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O OH O O OH O

CH OH CH

2 3

OH OH

4 4

O OH

OCH O O OH O

3

EPIRUBICINA IDARUBICINA

O O

HO H C

3

4' NH NH

2 2

HO

Fig.1

Mentre in passato si riteneva che il meccanismo con cui le antracicline

esplicano la loro attività citotossica fosse dovuto alla sola intercalazione di tali

molecole nella struttura del DNA, con conseguente inibizione delle normali

attività dell’acido nucleico, attualmente la tendenza è quella di ritenere

l’intercalazione sì necessaria ma non sufficiente all’azione antitumorale.

Risultati recenti hanno infatti indicato nella topoisomerasi II eucariotica un

bersaglio dell’azione citotossica delle antracicline. Ciò è stato dimostrato usando

ceppi di lievito mutati nell’espressione della topoisomerasi II che risultavano

resistenti alle antracicline.

Le topoisomerasi sono enzimi nucleari che rilassano il DNA superavvolto

attraverso tagli reversibili o ad un singolo filamento del duplex, come fa la

topoisomerasi I, o ad entrambi, come fa invece la topoisomerasi II. In entrambi i

casi l’elica viene reversibilmente interrotta attraverso la formazione, in modo

ATP-dipendente, di un legame fosfodiestereo tra l’OH della tirosina dell’enzima

805

(Tyr nella topoisomerasi umana) e il gruppo fosforico del DNA. Il taglio

consente all’estremità libera dell’acido nucleico di ruotare, risolvendo il

superavvolgimento. A questo punto l’OH dell’estremità libera del DNA può

ripristinare la continuità dell’elica attaccando il fosfato attivato.

3

Attualmente si sa che le antracicline, dopo essersi intercalate nella doppia

elica, vanno a localizzarsi all’interfaccia tra il sito attivo della topoisomerasi II e

il sito di cleavage del DNA, interagendo pertanto sia con l’uno che con l’altro e

ricoprendo una regione di quattro coppie di basi che vanno dalla posizione –2

alla +2 rispetto al legame fosfodiestereo tagliato.

La loro azione si esplica stabilizzando un complesso di cleavage detto ternario

perché formato dal DNA, dall’enzima e dal farmaco, in cui le eliche del DNA

sono tagliate e legate all’enzima. Pertanto l’azione del farmaco porta a tagli

irreversibili nel DNA che aprono la strada al programma di morte cellulare nelle

cellule tumorali. In tal modo le antracicline, trasformando una proteina utile in

una tossina che “avvelena” irreversibilmente il DNA, sono anche definite

“veleni” della topoisomerasi II per distinguerle dagli inibitori veri e propri

dell’enzima come il dexrazosano, per esempio, che inibisce a monte l’intero

ciclo catalitico.

Una peculiarità dei veleni è che la loro azione mostra una netta specificità

di sequenza e pertanto veleni chimicamente simili stimolano cleavage agli stessi

siti del DNA. Per esempio la doxorubicina, la daunorubicina e l’idarubicina

richiedono necessariamente un’adenina in posizione –1 e una timina in

posizione –2.

E’ stato visto però che una piccolissima modificazione a livello della

daunosamina, ovvero l’epimerizzazione del gruppo NH in posizione 3’ cambia

2

completamente la specificità di sequenza. In tal modo, il derivato 3’-

epidaunorubicina (fig.2) preferisce una guanina al posto della timina in

posizione –2. 4

Farmaco -3 -2 -1 +1

Doxorubicina A T A A

Daunorubicina A T A A

Idarubicina A T A A

3’epidaunorubicina A A(G) A

G

O OH O

H

O

OCH O OH

3 NH

2

H C O

3 3'

OH

Fig.2: 3'-epidaunorubicina

Tale modificazione però non è clinicamente significativa poiché la 3’-

epidaunorubicina è meno attiva dei lead compounds.

Tuttavia da questi dati si può dedurre che la daunosamina è la parte di molecola

5 .

che interagisce con il DNA fino alla posizione –2

Inoltre si è visto che un analogo privo di sostituenti in posizione 3’ è in grado di

stimolare cleavage tanto alle sequenze preferite dai farmaci progenitori quanto a

quella preferita dalla 3’-epidaunorubicina. Quindi è proprio l’amminogruppo

dello zucchero che, in base al suo orientamento, stabilisce il sito di cleavage.

