Chimica farmaceutica - farmaci antiulcera

Farmaci antiulcera

Introduzione

La chimica farmaceutica ti sta provocando un’ulcera? Questa è la lezione che fa per te! L’epitelio secretore dello stomaco contiene tre tipi di cellule: caliciformi, che secernono mucina; peptiche, che secernono il pepsinogeno precursore inattivo dell’enzima proteolitico pepsina; infine le cellule ossintiche o parietali, che secernono acido cloridrico.

La secrezione della maggior parte del succo gastrico è stimolata dal cibo presente nello stomaco. Nell’uomo in genere nell’arco delle ventiquattro ore vengono secreti 2-3 litri di succo gastrico, che contiene mucina, elettroliti ed enzimi. La pepsina è il principale enzima proteolitico secreto dalla mucosa gastrica, che elaborando contemporaneamente acido cloridrico crea nel succo gastrico il pH necessario (pH = 1,2-1,6) affinché la pepsina risulti attiva.

In vitro il succo gastrico idrolizza completamente le proteine ad amminoacidi, mentre durante la digestione nello stomaco la trasformazione si arresta a frammenti polipeptidici più piccoli detti peptoni. L’attività gastrica ha la funzione di attivare la pepsina, di inibire l’amilasi salivare, di rigonfiare le fibre collagene presenti nel cibo e di stimolare la secrezione del pancreas. E’ da tenere presente che il pH della secrezione gastrica influenza la natura della flora batterica presente nello stomaco.

Durante la fase primaria o nervosa della secrezione gastrica il succo è ricco sia in pepsina che in acido cloridrico. La fase secondaria della secrezione è iniziata dalla presenza di cibo nello stomaco, che causa la liberazione dalla regione pilorica di un polipeptide detto gastrina, che sembra agisca sulle cellule ossintiche di modo che la secrezione nella fase secondaria è ricca in acido cloridrico ma povera in pepsina.

La massima secrezione di succo gastrico richiede la stimolazione sia da parte del vago che da parte della gastrina. Anche l’istamina, presente in quantità considerevoli nella mucosa gastrica, stimola la secrezione delle cellule ossintiche. La gastrina, analogamente all’istamina ed all’acetilcolina (ACh), è una delle sostanze fisiologiche coinvolte nella stimolazione della secrezione gastrica.

La secrezione di mucina protegge di norma la mucosa stessa dall’essere digerita dai succhi gastrici. Tuttavia in caso di erosione della mucosa, l’area danneggiata è soggetta ad ulteriori attacchi poiché manca della usuale protezione e si forma così l’ulcera peptica. L’iperattività vagale sembra essere un importante fattore causale dell’ulcera peptica; questa pertanto può nascere da una stimolazione dei centri vagali ipotalamici provocata da lesioni o indotta da farmaci. Le ulcere peptiche talvolta si possono produrre in seguito ad un trauma grave, specialmente ad una ustione; l’eccessiva produzione di succo gastrico in queste circostanze è probabilmente dovuta alla messa in libertà di istamina da parte del tessuto danneggiato.

Le ulcere possono formarsi nello stomaco e nel duodeno. Le ulcere gastriche si instaurano quando vi è un’eccessiva secrezione di succo gastrico a stomaco vuoto, particolarmente nei pazienti soggetti a stati emotivi ed ansiosi. Le ulcere duodenali si formano quando la secrezione gastrica è sovrabbondante e lo svuotamento dello stomaco è troppo rapido. Come risultato si ha che una grande quantità di succo gastrico acido entra nel duodeno, l’eccesso di acido non viene neutralizzato dalle secrezioni duodenali e la pepsina attiva erode la mucosa duodenale. Anche l’ulcera duodenale si instaura comunemente nei soggetti con una predisposizione alle preoccupazioni.

Farmaci antiulcera

Sebbene la patogenesi dell’ulcera peptica non sia stata ancora completamente compresa, sono stati riconosciuti tre fattori causali principali: l’aumento della secrezione di acido cloridrico, una difesa inadeguata della mucosa contro l’acido gastrico e l’infezione indotta dal bacillo gram-negativo Helicobacter pylori.

Ai fini della presente trattazione possiamo individuare le seguenti categorie di farmaci usati nella prevenzione e nella cura dell’ulcera:

• Farmaci Antiacidi
• H Antagonisti 2
• Inibitori della Pompa Protonica
• Farmaci Vari (antimuscarinici, antigastrinici, proteggenti della mucosa)
• Farmaci Antimicrobici

Farmaci antiacidi

Gli antiacidi sono quei farmaci che vengono usati per neutralizzare l’acidità gastrica nelle dispepsie ipercloridriche, nell’ulcera gastrica e nelle altre condizioni morbose che spostano il pH del succo gastrico a valori < 1,2-1,6. L’antiacido in realtà ha solo effetto sintomatico, nel senso che elimina gli effetti prodotti dall’aumento di acidità senza eliminare la causa che lo produce.

