Chimica farmaceutica - farmaci antiulcera

R 1 - Effetto del gruppo alchilico sulla tautomericità

Questo piccolo gruppo ad effetto +I spinge gli elettroni verso l'anello lungo i legami, determinando lo spostamento dei doppi legami "tautomerizzabili" nella direzione del flusso di elettroni. Poiché N è costretto a formare un doppio legame, N dovrà prendere l'idrogeno.

In altre parole, un piccolo gruppo alchilico in posizione R 1 tautomero NH a spese del tautomero NH. Questi composti sono quindi "bloccati" nella forma necessaria per il riconoscimento da parte del recettore ed al tempo stesso impossibilitati a dare il tautomero richiesto per l'attivazione del recettore. Essi legano fortemente il recettore H, ma non possono stimolarlo. E questo è proprio ciò che vogliamo da un antagonista H2.

CH è il gruppo più comune in questa posizione. Gruppi di maggiori dimensioni portano ad una diminuzione della potenza dell'antagonista, probabilmente a causa di...

impedimenti sterici con il recettore.R₂ - Per mantenere la struttura dell'inibitore nella forma tautomera NH, è necessario che il flusso di elettroni si muova nella giusta direzione. Si richiede quindi un gruppo elettronattrattore (gruppo -I) dall'altra parte dell'anello rispetto al gruppo +I R. In tal modo R e R cooperano nello stabilire il corretto flusso elettronico^{1 1 2} lungo l'anello imidazolico. Il risultato finale è la stabilizzazione del tautomero desiderato NH e alta affinità per il recettore H₂. - C'è un requisito sterico importante per questo sostituente. R deve essere equivalente come dimensioni ad una catena di quattro atomi di carbonio (n-butile). Ciò permette di mantenere la distanza opportuna tra l'anello aromatico e il gruppo R (entrambi importanti per il binding al recettore). - Il gruppo R che si ritrova in tutti gli antagonisti H utilizzati in terapia è il gruppo

etiltiometilico (-CH -S-CH -CH -)2 2 2

Lo zolfo ha effetto -I rispetto al carbonio, ed attira elettroni dal gruppo CH che lo separa dall’anello aromatico. Questo richiamo di elettroni si2 trasmette all’anello promuovendo il tautomero NH.

Lo zolfo ha grosso modo le stesse dimensioni di un CH , per cui il gruppo2 etiltiometilico rispetta il requisito sterico, corrispondendo ad una catena di quattro atomi di carbonio.

[Rompicapo 1: Se R deve avere le dimensioni di un gruppo n-butilico,2 perché non si usa direttamente questo gruppo come spaziatore tral’anello e R ?]

[Rompicapo 2: Perché la posizione ottimale per l’atomo di zolfo è tra il primo ed il secondo gruppo CH della catena?]2 5

FARMACI ANTIULCERAR 3 − Questa porzione terminale deve essere polare ma non-cationica. Questa è la zona molecolare in cui si trova l’azoto cationico dell’istamina (l’agonista fisiologico). Se si formasse un catione in questa parte della molecola,

avremmoattività stimolante e non H antagonista.2− E’ stato riportato in letteratura che questo segmento strutturale non ionizzatoantagonisti potrebbe in effetti legarsi ai residui ASP e ARG (odegli H2 186 257TYR ) che solitamente legano l’anello imidazolico dell’istamina quando questo182agonista interagisce con i siti H .2Concediamoci un “time out” per cercare di capire come il binding di un antagonista aldifferisce da quello dell’agonista istamina. Da quanto detto finora, possiamorecettore H2pensare che, rispetto all’istamina, gli H antagonisti facciano una “capriola” a livello del2 antagonisti (nella formarecettore. Il gruppo funzionale basico dell’anello aromatico degli H2che normalmente lega la catena laterale dell’istamina.cationica protonata) lega il residuo ASP98Analogamente, la catena laterale dell’antagonista si lega all’area recettoriale [ASP e ARG186 257(o TYR )] che originariamente

interagisce con gli atomi di azoto dell'anello imidazolico¹⁸² dell'istamina. Metaforicamente, sia l'agonista (istamina) che l'antagonista usano lo stesso letto (sebbene non contemporaneamente!), ma mentre uno dorme con la testa sul cuscino, l'altro dorme con i piedi sul cuscino e la testa in fondo al letto. R (continua)³ - Riprendiamo ora la nostra discussione della chimica del gruppo R. Occorsero³ un paio di tentativi ai chimici farmaceutici per arrivare a capire che questo gruppo deve rimanere non ionizzato, dal momento che normalmente si è portati a pensare che se nella struttura dell'agonista è necessario un catione, questo sia di norma richiesto anche nella struttura dell'antagonista e nella stessa posizione relativa. Ma non in questo caso! - Pensando quindi che un catione fosse essenziale nella struttura degli antagonisti, i chimici farmaceutici