D’altra parte è stato dimostrato che il sostituente al 3’ non è indispensabile

all’attività del farmaco, dal momento che composti non sostituiti (come quello

rappresentato in figura 3) mantengono la medesima attività degli analoghi

6 .

sostituiti 5 O

O OH 9 OH

O

O OH

C

H O

3

H N

2 3'

Fig.3: 3'-deamino-4'-deossi-4'-epi-amino-idarubicina

Dal momento che la 9-deossi-doxorubicina (rappresentata in figura 4) è

molto meno attiva dei lead compounds, si può dedurre che l’OH al C9

dell’anello A è coinvolto nell’interazione con il complesso enzima-DNA.

O OH O OH

9

A H

O

O OH

OCH

3 H C O

3 3'

H N

2

OH

Fig.4: 9-deossi-doxorubicina

Inoltre, dall’osservazione che l’idarubicina è addirittura più attiva della

daunorubicina, si è dedotto che il gruppo 4-metossi non sia fondamentale per

l’attività antitumorale.

In definitiva la sintesi di derivati delle antracicline e la successiva analisi di

tali molecole su campioni biologici, ha permesso di dedurre le seguenti relazioni

struttura-attività: 6

• Il sostituente idrossilico al carbonio 9 è un determinante strutturale importante

per avere attività citotossica.

• La daunosamina svolge un ruolo chiave nell’identificazione del sito di cleavage

e quindi è fondamentale nell’interazione con il DNA .

• Il gruppo 4-metossi non è fondamentale per l’attività antitumorale.

Tali studi struttura-attività hanno lo scopo di distinguere tra i determinanti

molecolari indispensabili per l’attività del farmaco e le parti strutturali che

possono invece essere modificate, con l’obiettivo di migliorare le caratteristiche

cliniche delle antracicline. Infatti, un limite al loro utilizzo è rappresentato dalla

loro intrinseca cardiotossicità. Pertanto, il bisogno di migliorare l’indice

terapeutico ha spinto la ricerca a indagare su analoghi delle antracicline più

1

maneggevoli .

La ricerca si è mossa su due differenti binari: da una parte sintetizzare

analoghi dei lead compounds con piccole sostituzioni nell’ossatura principale,

nel tentativo di trovare una struttura che presentasse un migliore profilo

farmacodinamico e tossicologico rispetto ai farmaci genitori; dall’altra

comprendere meglio il target di questi antibiotici in modo che, noto il bersaglio,

fosse più facile risalire ai determinanti strutturali in grado di colpirlo

selettivamente.

Per quanto riguarda il primo approccio, negli ultimi vent’anni sono stati

sintetizzati circa duemila analoghi, ma solo pochi sono stati approvati per l’uso

clinico . Un lavoro importante in questo contesto ha portato alla sintesi di

derivati 4-metossi o 4-demetossi di antracicline disaccaridiche, in cui il primo

zucchero è legato ad un secondo attraverso un legame glicosidico. Studi

struttura-attività hanno dimostrato che tale sostituzione nella serie 4-metossilata

fa ridurre drammaticamente la potenza citotossica, mentre nella serie 4-

7

demetossi l’attività antitumorale si è dimostrata di gran lunga maggiore rispetto

7, 8, 9

ai lead compounds se e solo se la configurazione al C4’ è di tipo assiale .

Si è arrivati così alla sintesi di MEN10755 (chiamata anche sabarubicina, fig 5).

Indagini condotte su tumori umani hanno rivelato che MEN 10755 è più efficace

della doxorubicina nell’avvelenare la topoisomerasi II e sembra avere inoltre

una minore cardiotossicità. O

O OH OH

OH

O

O OH

C

H O

3 3'

HO

O

O Fig.5: MEN 10755

H C

3 H N

2

OH

Per quanto riguarda il secondo approccio, studi recenti hanno fornito

informazioni importanti riguardo al target.

Infatti si è visto che esistono almeno due isoenzimi della topoisomerasi II nelle

α β

cellule umane: la topoisomerasi II e la topoisomerasi II che differiscono nel

peso molecolare (170 e 180 kDa rispettivamente) e nella localizzazione tissutale

ma non nella sensibilità alle antracicline. L’enzima è costituito da tre domini: un

dominio all’estremità N-terminale con il sito di legame all’ATP, una regione

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AUTORE

Moses

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+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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