Chimica farmaceutica - farmaci antimicobatterici

Antimicobatterici

F. Corelli FARMACI ANTIMICOBATTERICI

Si dicono antileprotici (antilebbra, leprostatici) quei farmaci che manifestano attività batteriostatica nei

confronti del bacillo della lebbra, il Mycobacterium leprae o bacillo di Hansen. Si definiscono

antitubercolari i farmaci attivi contro il bacillo della tubercolosi, il Mycobacterium tuberculosis o

bacillo di Koch, uno schizomicete dell’ordine degli Attinomicetali, aerobio obbligato con condizioni

ottimali di sviluppo alla temperatura di 37-38 °C e al pH di 6,8-7,0.

Il Mycobacterium non può essere classificato né come Gram-positivo né come Gram-negativo, in

quanto non possiede le caratteristtiche chimiche di nessuno dei due gruppi, ed è caratterizzato da una

parete cellulare affatto particolare, unica tra i procarioti, che rappresenta la principale causa di

virulenza del batterio. Sebbene contenga peptidoglicano, per oltre il 60% è costituita da materiale

lipidico, in cui si ritrovano come componenti principali acidi micolici ed arabinogalattano (un

polisaccaride formato da arabinosio e galattosio) (Figura 1). Gli acidi micolici sono molecole altamente

idrofobiche che formano una sorta di guscio lipidico intorno al batterio ed influenzano fortemente le

caratteristiche di permeabilità della superficie cellulare, conferendo al Mycobacterium le seguenti

proprietà:

• impermeabilità ai coloranti

• insensibilità a molti antibiotici

• resistenza all’effetto battericida di sostanze fortemente acide o basiche

• resistenza alla lisi osmotica

• resistenza ad ossidazioni altrimenti letali e capacità di sopravvivere all’interno dei macrofagi.

Mentre la lebbra come fenomeno endemico resta oggi localizzata in poche e particolari aree

geografiche (Asia, Africa), la tubercolosi è una malattia infettiva cronica più diffusa, provocata

generalmente dal M. tuberculosis ed occasionalmente anche da M. bovis o M. africanum, nonché

dall’insieme di M. avium e M. intracellulare, noto come “Mycobacterium avium-intracellulare

complex (MAC)”, che raramente colpisce soggetti con un sistema immunitario efficiente, mentre nei

pazienti immunodepressi (malati di AIDS) rappresenta una delle principali e più gravi infezioni

opportunistiche (al terzo posto dopo le infezioni da Candida e le polmoniti da Pneumocystis carinii).

L’infezione è trasmessa da una persona infetta ad una vulnerabile per trasporto del microorganismo

attraverso l’aria mediante le goccioline di saliva nebulizzata emesse con la tosse o lo starnuto od anche

semplicemente parlando: se le persone vicine sono esposte sufficientemente a lungo possono inalare i

batteri ed infettarsi. I batteri inalati vanno a localizzarsi nei polmoni, ma le persone infettate non

sviluppano necessariamente la malattia, perché il sistema immunitario tiene sotto controllo i bacilli, che

pertanto possono rimanere silenti per anni. Quando però il soggetto è immunodepresso, o diviene tale, i

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bacilli cominciano a replicarsi e si manifesta la malattia, patologicamente caratterizzata da lesioni

degenerative e necrotiche dei tessuti colpiti con formazione di granulomi tubercolari o tubercoli, entro i

quali il micobatterio protetto prolifera. La forma più comune di tubercolosi interessa il sistema

respiratorio (tubercolosi polmonare), ma possono essere colpiti anche i sistemi gastrointestinale,

linfatico, urogenitale e nervoso (tubercolosi extrapolmonare). La localizzazione extrapolmonare

clinicamente più grave di tubercolosi è quella meningea. La meningite tubercolare, secondaria ad altro

focolaio polmonare, aveva prognosi letale prima dell’avvento degli antibiotici; l’impiego della

streptomicina per via endorachidea ha permesso la guarigione in parecchi casi.

Antileprotici

La chemioterapia antileprosa e quella antitubercolare hanno avuto inizio praticamente intorno al 1940,

quando è stato introdotto nella pratica terapeutica di queste malattie l’uso del DDS o dapsone o 4,4’-

diaminodifenilsolfone. Questo farmaco, che oggi non trova più applicazione nella cura della

tubercolosi, resta sempre uno dei farmaci più attivi e validi contro la lebbra.

Il DDS ha soppiantato nell’uso terapeutico l’olio di chaulmoogra, un prodotto naturale estratto dai semi

di alcune piante del genere Hydnocarpus che gli indigeni del Sud America, dell’Africa e dell’India

usavano per la cura della lebbra fin dall’antichità.

Accanto al DDS, capostipite dei solfoni antilebbra e strutturalmente collegato ai sulfamidici (vedi

principio di vinilogia), trovano ampia applicazione clinica alcuni suoi succedanei, il più importante dei

quali è l’acedapsone. Quest’ultimo è oggi considerato un farmaco antileprotico di scelta primaria. Esso

agisce come farmaco ritardo o deposito, in quanto viene metabolizzato lentamente nell’organismo con

la messa in libertà di piccole quantità di DDS, il vero composto attivo. Si evitano così le frequenti

somministrazioni richieste dall’uso del DDS, che presenta l’inconveniente di venire eliminato troppo

rapidamente dall’organismo. L’acedapsone viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 225

mg ogni due o tre mesi per un periodo di circa tre anni.

La sintesi del DDS (Tavola 1) viene realizzata per acilazione secondo Friedel-Crafts del clorobenzene

; il diclorodifenilsolfone ottenuto, per

con 4-clorobenzensolfonil cloruro in presenza di AlCl 3

trattamento con ammoniaca sotto pressione, fornisce il composto atteso.

Antitubercolari

Nel 1952, quando Selman Waksman ricevette il Premio Nobel per la scoperta della streptomicina, il

primo farmaco antitubercolare veramente efficace, egli proclamò che la sconfitta della “Grande Peste

Bianca”, che fino ad allora era incurabile ed associata ad una mortalità di quasi il 50%, era ormai

prossima. Invece, vari decenni dopo quel giorno, la tubercolosi rimane un’infezione ampiamente

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diffusa che colpisce 2 miliardi di persone, vale a dire 1/3 della popolazione mondiale, ed uccide ogni

anno 2 milioni di persone. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha stimato che l’infezione

cresce annualmente dell’1% e che per il 2020 ci saranno 1 miliardo di nuovi casi di infezione, 200

milioni di persone svilupperanno la malattia in forma attiva e 35 milioni di queste moriranno di

tubercolosi.

La tubercolosi è una malattia particolarmente frustrante da curare per una varietà di fattori

concomitanti. Uno degli aspetti più paradossali è che la maggior parte dei farmaci usati per trattare la

tubercolosi sono ancora molto efficaci. Tuttavia, perché la terapia abbia successo, si richiede l’uso di

una combinazione di più farmaci per almeno sei mesi. La maggior parte (95%) dei casi di tubercolosi si

manifesta nei Paesi in via di sviluppo, dove i costi relativamente alti della terapia, la limitata

disponibilità di farmaci e le carenze dell’organizzazione sanitaria fanno sì che la terapia sia poco

gradita e non completamente seguita dal paziente, con conseguente selezione di ceppi di M.

tuberculosis resistenti ai farmaci utilizzati. Infine va ricordato che 2/3 delle persone colpite non hanno

accesso ad una terapia efficace. Ma anche quando la terapia è accessibile e adeguatamente utilizzata<