dapprima provarono come gruppo R il gruppo guanidinico, che però non risultò idoneo per la sua eccessiva basicità. Presenta un pKa di 13 ed a pH 7.4 esiste quasi esclusivamente come il suo acido coniugato (catione). [Suggerimento per gli studenti: Assicurarsi di essere in grado di provare questa affermazione usando l'equazione di Henderson-Hasselbach!!] [Rompicapo: Perché la guanidina è una base così forte? (Meditate, gente!!)] L'equazione di Henderson-Hasselbach ci dice che, a pH 7.4, il rapporto tra forma ionizzata e forma non-ionizzata è di circa 10 /1. Inizialmente, si pensò che ciò fosse un dato positivo in quanto questa specie fortemente cationica appariva in grado di competere con il catione dell'istamina (che ha un pKa di 9.4 ed è meno ionizzata della guanidina a pH 7.4). Si pensò erroneamente che, una volta legata al recettore H attraverso questo legame ione-ione molto forte,

il resto della struttura potesse fornire l'attività antagonista desiderata. Ma si vide ben presto che questi composti erano ancora H agonisti proprio a causa del loro gruppo cationico.

−N C N

Successivamente i chimici scelsero il gruppo

H H tioureico come sostituente R . Considerando

3S che è una versione (isostere) non ionizzabile

della guanidina, pensarono che la tiourea era

Tiourea (isostere della guanidina) quel che ci voleva per ottenere una potente azione anti H . Ed avevano ragione!

2L'elettronegatività dello zolfo elimina il carattere basico dei due atomi di azoto, così che a pH 7.4 non si forma alcun acido coniugato. Questo gruppo è essenzialmente neutro (e non ionizzato) a pH 7.4, determinando una potente azione H antagonista.

2Sfortunatamente, questo gruppo tioureico si dimostrò tossico provocando agranulocitosi. Di conseguenza questo composto non ha mai raggiunto il mercato.

− Mettendo a frutto l'esperienza maturata

con la tiourea si giunse allo sviluppo del primo H antagonista efficace sull'uomo: la cimetidina (Tagamet).² Semplicemente i chimici usarono un altro gruppo con forte effetto elettronattrattore, ma privo di zolfo, per eliminare la basicità del gruppo guanidinico ed evitare la formazione di specie cationiche in questa parte della molecola. - Due gruppi di questo tipo ^NC_NNC_N vennero subito alla mente: ^HH_HH il gruppo cianoguanidinico C_NONC_N² e quello del 1,1-cianoguanidina 1,1-diamminonitroetilene diaminonitroetilene. Entrambi hanno prodotto H antagonisti molto potenti e non tossici.² - Si ritiene che in entrambi questi gruppi i due NH agiscano come donatori di legame a idrogeno nei riguardi di residui (ASP and ARG or TYR) del recettore H₂. Tali legami a idrogeno sono molto importanti per mantenere l'antagonista sul recettore H₂ e nel forzarlo ad assumere una conformazione che disaccoppia il recettore dalla proteina G. - Gli H antagonisti contengono nella

loro struttura molti gruppi funzionali polari2che li rendono idrofili. Se si aggiunge un gruppo CH all’azoto terminale di3queste “guanidine modificate”, si ottiene un lieve aumento della lipofilia, che. Tuttavia questo sostituente deve essere piccolosembra favorire l’antagonismo H2ed in pratica solo il CH viene utilizzato in alcuni dei farmaci antiulcera in3commercio.

H Antagonisti di Impiego Terapeutico 2 7

FARMACI ANTIULCERA

H H H HH C ON N H C N N3 3S CH N S CH3 3HN N N C N CH3 NO 2

Cimetidina Ranitidina

NH H H2 O N N NH C2 3N S N S CHNH N 32 NHS N 2 SCH3S NONH 22 Famotidina Nizatidina

Indicazioni: ulcera duodenale; ulcera gastrica benigna; riflusso gastro-esofageo (RGE);condizioni di ipersecrezione patologica; prevenzione di emorragie del tratto gastrointestinalesuperiore.

Forme Farmaceutiche: compresse; capsule (Nizatidina); polvere per sospensione orale(Famotidina); sciroppi (Ranitidina); soluzioni per iniezione ed infusione.

Cimetidina (Tagamet)

Note SAR:

L'anello aromatico imidazolico ha carattere basico:

• R = CH : gruppo +I che favorisce il tautomero NH richiesto per il riconoscimento da parte del recettore H ma non per l'attivazione del recettore
• R = etiltiometile: gruppo -I che favorisce la forma tautomerica NH; isosterico con la catena butilica che garantisce la separazione ottimale tra l'anello aromatico e R
• R = cianoguanidina: polare, ma neutra. 100% di forma non-ionizzata a pH 7.4, il che assicura un effetto antagonista puro, senza alcuna azione agonista
• N-CH aumenta il carattere lipofilo, con conseguente aumento di attività

Interazioni Farmaco-Farmaco:

• La Cimetidina inibisce il citocromo P450
• Provoca un aumento significativo della durata di azione di altri farmaci cosomministrati che vengono metabolizzati dal CYP450
• L'anello imidazolico è implicato in questo tipo di attività. L'atomo di azoto

dell’imidazolo+2complessa il Fe dell’eme che è associato all’enzima CYP .450• Anche il CYP ed altre isoforme dell’enzima vengono inibite, aumentando il rischio di3A4interazioni farmaco-farmaco.Altri Effetti Indesiderati• Effetti collaterali antiandrogenici possono causare ginecomastia ed impoten