Chimica farmaceutica

(NDRI).

Un'altra possibilità terapeutica è quella di agire sui recettori

presinaptici soprattutto adrenergici, la mianserina

2-

è uno di questi composti, che permette l’inibizione

dell’effetto a feedback negativo della liberazione di NA e

serotonina (perché a livello presinaptico il rilascio non è

solo regolato dal rilascio del ligando endogeno ma anche

da sistemi di trasmissione).

La mirtazapina è anche 5-HT antagonista, è sempre un

2A

composto quadriciclico.

Ci sono farmaci che abbinano queste due caratteristiche,

cioè antagonisti dei 5-TH e inibitori della ricaptazione 5-HT.

2A

Il trazodone ha un effetto antidepressivo che

sarebbe legato, almeno in parte al blocco del

recettore 5-HT e conseguente miglioramento

2A

della trasmissione mediata dai recettori 5-HT 1A

aree corticali e limbiche.

Un analogo strutturale è il nefazodone, ottenuto

per apertura dell’anello piridinico terminale ed

inserimento di sostituenti sull’anello triazolico.

Nel mercato dei farmaci

antidepressivi è legato alla

disponibilità di ammine

biogene a livello del SNC, sempre!! Uno

dei farmaci introdotto da poco in

mercato è l’agomelatine e ha attività

mista sui recettori melatoninergici come

agonista ma antagonista sui recettori

serotoninergici. Ha effetti più bassi per quanto riguarda

l’antidepressione, ma è stata approvata per minori effetti collaterali.

La melotonina è un ligando endogeno prodotto dalla serotonina, è

una molecola molto più lipofila prodotta a livello ghiandola-pineale

141

che regola il sonno e molto spesso ho una correlazione tra l’insonnia

e la depressione. Il fatto che questo farmaco abbia una buona

componente nell’induzione del sonno può essere utile quindi nel

trattamento della depressione. Ancora però, l’efficacia terapeutica

non ha risultati a lungo termine perché da breve introdotto.

Un'altra strategia terapeutica è quella di utilizzare sali di litio, il

quale regola l’umore negli stati maniacali, si sostituisce ai cationi

Na e K nei processi di trasporto cellulare.

Il litio è assorbito completamente e rapidamente dopo

somministrazione orale. I dosaggi più alti di 1.5 mmol/l possono

essere fatali infetti è un trattamento usato a livello ospedaliero e

tenuto sempre sotto controllo il paziente.

Gli effetti collaterali infatti sono: tremori, anoressia, vomito, diarrea,

debolezza muscolare, convulsioni e diabete. Il litio permette di

aumentare la trasmissione di serotonina a livello presinaptico. 142

24/04/18

FARMACI ANTISTAMINICI

L’istamina è una sostanza immagazzinata in mastociti e basofili e

rilasciata a seguito di reazione allergiche. Essa infatti, induce

contrazione bronchiale, aumento della permeabilità vascolare e

diminuzione della pressione arteriosa, tutti effetti simili a quelli che

si manifestano nello shock anafilattico. In aggiunta a ciò, l’istamina

aumenta la secrezione gastrica e stimola l’attività cardiaca. Oltre ad

esercitare queste funzioni periferiche è anche in grado di regolare

numerosi processi centrali (ciclo sonno-veglia, assunzione cibo,

apprendimento e memoria).

Tutti gli effetti dell’istamina sono mediati da recettori specifici di

membrana, appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a

proteina G e suddivisi in 4 sottotipi: H , H , H e H .

1 2 3 4

L’istamina è un ariletilammina: è costituita da un anello imidazolico

(che determina la presenza dei due tautomeri, gli isomeri si

formano per il trasferimento di un atomo di H); sono costituiti da

una porzione flessibile che influenza la distanza tra l’anello

aromatico e NH .

2 l’istamina ha due centri

basici, uno è il gruppo

amminico primario e un

altro è l’anello

imidazolico, e un gruppo

debolmente acido che è

l’N tautomerico. In

soluzione acquosa

l’istamina esiste

sottoforma di specie

tautomeriche e ioniche

differenti.

La basicità dei due gruppi basici però non è identica perché è

diversa l’ibridazione, e dipende dal tipo di sostituente R che

nell’istamina è: R= CH CH NH (effetto induttivo: se è elettron

2 2 2

attrattore diminuisce la basicità, se invece è elettron donatore

l’aumenta), in questo caso il tipo di l’effetto induttivo che dà la

3+

catena dipende dal pH (es. a pH fisiologico NH attrae elettroni e la

forma prevalente è la nello stomaco si protona anche l’N

),

imidazolico perché il pH è ancora più acido.

Esempio: - R = CH è elettrondonatore, aumenta la basicità di NH

3

in ; 143

- R = Cl o NO è elettronattrattore, diminuisce la basicità di NH

2

in quindi le due forme dei tautomeri sono in percentuali

,

simili.

La posizione di R elettrondonatore è molto importante perché ad

esempio se è in 2 o in 5 cambia la diversa affinità per i sottotipi

recettoriali a,b,c.

Se R elettrondonatore è sulla catena ho una diversa affinità a

seconda che si trovi in posizione oppure se è in dipende

 , 

anche dall’enantiomero che si forma R o S (con aggiunta di CH ) ho

3

diversa affinità.

