Chimica farmaceutica II - professor Spalluto

CH

S 3 CH

S 3 CH

S 3

O

O O

O O

O B

A CH

Piroxicam 3

• OH S

Unico rappresentante di questa classe ad essere usato in clinica

O N N

Meccanismo d’azione H

N

 Inibisce la migrazione delle cellule polimorfonucleate nel

CH

S 3

sito di infiammazione O

O

 Inibisce il rilascio di enzimi lisosomiali

MELOXICAM

 Impedisce l’aggregazione piastrinica indotta dal collagene

 Inibitore della cicloossigenasi

Metabolismo

 Prodotto principale deriva dall’idrossilazione dell’anello piridinico e glucuronidazione

 Si può avere idrossilazione aromatica in posizioni diverse dell’anello benzotiazinico

 Nessun metabolita è attivo come antiinfiammatorio

Uso

 Impiegato per il trattamento osteoartrite e artrite reumatoide 117

Sintesi piroxicam

Altri Oxicamici

Meloxicam Sudoxicam Isoxicam

È più attivo su COX2 118

FANS COX-2 SELETTIVI

 1970’s - La cicloossigenasi (COX) identificata quale target molecolare dei FANS

 1980’s - Identificate 2 isoforme della COX:

COX-1, costitutiva

COX-2, inducibile (nei siti di infiammazione)

Ipotesi: Gli inibitori selettivi della COX-2 potevano ridurre l’infiammazione senza gli effetti

collaterali a livello gastrico

 1990’s - Rational drug design di inibitori della COX-2

 1994 e 1996: La struttura ai raggi- X evidenzia nella COX-2 la presenza di una tasca lipofila

assente nella COX-1

COX 1: Ile 523 (His 513, Ile 434) Assenza della tasca laterale idrofobica

COX 2: Val 523 (Arg 513, Val 434) presenza della tasca laterale idrofobica

Sulidi (Arilsolfonammidi)

Lanciata in Italia (1985) che ne copre il 60% del consumo

Ritirata dal commercio in diversi paesi per sospetta epatotossicità.

Nimesulide (Aulin)

Sintesi nimesulide 119

COXIB

È la famiglia più ampia, ha 3 anelli aromatici con sostituzioni che spiegano

perché sono selettivi sulla COX2.

DuP697 SC 57666 SC 58125

Coxibs: gravi rischi cardiovascolari

 Aumento della percentuale di rischi cardiovascolari in pazienti trattati con inibitori selettivi

della COX-2;

 Effetti associati alla classe

 Non tutti i pazienti evidenziavano questi effetti collaterali;

 Causa (ipotesi): sbilanciamento tra quantità di PGI2 (antiaggregante) e TXA2 (aggregante e

protrombotico) 120

Sintesi Rofecoxib 121

A

A

Sintesi Celecoxib 122

FARMACI ANTIGOTTOSI

La gotta è un’infiammazione delle articolazioni che ogni anno colpisce più di mezzo milione di

persone solo negli Stati Uniti: chi soffre di gotta ha dolore e gonfiore intensi alle articolazioni. Se

non vengono curati, gli attacchi di questa malattia possono diventare sempre più frequenti e

dolorosi, al contrario se vengono adeguatamente curati si può impedir loro di peggiorare e gestire

così il dolore.

Le cause sono da rifarsi alle purine: quando vengono metabolizzate si forma acido urico che viene

eliminato, se è in eccesso inizialmente tende a depositarsi. Nel tempo si deposita nelle

articolazioni o sottopelle e crea infiammazione e dolore.

I primi sintomi compaiono quando c’è il deposito nelle articolazioni, sono dolore, gonfiore e

rossore dell’alluce del piede.

Se non è curata può diventare invalidante.

Per poterla curare è bene bere acqua, dimagrire, evitare alimenti ricchi di purina e assumere

farmaci per ridurre il livello di purine del sangue.

Trattamento degli attacchi acuti Trattamento della gotta cronica

Riduzione dell’infiammazione Riduzione dei livelli sierici di urato

• •

FANS (Etoricoxib) Farmaci che aumentano l’escrezione

• Steroidi (uricosurici)

• •

Colchicina Probenecid

• Sulfinpirazone

Farmaci che ne diminuiscono la sintesi

• Allopurinolo

• Febuxostat

Colchicina

Uso

 Gotta acuta e profilassi a breve termine;

 Febbre mediterranea familiare (indicazione non registrata in Italia). 123

Meccanismo d’azione

 Rallenta i processi infiammatori senza variare i livelli sierici di acido urico

 Riduce la mobilità e la attività dei neutrofili

 Riduce la fagocitosi con diminuzione della formazione di acido

lattico (aumento del pH sinoviale, aumento della solubilità degli

urati)

 Deprimente del midollo osseo può dare trombocitopenia e anemia

aplastica

Probenecid

Caratteristiche chimiche:

 Solubile in soluzioni basiche o tamponate a pH 7.4

 Insolubile in basi

 Agisce sui trasportatori a livello renale:

 Inibisce l’escrezione di diversi farmaci (cefalosporine, penicilline, metotrexato, naprossene,

indometacina..)

