Appunti completi Chimica farmaceutica

FARMACI ANALGESICI OPPIOIDI

Per dolore cronico debilitante, causato da altra causa sulla quale non si può agire. Essi agiscono a livello centrale: aumentano la soglia del dolore e diminuiscono la consapevolezza del dolore stesso. Capostipite è la morfina. Gravi effetti collaterali: dipendenza psicologica (attivazione dei recettori oppioidi provoca sensazione di euforia) e fisica (inibizione di qualsiasi dolore, quando non c'è l'oppioide si sente dolore insopportabile fino a successiva dose), tolleranza, depressione respiratoria (morte per soffocamento). Sono agonisti verso certo recettori.

Lo sviluppo degli analgesici narcotici è un buon approccio classico allo sviluppo di un farmaco: si parte da origine naturale, estrazione del principio attivo, studi sulla struttura, SAR, processo di sviluppo del farmaco.

Sono stati sviluppati negli anni Settanta dei peptidi oppioidi endogeni. Encefaline, estratte dal cervello, sono dei peptidi che legano come agonisti gli

stessi recettori oppioidi della morfina e inducono in maniera fisiologica l'effetto della morfina (vengono prodotte da noi stessi, come le endomorfine. Hanno attività minore rispetto alla morfina chiaramente). Sono generati da precursori polipeptidici. Sono caratterizzati da tirosina all'N terminale. Le principali classi di peptidi sono β-endorfine, encefaline e dinorfine e sono diffuse in maniera diversa nell'organismo.

I recettori oppioidi sono suddivisi in famiglie e sono tutti accoppiati alle proteine G:

• μ: effetto analgesico e sedativo forte (depressione respiratoria, euforia, dipendenza). La morfina lega fortemente questo recettore. Agendo su questi recettori interagiamo anche contro la tosse a livello centrale.
• k: lieve effetto analgesico e sedativo. La morfina lega fortemente questo recettore.
• δ: lieve effetto analgesico. La morfina lega meno fortemente questo recettore.

I recettori oppioidi sono transmembrana. La proteina G è

inibitoria perché va a diminuire la produzione di adenilil ciclico. Questo provoca una apertura dei canali per K+ e chiusura dei canali del Ca2+; inibizione del rilascio di neurotrasmettitori (riduzione della trasmissione del segnale del dolore).

I recettori oppioidi si trovano a livello del sistema nervoso centrale (effetto analgesico, sonnolenza...) ma anche in zone periferiche come a livello gastrico e intestinale (effetto collaterale costipazione).

Gli analgesici oppioidi interagiscono soprattutto con recettori µ e alleviano dolore medio-grave (analgesici) ma anche per aiutare lo stato di sedazione in caso di anestesia. La depressione respiratoria è utile nel caso il paziente sia intubato (respirazione artificiale resa più efficiente).

Oppioidi come la codeina, idrocodone, idromorfone sono utilizzati per ridurre la tosse. Metadone e buprenorfina (sempre oppioidi) sono utilizzati per trattare la dipendenza da oppioidi (sintomi da astinenza).

Due gravi effetti

collaterali sono la tolleranza, ovvero la perdita dell'effetto terapeutico dopo un uso prolungato degli oppioidi (necessario aumentare la dose) e la dipendenza fisica, ovvero si manifesta una crisi di astinenza quando si termina la somministrazione. L'oppio viene estratto dal lattice delle capsule del papavero da oppio. I principali alcaloidi contenuti nell'oppio sono la morfina, la codeina, la papaverina, la noscapina, la tebaina e la narceina. Gli oppiacei sono alcaloidi (ammina terziaria su all'interno di piperidina) di origine naturale derivati dall'oppio; gli oppioidi è un termine più generico che comprende sia gli oppiacei sia le molecole semi-sintetiche o sintetiche. Morfina. Struttura rigida Ossidrile fenolico è buon donatore di legami a H, più dell'alcol secondario allilico nell'altro ciclo. Molti centri chirali: la forma attiva è solo questa. Il logP sarà relativamente basso (0,8), è una molecola molto

idrofilica dal momento che presenta un core idrofobico ma gruppi esposti idrofilici (N,OH, OH). Un logP così rappresenta un problema per superare la barriera ematoencefalica (presenza di cariche): la formulazione è come solfato per via orale (per dolore medio, efficienza minore rispetto alla via iniettiva), ma è preferibile la via iniettiva perché così non ho assorbimento a livello gastro-intestinale (ne arriva di più alla barriera ematoencefalica).

Confronto tra agonisti met-encefalina e morfina: analogia strutturale nello spazio tra la tirosina terminale dell'oppioide endogeno e l'ammina terziaria, l'ossidrile fenolico e gruppo aromatico della morfina. Stessa distanza tra i gruppi funzionali. Se modifichiamo la morfina sostituendo il carbonio al posto dell'azoto la molecola non è più attiva: l'azoto in 17 è essenziale per il legame al recettore. Se l'ammina terziaria fosse un ammonio quaternario

Sarebbe carico e non riuscirebbe a superare la barriera emato-encefalica: non attiva almeno a livello dell'SNC. Viene metabolizzata velocemente a livello epatico modificandola in normorfina. A livello epatico avviene anche la coniugazione con l'acido glucuronico: la differente reattività dei due ossidrili determina una conversione minore di quello allilico rispetto a quello fenolico.