Equilibri ionici e tautomeri dell’istamina

A pH= 7,4 valore tipico

dei fluidi extracellulari, la

forma principale è la

monocationica (96%),

costituita principalmente

dal tautomero N-H (78%)

e in misura minore

dall’N-H (18%). È inoltre

presente anche la specie

dicationica (2,5%), che

diventa predominante

(72%) a valori di pH intorno a 5, come accade in prossimità di alcuni

tipi di membrana. Da alcuni studi è stato possibile rendere noto che

la forma farmacologicamente attiva dell’istamina siano entrambe:

dicationica e monocationica, mentre invece la specie neutra o

quella anionica è poco probabile siano coinvolte nell’interazione con

il target biologico.

L’effetto del sostituente influenza anche il ripiegamento della

catena etilamminica per ingombro

sterico.

Ho diversi conformeri dell’istamina,

uno trans e l’altro gauche, sono

entrambi conformeri sfalsati (se uno

fosse stato eclissato sarebbe stato

troppo instabile quindi non si

osserva). Tra i due è poco più stabile

l’anti ma la barriera energetica è così

piccola che in soluzione esistono

entrambi.

Sono stati sintetizzati anche analoghi

metilati dell’istamina, dei quali è stata valutata la potenza agonista

sui recettori H , H , H

1 2 3. 144

La metilazione degli azoti imidazolici porta a perdita di attività su

tutti e tre i recettori. Questo risultato suggerisce che gli atomi di N

siano importanti per l’interazione della molecola col sito

recettoriale.

H /H agonisti

1 2

L’anello imidazolico dell’istamina può essere modificato con altri

anelli eteroaromatici che mimano le stesse caratteristiche chimico-

fisiche. I composti modificati prodotti hanno mostrato minor

potenza dell’istamina ma elevata

affinità per i recettori H e H .

1 2

Degni di interesse sono il betazolo

e la betaistina. Il betazolo è usato

come diagnostico per valutare la

funzionalità delle cellule parietali nella secrezione acida gastrica. La

betaistina è un farmaco utilizzato contro i disturbi vestibolari.

Biosintesi e metabolismo istamina L’istamina viene

sintetizzata

nell’apparato del Golgi

da diversi tipi di cellule

per decarbossilazione

dell’istidina ad opera

della L-istidina

decarbossilasi, enzima

piridossalfosfato-

dipendente. Inibitori di

questo enzima sono

stati studiati per

diminuire gli effetti

dell’istamina.

L’istamina una volta

rilasciata, viene

rapidamente degradata

secondo due vie che la trasformano in composti inattivi:

1. Ossidazione a imidazolacetaldeide, catalizzata a livello

periferico, dalla diaminossidasi (DAO) o istaminasi, e, a livello

centrale dalla MAO. L’intermedio aldeidico viene ossidato per

opera dell’aldeide deidrogenasi ad acido imidazolacetico, che

per coniugazione con ribosio, ad opera della fosforibosil-

transferasi (RPT) può essere trasformato nel ribonucleotide.

2. Metilazione dell’istamina in N-metilistamina, catalizzata dalla

istamina-N-metiltransferasi (HMT). L’N-metilistamina può

essere ossidata ad acido N-metilimidazolacetico, a seguito 145

dell’azione sequenziale dell’amminossidasi e dalla aldeide

deidrogenasi.

Recettori istaminergici

L’istamina deve i suoi effetti fisiologici all’interazione con i recettori

di membrana suddivisi in almeno 4 sottotipi, H H , H , H .

1, 2 3 4

Tutti e quattro sono recettori accoppiati a proteina G (GPCR),

costituiti da 7 domini transmembrana (TM1-TM7) e accoppiati a

diversi sistemi effettori. Questi recettori sono di tipo costitutivo, cioè

si possono attivare anche in assenza dell’agonista fisiologico.

Nell’organismo gli H ed H sono più abbondanti rispetto agli H ed

1 2 3

H .

4

Recettori H : Il sottotipo recettoriale H è accoppiato a proteina G

1 1 q

e ha come effettore la fosfolipasi con tutte le svariate conseguenze.

È localizzato nei muscoli lisci dell’apparato respiratorio e del tratto

gastrointestinale, in cellule epiteliali ed endoteliali, epatociti e

condrociti, in cellule ematiche e nel SNC.

La stimolazione di questo recettore provoca prurito, rinorrea,

broncocostrizione, aumenta la permeabilità capillare per

contrazione delle cellule endoteliali vasali, talvolta causa di edemi.

È inoltre coinvolto nel sistema immunitario per quanto riguarda

l’aumento dell’espressione di molecole responsabili dell’adesione

cellulare e chemiotassi.

Nel SNC invece, controlla il ritmo sonno-veglia, l’assunzione di cibo,

il comportamento aggressivo e l’attività locomotoria.

Recettore H Situato nelle cellule parietali gastriche di cui

2:

controlla la secrezione acida, a livello del sistema cardiovascolare

provoca vasodilatazione determinando effetto cronotropo positivo,

provoca inoltre anche broncodilatazione ed aumento della

secrezione del muco.

Recettori H È espresso a livello neuronale nel SNC (corteccia,

3:

ippocampo, EPS, talamo e ipotalamo), è un autorecettore

presinaptico.

Recettore H Viene esp