Nonostante le numerose specialità reperibili in commercio, a tutt’oggi non esiste ancora un antiacido ideale. Tra gli effetti indesiderati presentati da questi farmaci sono da mettere in risalto le seguenti possibilità:

• Provocare alcalosi sistemica allorquando la loro azione non è localizzata al tratto gastroenterico soltanto
• Azione sulla peristalsi intestinale con possibilità di provocare stipsi ovvero diarrea
• Formazione da parte di alcuni antiacidi di anidride carbonica con conseguente dilatazione della parete gastrica e notevoli eruttazioni gassose
• Il “ritorno acido” dovuto ad una iperneutralizzazione della acidità gastrica con conseguente ripresa dell’attività secretoria da parte della mucosa gastrica che può portare il pH nello stomaco a valori anche più bassi di quello di partenza

Un antiacido ideale dovrebbe:

• Elevare il pH gastrico nell’intorno ottimale di 3,5-4,5; se infatti si supera il valore di 4,5 si possono avere fenomeni fermentativi dovuti ad un accrescimento della flora batterica e ad un aumento della secrezione gastrica dovuto ad un incremento di istamina favorito dall’elevato pH. Con pH più alti di 7 si ha il “ritorno acido”
• Avere azione inattivante sulla pepsina (attiva al pH ottimale di 1,6) al fine di ridurre la proteolisi, sebbene questa non possa essere mai completamente annullata in quanto nel succo gastrico è presente un altro enzima proteolitico, la catepsina, che è attiva fino a pH 5.

In base all’azione esercitata sull’organismo, gli antiacidi si possono suddividere in sistemici e non sistemici. I primi vengono assorbiti a livello dell’intestino e passando in circolo possono provocare alcalosi sistemica (spostamento del pH del sangue verso valori più basici del normale). I secondi non vengono assorbiti, agiscono solo a livello del tratto gastroenterico e non provocano quindi alcalosi sistemica.

Un tipico esempio di antiacido sistemico è il bicarbonato di sodio. Questo composto ha azione immediata sull’acidità (con il conseguente vantaggio di dare immediato sollievo ai bruciori provocati dall’iperacidità), ma viene assorbito, supera la mucosa gastrica, entra in circolo e può produrre alcalosi sistemica; inoltre l’azione neutralizzante dell’acidità è seguita da sviluppo di gas (Rompicapo: dare una spiegazione chimica di questo fenomeno!) con eruttazioni gassose e dilatazione della parete gastrica (con possibilità quindi di aggravare un’ulcera conclamata fino ad avere perforazione della parete stessa); ed ancora può portare il pH a valori superiori a 7 e quindi provocare il ritorno acido.

Non va usato come antidoto nell’ingestione accidentale o volontaria (a scopo suicida) di acidi; in tali casi va usato l’ossido di magnesio che non sviluppa gas (Suggerimento per lo studente: accertarsi di saper dimostrare questa affermazione attraverso equazioni chimiche appropriate).

Tra gli antiacidi non sistemici si annoverano ossidi, idrossidi, sali inorganici e sali organici del calcio, del magnesio, del bismuto e dell’alluminio. Ricordiamo per semplicità solo il magaldrato (Riopan®), costituito da alluminio magnesio idrossido solfato [Al Mg (OH) (SO₄)₂] idrato, che trova largo impiego come antiacido ed antiulcera.

H antagonisti 2

Introduzione

I recettori H₂ si trovano principalmente nelle cellule parietali, che sono localizzate nella mucosa del fondo e del corpo dello stomaco. I recettori H₂ controllano la secrezione acida gastrica in risposta all’agonista endogeno, l’istamina. Si tratta di recettori accoppiati ad una proteina G (GPCRs), il che significa che il messaggio dell’istamina è comunicato tramite livelli elevati di cAMP.

Quando i recettori H₂ sono stimolati, gli aumentati livelli di cAMP stimolano un enzima contenente un gruppo tiolico (SH) e chiamato H⁺, K⁺-ATPasi (noto più comunemente come la pompa protonica) a secernere attivamente acido cloridrico.

I recettori H₂ si trovano anche nella muscolatura liscia vascolare e bronchiale, ma gli H₂ antagonisti hanno effetti molto limitati in questi distretti. Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (ACh) possono stimolare la secrezione gastrica delle cellule parietali. L’azione dell’ACh è mediata dal sistema del vago, la gastrina è un ormone rilasciato dalle cellule gastriche antrali G. L’istamina invece è rilasciata dalle cellule enterochromaffino-simili presenti nella mucosa gastrica.

Sia la gastrina che l’ACh possono stimolare le cellule enterochromaffino-simili a rilasciare istamina, che a sua volta stimola la secrezione gastrica interagendo con i recettori H₂ delle cellule parietali.

Effetti farmacologici degli H₂ antagonisti

Gli H₂ antagonisti inibiscono la secrezione acida gastrica indotta dall’istamina in maniera dose-dipendente e competitiva. Inibiscono anche la secrezione acida gastrica mediata dalla gastrina e, in misura minore, quella mediata dall’ACh. Gli H₂ antagonisti inibiscono la secrezione acida basale e notturna, come pure quella stimolata dal cibo. Gli H₂ antagonisti riducono la secrezione del fattore intrinseco (ma non in misura tale da influire sull’assorbimento della vitamina B₁₂).

Struttura degli H₂ antagonisti

A differenza degli H₁ antagonisti, gli H₂ antagonisti presentano una struttura essenzialmente idrofila ed “istamino-simile”. A differenza degli H₁ antagonisti (che devono essere cationici per poter competere con l’istamina per il sito anionico sul recettore H₁ costituito da un residuo ASP), i bloccanti H₂ non possono avere natura cationica nella stessa zona della molecola in cui è cationica l’istamina.

Vedremo presto come sia un catione in una differente area moleculare che permette all’antagonista di competere con l’istamina per l’ancoraggio al sito anionico del residuo ASP. Potenti antagonisti del recettore H₂ possono essere ottenuti attraverso la modificazione della struttura dell’istamina. Questo approccio per l’ottenimento di potenti H₁ antagonisti ha invece prodotto soltanto agonisti meno potenti o addirittura composti inattivi.