza è 40-60X quella della Cimetidina e 9-15X quella della Ranitidina

• La Famotidina ha un indice terapeutico analogo a quello della Ranitidina

• Non ha l’imidazolo, quindi non inibisce CYP .

450

• Minori interazioni farmaco-farmaco rispetto alla Cimetidina 9

FARMACI ANTIULCERA

Nizatidina (Axid)

Note SAR

• La Nizatidina presenta l’anello aromatico tiazolico della Famotidina ed i gruppi

dimetilamminometilico e diamminonitroetilenico della Ranitidina

• Possiede attività comparabile a quella della Ranitidina, ma migliore biodisponibilità dopo

somministrazione orale

• La sua potenza è 5-18X quella della Cimetidina

• Non inibisce CYP

450

• E’ un’ammina terziaria, perciò può formare sali idrosolubili

Sintesi della cimetidina H H

N N

H C O 1. Na/NH

3 3 liq.

H C H C

NH 3 3

2 HCl

+ 2 CHO N

N 2. HCl

EtOOC Cl EtOOC HOCH

2

etile 2-cloroacetato formamide etile 5-metilimidazol- 4-idrossimetil-5-metil-

4-carbossilato imidazolo cloridrato

NC SCH

3

H N

NH HCl

2 N

HS SCH

H C 3

3 2 HCl

N

cisteamina cloridrato N-cianoimido-S,S-dimetil-

S

H N ditiocarbonato

2

4-(2-aminoetil)-tiometil-5-metil-

imidazolo dicloridrato

H H

N N

CN CN

H C H C

3 3

N N

CH NH

3 2

N N

S S

CH S N CH NH N

3 3

H H cimetidina 10

FARMACI ANTIULCERA

Sintesi della ranitidina condensazione

(CH ) NH HCl + (CH +

O) OH (CH ) N OH

3 2 2 x 3 2

di Mannich

O O

paraform- furfurolo 5-dimetilaminometilfurfurolo

aldeide O N SCH

2 3

NH HCl

2

HS NHCH 3

) N S

(CH 3 2 NH

O 2

cisteamina cloridrato N-metil-1-metiltio-

2-nitroetenamina

NO 2

(CH ) N S CH

3 2 3

N N

O H H

ranitidina 11

FARMACI ANTIULCERA

Inibitori della Pompa Protonica (PPI)

Introduzione

Indipendentemente dal tipo di stimolo che ha indotto la secrezione acida gastrica (istamina,

gastrina o ACh), il solo modo per l’acido di raggiungere lo spazio extracitoplasmatico a partire

+ +

, K -ATPasi, anche noto come pompa

dalle cellule ossintiche è grazie all’azione dell’enzima H

protonica (PP). Questa pompa è stimolata a secernere acido dal cAMP, prodotto dall’azione

+2

dell’istamina sul recettore H accoppiato alla proteina G. Anche il Ca può stimolare la

2

secrezione acida, e la concentrazione intracellulare di questo ione aumenta quando la gastrina e

l’ACh agiscono sui loro recettori.

In presenza di H antagonisti l’istamina non riesce a stimolare la pompa protonica perché

2

rilasci acido cloridrico nello stomaco, ma la gastrina e l’ACh sono ancora attive. Perciò, per

bloccare completamente la secrezione di acido gastrico, a prescindere dall’origine dello stimolo

chimico, bisogna inibire la pompa stessa, perché questo è l’ultimo stadio nel processo di

secrezione acida.

Oltre a bloccare la secrezione acida indotta dai tre mediatori sopra ricordati, gli inibitori

della pompa protonica (PPI) fermano anche la secrezione basale di acido gastrico, risultando

quindi agenti terapeutici potenti e ad ampio raggio nel trattamento dell’ulcera gastrica e del

riflusso gastroesofageo (RGE).

Dal momento che i PPI bloccano anche la secrezione acida indotta dalla gastrina, aumenta

la secrezione della gastrina stessa (meccanismo feed-back), portando a ipergastrinemia. Gli

abnormi livelli di gastrina possono provocare iperplasia delle cellule enterocromaffino-simili del

fondo gastrico che contengono istamina. Fortunatamente nell’uomo, a differenza di quanto

avviene in alcune specie animali, non si è osservata la ulteriore evoluzione di questa iperplasia in

carcinomi gastrici.

