Appunti Chimica farmaceutica II

DERIVATI ETILENDIAMMINICI

Osserviamo le strutture ed in particolare quella dell'Antergan o dimetilaminobenzanilide. La struttura è etilendiamminica quindi c'è un gruppo etile (R-CH2-CH2-R) che lega due funzioni amminiche. La prima funzione amminica, a sinistra, è sostituita con piccoli gruppi alchilici mentre la seconda funzione è sostituita da gruppi aromatici ingombranti (nell'Antergan abbiamo un fenile ed un benzile). Tripelenamina e mepiramina sono semplicemente variazioni su questi termini.

Il tema dell'etilendiammina può essere declinato in una maniera più sofisticata introducendo il sistema diamminico all'interno di un sistema ciclico. Ad esempio può essere una piperazina come nella clorciclizina oppure può essere ancora in una struttura imidazolica come nel caso dell'antazolina. Nello schema di questi derivati etilendiamminici, se facciamo un ragionamento sull'interazione con il recettore H1,

Apparirebbe abbastanza ovvio il fatto che di queste due funzioni amminiche quella veramente importante è quella sostituita con piccoli gruppi alchilici. Questo perché l'azoto è terziario quindi l'ammina è molto basica e si protona a pH fisiologico. Il recettore istaminergico H1 è un recettore per le ammine quindi è evidente che debba aver bisogno di questo gruppo con l'azoto caricopositivamente. Il secondo azoto è meno basico perché è un azoto anilinico (vedi antergan) quindi meno protonabile. Si può pensare di poter sostituire l'azoto meno protonabile con dei gruppi bioisosterici, infatti questo porta alla seconda classe di derivati che sono i gruppi etanolamminici.

DERIVATI ETANOLAMMINICI

In questo caso al posto di avere un etilendiammina abbiamo un etanolammina quindi un gruppo amminico distale e protonabile con un ossigeno alcolico (al posto dell'azoto) che poi è funzionalizzato come un etere.

La Xamamina(Travelgum) è usata come trattamento profilattico dei disturbi da movimento come mal d'auto e mal di mare. La Xamamina o dimenidrato è un sale: l'azoto distale è protonato ed io formo il sale utilizzando come anione quello dell'8-cloroteofillina. Entrambi gli ioni del sale hanno funzione farmacologica. DERIVATI PROPILAMMINICI Esattamente con lo stesso concetto posso sostituire bioisostericamente il secondo gruppo amminico o l'ossigeno etereo con un gruppo CH2: anziché fare una funzione etilen- posso fare una funzione propilamminica. Vediamo il trimeton o feniramina e la clorfeniramina in cui lo schema farmacoforico è sempre rispettato. Nella feniramina potremmo introdurre un'altra sostituzione chiudendo a ponte i due anelli aromatici. Otterei in questo modo i composti triciclici. COMPOSTI TRICICLICI I composti triciclici sono chiamati in questo modo a causa della nomenclatura comune ma da un punto di vista di struttura farmacoforica nonc’è nessuna differenza. Infatti abbiamo un’alchilammina terziaria protonabile a pH fisiologico; all’altra estremità della molecola abbiamo dei gruppi aromatici ingombranti triciclici. Consideriamo la prometazina, principio attivo di uno dei farmaci più venduti (Fargan). La struttura triciclica della prometazina è caratterizzata da una fenotiazina. Le fenotiazine sono strutture tricicliche formate da tre anelli fusi di cui quello centrale è di tipo tiazidico. Questa struttura è molto importante anche negli antipsicotici e la prometazina, pur non avendo nessuna attività antipsicotica, è fondamentalmente il capostipite di questa grande famiglia di farmaci. Perché la prometazina è considerata il capostipite degli antipsicotici anche se non ha nessuna azione di questo tipo? Questo necessita di una premessa culturale: le psicosi, come ad esempio le schizofrenie, sono state considerate per secoli come delle stregonerie e

Non come malattie organica. L'idea culturale era che il malato schizofrenico doveva essere contenuto; il contenimento può essere ottenuto da un punto di vista medico-sociale (chiudere il malato in un manicomio) oppure il contenimento veniva ottenuto farmacologicamente. Quindi l'idea di base, fino agli Anni '60 e oltre, era che un farmaco antipsicotico doveva essere in prima misura un farmaco sedativo. In questa logica aberrante la ricerca di farmaci antipsicotici era basata sulla ricerca di effetti sedativi. Quando un soggetto assume antistaminici come la prometazina, uno degli effetti collaterali classici è un blando effetto sedativo. Oggi sappiamo che quest'effetto anti-sedativo è tipico di tutti gli antistaminici di prima generazione ed è dovuto alla lipofilia di questi farmaci che permette il passaggio attraverso la BEE. Entrano quindi all'interno del SNC dove agiscono in maniera particolare su altri recettori oltre a quelli istaminici.

L'effetto sedativo per certi versi è interessante negli antistaminici: se un soggetto ha una reazione anafilattica importante a seguito di una malattia essudativa, il blando effetto sedativo aiuta a riposare ed a recuperare velocemente. Ovviamente un guidatore non potrebbe assumere un farmaco simile.

