Appunti integrati di Chimica farmaceutica 1

Il metabolismo e le reazioni metaboliche

Di fase II, sia che si tratti di una reazione indipendente (o della fase I o della fase II), il prodotto finale risulta essere un composto meno attivo e più polare.

Il principale sito di metabolismo è il fegato, ovvero l'organo che lavora costantemente per degradare le varie sostanze. Sono anche importanti sedi come reni, polmoni e tratto gastrointestinale.

Le reazioni metaboliche che avvengono nel fegato possono avvenire nel reticolo endoplasmatico, e prendono il nome di reazioni metaboliche microsomiali per mezzo di enzimi microsomiali epatici. Questi catalizzano moltissime reazioni di ossidazione e idrolisi e di coniugazione solo con acido glucuronico.

Un sistema enzimatico di fondamentale importanza nell'organismo è il citocromo P450, chiamato così perché mostra un picco di assorbimento a 450 nm quando viene esposto al monossido di carbonio (è un dato spettrofotometrico).

Le reazioni metaboliche possono avvenire a livello del citosol e delle mitocondri, per...

mezzo di enzimi non- microsomiali, che permetto le reazioni di ossidazione e di idrolisi e le reazioni diconiugazione con glicina, glutammina e glutatione.

4) ELIMINAZIONE processi in cui la Cp nel tempo diminuisce generalmente seguendo unacinetica di I ordine

Inoltre, un utile parametro per definirel'andamento della concentrazione nel torrentecircolatorio è l'EMIVITA (t1/2) detto anche T/2o tempo di dimezzamento (diminuzione del50%) ovvero il tempo necessario a dimezzarela concentrazione nel compartimento

Dal grafico si può evincere che, ad esempio, se la concentrazione è 100, il dimezzamento avviene a 50 ed estrapolando questo puntosulla curva si vede che il t1/2 è di 1 ora. Il t1/2 non è un parametrounico ma ha un valore assoluto costante che si ripete nel tempo.

questo rappresenta il primo T/2 del farmaco, in questo momentonon è completamente eliminato dall'organismo, ma una porzionesarà ancora legata alle proteine

plasmatiche e quindi dovrà ancora essere metabolizzato. Questo 50% di farmaco dopo un altro t1/2 dimezzerà ulteriormente la sua concentrazione arrivando quindi a 25 e segue che è scorsa un'altra ora. Questo procedimento va avanti, quindi la concentrazione si dimezzerà altre volte fino a quando che il farmaco non scompaia totalmente dal torrente circolatorio. Questo rapporto scalare, in realtà, individua una retta, più è ripida la pendenza, più velocemente viene eliminato il farmaco; più è delicata la pendenza, il farmaco rimane più a lungo nell'organismo. Ci sono degli intervalli di tolleranza dei T/2 perché non ha senso che un farmaco espleti la sua azione in pochi secondi. Il T/2 dei farmaci è una delle richieste fatte dal sistema sanitario perché devono rientrare entro certi intervalli per avere un'efficacia che può essere variabile nel tempo.

Esprime in base logaritmica ed è espresso nei seguenti ragionamenti: secondo una relazione che mette a confronto la concentrazione plasmatica di un farmaco con 1C = Cl'emivita, infatti T/2 può anche essere espresso come 0.2. Il valore di emivita esprime l'efficienza dei processi di eliminazione di un farmaco: valori bassi di emivita, cioè con un k elevato, saranno eliminati rapidamente. Inoltre, associando il concetto di distribuzione ed eliminazione, possiamo affermare che i farmaci che avranno un elevato V apparente di distribuzione saranno caratterizzati da un elevato T/2, perché il farmaco che viene eliminato viene rimpiazzato da quello accumulato nei depositi.

La quantità di farmaco nell'organismo è data dalla formula Vd X Cp. La quantità eliminata di farmaco è determinata da Qe, si ottiene attraverso il prodotto della clearance (Cl = k*vd volume di sangue ripulito nell'unità di tempo) per la concentrazione.

plasmatica (Cp).QE = Cl x Cp = K x Vd*CpK: sarà la frazione costante che viene eliminata nell'unità di tempo.

La clearance è indipendente dalla concentrazione plasmatica e ci dà l'esatta misura di quanto l'organismo sia efficiente nell'eliminare il farmaco nell'unità di tempo da un certo volume plasmatico.