 Aumenta l’escrezione di acido urico per inibizione del URAT1: effetto uricosurico

Uso:

 Prolungare i livelli plasmatici di cefalosporine e penicilline

 Trattamento della gotta (non in fase di attacco acuto)

Sulfinpirazone

Caratteristiche chimiche:

 Acido forte (pKa = 2.8)

 Correlato al fenilbutazone

Proprietà farmacologiche:

 Aumenta l’escrezione di acido urico per inibizione del URAT1: effetto uricosurico

 Inibisce la sintesi delle PG nelle piastrine (effetto antiaggregante)

 Non ha attività analgesica o antinfiammatoria

Uso

 Trattamento della gotta (non in fase di attacco acuto) 124

Allopurinolo

Proprietà:

 Inibitore competitivo della xantina ossidasi (affinità 15-20 volte maggiore rispetto

all’ipoxantina) che trasforma le basi puriniche in acido urico: si comporta da falso substrato

 Inibizione della concentrazione di acido urico (aumento della concentrazione di xantina e

ipoxantina)

Uso:

 Trattamento della gotta

Effetti collaterali:

 Farmaco sicuro

 Rush cutanei e lesioni esfoliative

Febuxostat

Proprietà:

 Inibitore non competitivo della xantina ossidasi

 Inibizione della concentrazione di acido urico,

migliore rispetto al allopurinolo, anche se non

migliora gli attacchi acuti di gotta o la comparsa

dei tofi

 Uso:

 Trattamento della gotta

Effetti collaterali:

 Rush cutanei e lesioni esfoliative

ANTISTAMINICI

Istamina

 L'Istamina è un'ammina biogena molto diffusa nell'organismo ed è contenuta nei mastociti

dove viene sintetizzata e conservata.

 La sua concentrazione è particolarmente elevata (circa 1mg/100 g di tessuto) nella mucosa

intestinale, nella cute e nei polmoni.

 È definita un ormone locale o autacoide.

 Principalmente nota per il suo intervento nei fenomeni dell'allergia e dell'anafilassi

Effetti:

 contrazione della muscolatura liscia (bronchi, stomaco, intestino)

 aumento della permeabilità vascolare

 diminuzione della pressione

 capacità di stimolare i battiti del cuore

 aumento della secrezione di succo gastrico 125

Ha un ruolo sia come mediatore dell’infiammazione che come neurotrasmettitore.

Metabolismo: si parte da istidina che con carbossilasi perde CO2 e diventa istamina che può

prendere due strade diverse:

• può essere metilata e andare incontro a acidificazione con MAO

• può essere ossidata e legata al ribosio

È contenuta soprattutto nei mastociti, quando arriva lo stimolo (es danneggiamento) si ha

reazione di cambio ionico dove il sodio si lega al complesso e viene rilasciata istamina.

Recettori dell’istamina

G : attivazione della adenilato-ciclasi

αs

G : inibizione della adenilato-ciclasi

αi

G attivazione della fofolipasi C

q/11: H H H H

1 2 3 4

Scoperta 1920 1948 Schild 1983 (1999) 2001

487 359 445 390

Amminoacidi muscolatura liscia cellule ECL SNC cellule

Localizzazione cellule endoteliali Cuore, SNC SNP ematopoietiche

SNC

G G G /G G /G

Proteina G q/11 s i o i o

↑PLC ↑cAMP ↓cAMP ↓cAMP

Trasduzione 2+

↑Ca ↑PLC ↑PLC

del segnale 2+ 2+

↑Ca ↑Ca

Contrazione m Secrezione Regolazione Chemiotassi

liscio; gastrica sonno/veglia;

Vasodilatazione; Regolazione

Effetti Regolazione ciclo appetito

fisiologici sonno/veglia;

Regolazione

appetito

Reazioni allergiche Ulcera Deficit cognitivi; Infiammazione

Effetti Sindrome Reazioni

patologici metabolica autoimmuni

Recettore H1: implicato nei fenomeni allergici

Recettore H2: implicato nella secrezione di HCl

Recettore H3: svolge ruolo come auto/eterocettore quindi regola la liberazione di istamina o di

altri neurotrasmettitori.

Recettore H4: è espresso prevalentemente nei mastociti, sembra svolga un ruolo cruciale nei

processi infiammatori 126

Target farmaceutici H 1

Agonisti (non hanno applicazioni come farmaci)

 Importante tool farmacologico

 Diagnostica

Antagonisti

 Trattamento di reazioni allergiche

 Sedazione

 Cinetosi

Target farmaceutici H 2

Agonisti

 Importante tool farmacologico

 Diagnostica

Antagonisti

 Trattamento ulcera gastrica

POTENZIALI Target farmaceutici H 3

Agonisti

 Importante tool farmacologico

Antagonisti

 Obesità

 Deficit cognitivi

 Schizofrenia

POTENZIALI Target farmaceutici H 4

Agonisti

 Importante tool farmacologico

Antagonisti

 Trattamento di reazioni allergiche, autoimmuni

EQUILIBRI IONICI

Alcune modifiche che sono state fatte per ottenere gli antagonisti sono strettamente correlate

all’istamina. Istamina ha due centri basici: azoto ammidico e nucleo imidazolico.

Quindi può essere neutra, monocationica, dicationica o anionica: dipende dal valore del pH.

Specie n a pH 7.4 n a pH 5.4

Dicatione 0.025 0.715

Monocatione 0.966 0.285

Neutra 0.01 0.0001

-6 -8

Anione 2.5 x 10 2.5 x 10

È da tenere conto che l’istamina può esistere in due forme tautomere: uno è detto tele e l’altro

pros 127

 

N -H (pros) tautomero N -H (tele) tautomero

La forma predominante è quella tele che ha più affinità per il recettore H2, mentre pros va sia H2

che su H1.

Struttura cristallina specie cationica tele

specie neutra pros

Soluzione acquosa acida prevalenza tele

basica prevalenza tele

Derivati dell’istamina

Quando lavoro su un target biologico potrei prendere il ligando endogeno e modificarlo: posso

quindi modificare agonista ad antagonista a seconda dei diversi sostituenti che aggiungo

→

soprattutto in posizione 4 o 5 provoco una riduzione dell’attività a prescindere dal sostituente.

Se il gruppo che aggiungo è elettronattrattore (CH3) ho una drastica riduzione dell&