Il suo metabolismo veloce e la sua bassa biodistribuzione (logP basso) la rendono un farmaco non propriamente ideale. Codeina: morfina metilata. In questa forma non è attiva, infatti è un profarmaco (avviene demetilazione per attivarla). Può essere somministrata per via orale perché tal quale non è attiva. Contro la tosse, effetti collaterali ridotti grazie al metile. Il logP è 1,2 (ideale per barriera ematoencefalica sarebbe circa 3). La demetilazione nell'organismo ne trasforma il 10% in morfina, con effetti quindi ridotti.

Formulazioni: sciroppi, pastiglie,

iniezioni.Viene combinata con ibuprofene, paracetamolo, aspirina, naprossene.

Eroina: diacetilmorfina.Non viene assunta per via orale: stomaco e intestino sono ricchi di esterasi,che andrebbero a deacetilarla.Viene usata per via iniettiva (logP=1,6): attraversa barriera EE ancora meglio.Una volta nel SNC viene metabolizzata a 6-MAM (monoacetilmorfina, puòessere rivelata nelle urine per verificare se si è assunta l'eroina) e poi amorfina. La molecola attiva finale, quindi, è sempre la morfina.Non è un farmaco.

Idromorfone: idrogenazione dell'alchene e presenza di chetone. È 7 volte piùattiva della morfina, ma il metabolismo della molecola subisce unrallentamento (molecola più stabile).Se ci fosse ancora il doppio legame avrei reazione di Michael e collaterali(addizione di nucleofilo).logP=0,9

Idrocodone: 10 volte più attivo della morfina (Vicodin).logP=1,2

Naloxone usato come antagonista: antagonizzo recettore oppioide,

percontrastare gli effetti di overdose da oppioidi. Farmaco salvavita per via iniettiva. Deriva dall'ossimorfone (idromorfone con un gruppo OH in più). Presenta un gruppo allilico legato al N-17: non si sa perché funzioni. Oppioidi sintetici: si è iniziato a togliere dei gruppi dalla morfina, arrivando al morfinano (4 anelli) che ha ancora una certa attività. Il levorfanolo è un morfinano che presenta un logP top per superare barriera EE. Si è tolto anche un altro anello, mantenendo l'azoto piperidinico, ottenendo benzomorfani. Un esponente dei benzomorfani è la pentazocina, che presenta anche il gruppo allilico antagonizzante nel naloxone: è una molecola attiva come analgesica, ma media perché è sia agonista sia antagonista (logP=4,6). Continuando a semplificare, si è arrivati ad avere solo 2 anelli (fenilpiperidine). Un esponente è il fentanyl, analgesico oppioide con logP=4,1 che è 100 volte

piùforte della morfina.Lo schema interattivo è uguale a quello della morfina, anche senon le assomiglia.Loperamide (imodium): è un oppioide per problemi intestinali(antidiarroico). Non ha effetti sul SNC: ci sono dei trasportatori alivello della barriera EE che evitano l'entrata. logP=5,5 (stra favorito ad entrare nella EE).Il metadone è un oppioide sintetico usato come analgesico contro sindromi da astinenza. LogP=3,9.Viene assunto anche per via orale (soluzione).Fentanile, metadone e loperamide sono derivati fenilpiperidinici con sostituzioni bioisosterichedella morfina.

LEZIONE RICHARD CHEMICAL WARFARE

1st day:Mustard gas in WWI: it has several names. Yprit, LOST. It injures soldiers.N-LOST (liquid) substituted LOST. It's still used today as chemotherapeutic agent (also calledmechlorethamine). It can alkylate DNA (elettrophile), so it's toxic. The 7th nitrogen on the nitrogenbase in DNA is alkylated, or the negative oxygen on the phosphate

(good nucleophile). Nucleophilicity is more a kinetic value than thermodynamic: oxygen is a hard base, while nitrogen is a soft base (and hydrogen links faster to the harder base). The alkylating agent links to the soft nitrogen, not the oxygen (for kinetic reasons). The linkage between the E+ and the nitrogen (alkylation) causes problems:

• transcription of the DNA
• nitrogen can't accept H-bond from the complementary base: shift of the equilibrium (tautomerism) to another form which can't be paired. This leads to denaturation of the DNA.
• isomeric structure: the positive charge goes to the N linked to the sugar and then it transfers to the carbon of the sugar (depurination) with the formation of a carbocation. This leads to the formation of resonance structures inside the pentose sugar and water will attack the double bond linking a -OH group. The OH- group is in equilibrium with the open form of the ring (=O), which entails the loss of a hydrogen (Maxam-Gilbert sequence).

Cancer

provokes this damage in the DNA strings. Azotiprite (N-LOST) is that toxic because the Cl- is easily lost due to the fast formation of a 3-member-ring with the N. It reacts in the appropriate time to get to the DNA inside the cell (if it is too reactive it reacts too early). To lower the reactivity of the molecule, it can be added a group which withdraw electrons from the nitrogen, for example an aniline (pKb of 9,5) or an amine (pKb of 4,5). So an aniline was added to the nitrogen but it is too less water soluble. SO, it can be added a -COOH group to improve the solubility of the aromatic group of the aniline, but it withdraws electron from the ring which reduces too much the reactivity. The final compound used nowadays is this, called chlorambucil:

In the cell, due to ß-oxidation, the carboxylic chain reduces of two carbons, as happens with fatty acids.

To increase specificity against cancer cells, especially against melanomas, a structure like phenilalanine is introduced:

Otherwise,

Another way to increase