Chimica della Pompa Protonica

+ +

La H , K -ATPasi è una proteina di elevato peso molecolare composta da due subunità, la

subunità catalitica alfa ed una subunità regolatoria beta (che è glicosilata). La subunità alfa

possiede dieci domini transmembranari e contiene un totale di 28 residui di cisteina (CYS), uno o

due dei quali sono critici per il legame degli inibitori (PPI).

Diversamente dagli H antagonisti, i quali interagiscono competitivamente e

2

reversibilmente con il recettore H , i PPI formano un legame covalente (in particolare, un

2

+ +

legame disolfuro) con l’enzima H , K -ATPasi, portando ad inibizione irreversibile.

Determinando l’inattivazione completa e totale del sito recettoriale (in questo caso

+ +

l’enzima H , K -ATPasi), i farmaci che agiscono in modo irreversibile sono agenti

terapeutici molto potenti. L’enzima non è capace di recuperare dalla sua interazione

irreversibile con l’inibitore perché non può idrolizzare il legame covalente che si è

formato con il farmaco e l’organismo deve pertanto sintetizzare nuovo enzima

12

FARMACI ANTIULCERA

“partendo da zero” o, per usare l’esatta terminologia scientifica, de novo. Ma la sintesi

delle proteine richiede tempo, ed è per questo motivo che tutti i farmaci che agiscono

irreversibilmente hanno una durata d’azione molto lunga.

+ +

,K -ATPasi è quello importante ai fini del legame

Ma quale dei residui di CYS della H

covalente con l’inibitore? In effetti due residui CYS potrebbero rappresentare siti potenziali di

interazione con questi farmaci.

Esistono evidenze sperimentali che inducono a ritenere che ciascuno di tali residui possa

essere “quello” che si lega irreversibilmente all’inibitore compromettendo l’attività

della pompa protonica; si pensa generalmente che la CYS possa essere più

813

probabilmente coinvolta, ma è stato anche proposto che due molecole di inibitore

possano legarsi simultaneamente all’enzima, una a livello della CYS e l’altra in

813

.

corrispondenza della CYS

822

Oltre ai residui di CYS, residui critici anionici alle posizioni 820 e 824 sono importanti per

rafforzare l’interazione tra l’enzima e l’inibitore come pure per posizionare correttamente il

farmaco ai fini del suo legame irreversibile con il residuo di CYS. Ovviamente l’amminoacido

anionico sarà GLU o ASP, ma mentre in posizione 820 c’è effettivamente un residuo di GLU,

non sappiamo ancora qule residuo occupi la posizione 824.

Chimica degli Inibitori della Pompa Protonica

Come già detto i PPI formano un ponte disolfuro irreversibile con la CYS (e/o CYS )

813 822

+ +

dell’enzima H , K -ATPasi, agendo esclusivamente sulla porzione extracitoplasmatica della

proteina. Un ponte disolfuro non è altro che un legame covalente tra due atomi di zolfo: uno di

questi è rappresentato dal gruppo SH del residuo CYS, mentre l’altro atomo di zolfo deve essere

presente

nella

R 1 struttura

R R

3 2 dell’inib

2-Piridilmetil itore.

N

Struttura 2-Piridilmetilsolfinilbenzimidazolica Ci

N S ò detto,

Sulfinil

O non può

N

R sorpren

H

4 dere che

Benzimidazolo la

porzione farmacoforica dei PPI sia il 2-piridilmetil-solfinilbenzimidazolo. (Il termine solfinil

indica la presenza di un gruppo S=O). Ma per potersi legare al gruppo SH della CYS, il sulfinile

deve essere attivato attraverso una serie di reazioni che inizia con la protonazione dell’azoto

piridinico.

La successiva conversione nella forma solfenamidica attiva è rapida, e grazie alla sua

elevata reattività la reazione irreversibile con il residuo di CYS dell’enzima è di fatto garantita.

Acquisiti questi concetti, diamo ora un’occhiata alla chimica dell’intero processo.

L’esempio di inibitore della pompa protonica riportato nello schema seguente è l’omeprazolo,

che è stato il primo di questi farmaci ad entrare in terapia. 13


PAGINE

20

PESO

136.67 KB

AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Chimica farmaceutica

Chimica farmaceutica - diuretici
Appunto
Chimica farmaceutica - antimalarici
Appunto
Chimica farmaceutica - recettori prima parte
Appunto
Chimica farmaceutica - progettazione lead ed eventuali
Appunto