Chimica farmaceutica - antracicline

Antracicline

Le antracicline sono farmaci antitumorali appartenenti alla categoria degli antibiotici citotossici, ovvero un gruppo di farmaci, isolati per lo più da fonti naturali, la cui azione antineoplastica è dovuta ad interazione con il DNA, con conseguente introduzione di danni all’acido nucleico che innescano l’apoptosi. Sono molto efficaci ma anche molto tossici dal momento che non sempre riescono a discriminare tra le cellule maligne e le sane.

Primi derivati antraciclinici

I primi derivati antraciclinici ad essere scoperti ed utilizzati in terapia sono stati la daunorubicina (o daunomicina) e la doxorubicina (o adriamicina) che, nei primi anni '60, vennero isolati da ceppi di Streptomyces peucetius. La daunorubicina è attualmente commercializzata con i nomi di Daunoblastina e Daunoxome, mentre la doxorubicina come Adriblastina, Caelyx e Myocet.

Dal punto di vista strutturale, gli antibiotici antraciclinici sono caratterizzati da una porzione tetraciclica planare, legata glicosidicamente ad un amminozucchero (daunosamina). Le strutture molecolari della daunorubicina e della doxorubicina differiscono solamente per uno dei sostituenti terminali (fig. 1). Seppure piccola, tale differenza strutturale ha importanti conseguenze sullo spettro di attività dei due antibiotici citotossici. La doxorubicina, infatti, ha applicazioni cliniche di rilievo soprattutto nei tumori solidi (carcinoma mammario, dell'endometrio, delle ovaie, dei testicoli, della tiroide, dei polmoni), mentre la principale indicazione clinica della daunorubicina è la leucemia acuta.

Altri derivati antraciclinici

Altri derivati antraciclinici utilizzati sono epirubicina e idarubicina, commercializzati con i nomi di Farmorubicina e Zavedos rispettivamente. L’epirubicina è un derivato semisintetico della doxorubicina, ottenuto tramite epimerizzazione da assiale ad equatoriale del gruppo idrossilico al C4' della daunosamina; tale modificazione fa diminuire l’emivita del farmaco. L’idarubicina deriva dalla daunorubicina per eliminazione del gruppo metossilico al C4; tale antraciclina ha uno spettro d’attività più ampio rispetto alla daunorubicina e ciò potrebbe essere attribuito alla maggiore lipofilicità.

L’idarubicina può inoltre essere somministrata per via orale e gli studi in vitro hanno indicato che essa potrebbe essere più efficace della daunorubicina nei casi di MDR (Multi Drug Resistance).

Meccanismo d'azione

Mentre in passato si riteneva che il meccanismo con cui le antracicline esplicano la loro attività citotossica fosse dovuto alla sola intercalazione di tali molecole nella struttura del DNA, con conseguente inibizione delle normali attività dell’acido nucleico, attualmente la tendenza è quella di ritenere l’intercalazione sì necessaria ma non sufficiente all’azione antitumorale.

Risultati recenti hanno infatti indicato nella topoisomerasi II eucariotica un bersaglio dell’azione citotossica delle antracicline. Ciò è stato dimostrato usando ceppi di lievito mutati nell’espressione della topoisomerasi II che risultavano resistenti alle antracicline.

Ruolo delle topoisomerasi

Le topoisomerasi sono enzimi nucleari che rilassano il DNA superavvolto attraverso tagli reversibili o ad un singolo filamento del duplex, come fa la topoisomerasi I, o ad entrambi, come fa invece la topoisomerasi II. In entrambi i casi l’elica viene reversibilmente interrotta attraverso la formazione, in modo ATP-dipendente, di un legame fosfodiestereo tra l’OH della tirosina dell’enzima e il gruppo fosforico del DNA. Il taglio consente all’estremità libera dell’acido nucleico di ruotare, risolvendo il superavvolgimento. A questo punto l’OH dell’estremità libera del DNA può ripristinare la continuità dell’elica attaccando il fosfato attivato.

Attualmente si sa che le antracicline, dopo essersi intercalate nella doppia elica, vanno a localizzarsi all’interfaccia tra il sito attivo della topoisomerasi II e il sito di cleavage del DNA, interagendo pertanto sia con l’uno che con l’altro e ricoprendo una regione di quattro coppie di basi che vanno dalla posizione –2 alla +2 rispetto al sito di cleavage.