ANTISTAMINICI H1 DI ULTIMA GENERAZIONE

Riconosciuto l'effetto blandamente sedativo degli antagonisti anti-H1 si è cercato, negli Anni '70, di trovare dei farmaci privi di questo effetto collaterale. L'idea fu quella di introdurre variazioni strutturali che permettessero di aumentare l'idrofilia, la polarità della molecola per evitare il passaggio attraverso la BEE. Questo risultato ha portato ad una serie di molecole prive di effetti sedativi: astemizolo, terfenadina, mechitazina ecc.. (strutture a pagina seguente).

La terfenadina sembra molto diversa dagli altri antistaminici: è una molecola complessa in cui la parte antistaminica è

Quella porzione in cui c'è il gruppo piperidinico (con N terziario protonabile) e due gruppi fenilici. La differenza è che l'azoto terziario non è sostituito da un piccolo gruppo alchilico ma è sostituito da una catena lunga, butanolica, che termina con un fenil-p-tert-butil sostituito. La terfenadina è una molecola che non passa la BEE e fu lanciata commercialmente con questa proprietà: ebbe un elevato successo clinico. La larghezza nella prescrizione ha portato alla verifica, in fase 4, di una serie di effetti cardiaci importanti. I soggetti che assumevano terfenadina potevano andare incontro ad aritmie cardiache (alcune anche fatali) in maniera superiore al rischio della popolazione generale. Identificare la popolazione a rischio non è stato semplicissimo ma oggi sappiamo che la terfenadina è un bloccante dei canali ERG del potassio (canali che regolano la sincronia del battito cardiaco facendo uscire ioni K+ e facilitando

La fase di iperpolarizzazione del muscolo cardiaco è un effetto off-target della terfenadina. Tutti i farmaci che bloccano i canali ERG sono attenzionati dalla farmacovigilanza perché producono un effetto elettrocardiografico detto prolungamento dell'onda Q-T. Il tracciato elettrocardiografico ha dei massimi e dei minimi di polarizzazione e depolarizzazione; una distanza in termini di microsecondi tra un'onda iperpolarizzante ed una depolarizzante si chiama onda Q-T e se questa va oltre un certo valore temporale diventa indice di un'importante aritmia del cuore. Alcuni soggetti hanno il prolungamento Q-T benigno mentre per altri soggetti può essere potenzialmente fatale e portare a fibrillazione ("torsades des pointes"). Questo prolungamento Q-T si verifica solo in particolari soggetti. In particolare si verifica perché la terfenadina non è il farmaco che agisce a livello dei recettori istaminici ma è un profarmaco.

Il farmaco che agisce sui recettori istaminici viene chiamato fexofenadina ed è il metabolita ossidato della terfenadina. Quando un soggetto assume la terfenadina per via orale e viene assorbita a livello dell'ileo, viene veicolata attraverso il circolo enteroepatico nel fegato. Nel fegato, la terfenadina subisce un massivo effetto di primo passaggio ad opera di un CYP450 e viene quasi completamente metabolizzata in carbossiterfenadina o fexofenadina. La formazione della fexofenadina è il motivo per il quale la terfenadina non passa la barriera emato-encefalica e non si ha la produzione di effetti centrali. Ulteriormente, la fexofenadina non ha nessuna attività a livello dei canali ERG del potassio: quindi se ho la metabolizzazione a fexofenadina ho l'azione antistaminica periferica senza avere l'effetto sul prolungamento dell'onda Q-T. In quali soggetti vedo il prolungamento dell'onda Q-T? Questo lo vedo se per qualche motivo assumo con alimentazione, supplemento o con un altro farmaco un altro inibitore del CYP450.altro farmaco, un inibitore dei CYP450. Ad esempio assumo terfenadina e ketoconazolo (antifungino) blocco la trasformazione di fexofenadina. La terfenedina andrà quindi ad interagire con i canali ERG. Il potenziale di interazione da terfenadina ed altri farmaci o alimenti era enorme. Gli inibitori di CYP3A4 sono tantissimi in commercio e quindi il rischio era troppo elevato. Il problema viene risolto somministrando direttamente il metabolita acido carbossilico. Quindi la terfenadina è stata eliminata dal commercio. RICAPITOLANDO: RAPPORTO ATTIVITÀ-STRUTTURA DI ANTAGONISTI ANTI-H1 Abbiamo uno schema generale esemplificato come ponte etilenico che appaia un azoto amminico protonabile ed un gruppo X (azoto, ossigeno, CH2). Il gruppo X è solitamente sostituito con gruppi ingombrati aromatici che possono anche essere chiusi a ponte a formare un sistema triciclico. L'azoto deve sempre essere protonabile ed è, nella maggior parte dei casi, un azoto sostituito conmuscolatura liscia Vasi: inibizione della vasodilatazione H1-dipendente (dilatazione residua, ma non significativa, mediata dai recettori H2). Diminuisce la permeabilità vasale. Eliminazione del riflesso assonico. Blocca il sintomo del prurito, il gonfiore ed il ponfo. Intestino: rilassamento Bronchi: rilassamento non significativo, blocca la broncocostrizione mediata da istamina senza rilassamento. Ghiandole esocrine lacrimali e salivari: diminuzione della secrezione Sistema Nervoso Centrale: Depressione della