Tornando all'equazione di prima che mette in relazione T/2 con la clearance e con il volume di distribuzione di un farmaco:

L'ESCREZIONE è un processo a carico dei reni ed è il processo finale di questo percorso ADME, che il farmaco fa prima di essere eliminato per via urinaria. I farmaci devono essere eliminati, come sappiamo, sotto forma di metaboliti che vengono fuori da modifiche dei loro gruppi funzionali o attraverso reazioni di coniugazione o entrambe, e sono reazioni che ancora dobbiamo approfondire. Tutte queste reazioni che generalmente avvengono ad opera di enzimi microsomiali epatici.

dispendio energetico): contro gradiente di concentrazione, infatti esistono meccanismi di trasporto attivo che permettono il passaggio di alcune specie dal torrente circolatorio al nefrone come le sostanze polari, ionizzate e contemporaneamente all'interno del nefrone si crea un gradiente di concentrazione dovuto al fatto che l'acqua e i liquidi vengono riassorbiti dal torrente circolatorio e quindi ciò che il nefrone produce è altamente concentrato in soluti per cui questi soluti, spontaneamente, per trasporto passivo tenderebbero a passare al torrente circolatorio. Questo processo di secrezione è molto importante perché permette di eliminare, attraverso meccanismi di trasporto attivo, sostanze fortemente acide o basiche in eccesso nel sangue e se non esistessero questi trasporti attivi le sostanze si accumulerebbero nel sangue e non riuscirebbero ad essere eliminate.

Esempi di sostanze che subiscono meccanismi di secrezione tubulare attiva:

• acido
urico che viene secreto attivamente quando è in eccesso rispetto ai valori normali. L'acido salicilico è il competitore dell'acido urico, per cui lega al trasportatore attivo e viene eliminato mentre si verifica a livello ematico un aumento dell'acido urico (iperuricemia). - Penicilline e cefalosporine: in questi casi si tende a modificare la secrezione attiva per determinare un aumento dei livelli plasmatici di questi antibiotici, per permettere l'effetto terapeutico. Per fare ciò si somministrano insieme a un acido debole, il PROBENECID, che compete con gli antibiotici e si lega al trasportatore attivo e viene eliminato esso piuttosto che gli antibiotici. - Acido para-aminosalicilico (sostanze a carattere acido) - Chinina (sostanza a carattere basico) Il riassorbimento tubulare, in questo passaggio le sostanze lipofile e indissociate che fanno parte del filtrato sono facilmente riassorbite nel torrente circolatorio.diffusionepassiva a livello dei tubuli, mentre le sostanze ioniche o altamente polari non sono assorbibili a meno di processi di trasporto attivo. La FASE DI ESCREZIONE, che coincide con l'eliminazione, consiste nell'eliminazione finale del farmaco attraverso le urine. All'interno del rene avvengono dei movimenti in direzione opposta che determinano alla fine la produzione dell'urina, ma prima si verifica tutto un processo di concentrazione all'interno del rene, oltre che di filtrazione. I farmaci con pka e PHI sono per lo più sostanze basiche o acide e saranno più o meno eliminati in funzione del loro pK / pKb e del pH tubulare, sempre seguendo l'equazione di Henderson-Hasselbalch. Il processo di riassorbimento fa variare sicuramente il pH delle urine perché ovviamente questo dipende dall'alimentazione dell'individuo e dalla terapia farmacologica che sta sostenendo, inoltre spesso si somministrano sostanze che.

Volutamente cambiano il pH per determinare la forma diionizzazione del farmaco e quindi l'eliminazione del farmaco. Considerando che il plasma, ha un pH intorno a 7,4 e che l'urina ha un pH compreso tra 4,5 - 6, sicuramente c'è un movimento di sostanze che acidificano le urine, per cui l'estratto del nefrone sarà acido. Un esempio sono i sulfamidici, sono dei composti generalmente poco solubili in acqua e quindi possono diventare tossici perché tendono a precipitare formando dei cristalli a livello dei reni che altera la funzionalità dell'organo stesso, determinando quindi un effetto tossico indesiderato; ciò non significa che non dobbiamo somministrare sulfamidici, anche perché sono molto importanti antimicrobici. Nel dettaglio la sulfadiazina, ovvero un sulfamidico debolmente acido con pK pari a 6,48, a considerato il pH delle urine che è 5,5, secondo l'equazione di Henderson-Hasselbalch attraverso vari calcoli.

otteniamo la percentuale della forma indissociata che è pari a 90,5%, quindi viene riassorbita e non eliminata;

Se invece il pH passa da 5,5 a 6,48 invece, basificandolo per esempio somministrando bicarbonato per via orale, determiniamo una grossa differenza sull'equilibrio della forma indissociata, infatti con questo pH la forma indissociata sarà pari al 50%, questo è l'esempio di come una piccola variazione di pH cambia il passaggio attraverso le membrane e, in questo caso, si favorisce l'escrezione urinaria.

L'equilibrio viene mantenuto fino a quando si mantengono quelle condizioni di pH rispetto al pKa del farmaco, tutto ciò lo sfruttiamo per ottenere un allungamento dei tempi di permanenza del farmaco per una maggiore durata dell'effetto in quanto agiamo sul ritmo di scambio nel processo di riassorbimento, in queste condizioni dobbiamo stare particolarmente attenti alla dose sommi