chimica farmaceutica e tossicologica II (Modulo 1)

TERFENADINA

è osservato che la terfenadina veniva metabolizzata per ossidazione di uno deimetili del ter-butile ad acido carbossilico. Il metabolita che si otteneva è laFEXOFENADINA che non presenta attività su quei recettori e quindi nessunacardiotossicità. Questa piccola modifica strutturale avveniva spontaneamente e davaorigine ad un derivato che rimaneva attivo come antistaminico. Inoltre, avendo ungruppo carbossilico ionizzato a pH fisiologico questa molecola sicuramente nonattraversa la barriera ematoencefalica e diventa uno zwitterione perché ha sia l’N+ -protonato (NH ) sia il carbossile che diventa COO . Quindi la molecola presenta duecariche di segno opposto. Ora la fexofedina viene sintetizzato come tale per evitarnela tossicità.→ aumento della polarità e riduzione dell’effetto tossico.124Un altro derivato dotato di attività antistaminica che deriva dall’azatadina, unaLORATADINAmolecola di II generazione,

L'attività dell'antistaminico (breve e lunga durata). La maggior parte degli antagonisti istaminergici è stata recentemente riconosciuta come ANTAGONISTA INVERSO. Sono quei farmaci che si legano al recettore e riducono la sua affinità per l'agonista legandosi nella stessa conformazione. Non solo lo bloccano, ma lo depotenziano (reso meno efficace).

SINTESI della TRIPELENAMMINA

Si fa reagire la benzaldeide con la 2-ammino-piridina che permette di evitare il fenomeno della poli-alchilazione con formazione della base di Schiff. Nel caso della base di Schiff l'N perde tutti i suoi H e non determina poli-alchilazione. L'intermedio che si forma non viene isolato e lo si tratta subito con sodio-boro-idruro che, essendo un riducente, riduce il doppio legame = REAZIONE di AMMINAZIONE RIDUTTIVA.

Successivamente si fa reagire con l'R-L-dimetilamminoetilcloruro in presenza di una base molto forte (NaNH₂) per neutralizzare l'HCl che si forma.

dalla reazione.²Il fatto che uno dei prodotti di reazione viene eliminato fa sì che si sposti l’equilibrio.

SINTESI della DIFENIDRAMINA

SINTESI DEGLI ETERI con LA REAZIONE DI WILLIAMSON dove reagisce un alcol con unalogenuro alchilico. Anche qui è buona norma utilizzare una base che neutralizzil’acido bromidrico.

Benzidrilbromuro

SINTESI della CLORFENAMINA

Si parte dalla 2-cloropiridina e l’acetonitrile. Si utilizza l’acetonitrile perché il gruppo+CN rende i due H legati al carbonio adiacente leggermente acidi perché è un gruppocomplessivamente elettron-attrattore. Questa reazione avviene in presenza di una+base forse che strappa uno dei due H che sono acidi. In questo modo si libera e siattacca la clorpiridina. 127 +A questo punto la molecola ha ancora il nitrile che rende l’atomo di H acido e si puòattaccare la catena tipica. Quindi reagisce con la R-L-dimetilamminoetilcloruro inpresenza di una base forte (NaNH₂).²

nitrile non serve più e quindi viene rimosso con trattamento con acqua acida (H₂SO₄ in acqua) e riscaldamento. Il nitrile si idrolizza e forma il gruppo carbossilico. A caldo decarbossila, se ne va anidride carbonica, ed il nitrile originale si è trasformato. La reazione avviene in un solo passaggio.

Reazione totale:

ANTAGONISTI ISTAMINERGICI AD AZIONE INDIRETTA

La molecola nasce da un composto naturale ottenuto da una pianta caratterizzata da un tipo particolare di struttura. Questa molecola, la KELLINA, ha la proprietà di stabilizzare la membrana dei mastociti e quindi impedisce la liberazione dell'istamina. L'istamina non essendo liberata, determina una minore risposta allergica poiché non interagisce con nessun recettore.

SODIO CROMOGLICATO

Il primo farmaco è il che ha come raggruppamento principale il cromone. L'effetto principale è nelle reazioni allergiche dove c'è questo prevalente effetto di tipo H₁.

ANTAGONISTI H ISTAMINERGICI: antiulcera

Localizzato prevalentemente nell'area ghiandolare dello stomaco dove viene prodotto HCl.

L'unica strategia veramente efficace per risolvere il problema dell'ulcera ai tempi era l'intervento chirurgico. Ora si sanno più cose e le classi principali che vengono utilizzate sono due:

1. Antagonisti H 2
2. Inibitori di pompa protonica

Poi ci sono farmaci antimicrobici dal momento in cui si è evidenziato che l'ulcera può dipendere anche

recettore H2. L'introduzione di un metile stabilizza molto il tautomero e rende la molecola più selettiva. Quindi si è cominciato a modificare la catena. Il risultato più interessante si è avuto con la N-metil-guanilistamina dove rendere più corposo il sostituente sull'azoto rendeva la molecola meno attiva, ma in grado di legarsi al recettore come agonista parziale. L'idea è stata quella di modificare questa parte strutturale cercando di mantenere la maggiore ampiezza, ma rendendo il gruppo meno basico. Infatti, uno dei primi punti di attacco con il recettore avviene con un residuo di aspartato (COO-); quindi si è cercato di inserire un gruppo con struttura planare molto polare e idrofila, capace di formare legami a idrogeno, ma che non si protonasse (perché la guanidina è molto basica). Si è identificato questo gruppo nella tiourea. L'atomo di zolfo elettronegativo ed elettron-attrattore rende meno basici gli N.

della tiourea equindi la tiourea a pH fisiologico non è protonabile.131Contemporaneamente sono state fatte altre modifiche, fino ad arrivare ad unBURIMAMIDEallungamento della catena, prima a 3 e poi a 4 metileni ottenendo la(catena butilica a 4 atomi di C) = primo composta ad attività antagonista H .2Si spinge la catena su un’altra parte del recettore. Questo, però, non è comunquediventato un farmaco e si è continuato su questa strada.Il passaggio successivo ha tenuto conto di quelle che si era precedentemente scopertosui tautomeri dell’istamina: l’introduzione di un gruppo elettron-repulsore spingeva glielettroni il più possibile lontano da sé ed è difficile avere un doppio legame tra il C2 e il C3.