Chimica farmaceutica e tossicologica II - Appunti

PBPcrociati

Tale processo è catalizzato da un gruppo di enzimi, le (inibite selettivamente e irreversibilmente dai β-lattamici). Il meccanismo di inibizione delle PBP da parte degli antibiotici β-lattamici è un'inibizione competitiva, poiché essi somigliano al dimero d-Ala-d-Ala. I β-lattami vengono così riconosciuti come substrati dalle PBP che pertanto scindono il legame amidico β-lattamico e l'antibiotico idrolizzato si ssa covalentemente all'enzima, generando un acilenzima assai stabile e bloccando irreversibilmente l'enzima, che così non è più in grado di catalizzare le reazioni di sintesi del peptidoglicano.

ANTIBIOTICI β-LATTAMICI

Costituiscono la classe di antibiotici più di usamente prescritti grazie alla loro elevata e cacia e all'estrema maneggevolezza. anello β-lattamico, Devono la loro denominazione al fatto che le loro strutture

contengono un corrispondente all'azetidin-2-one, derivante dalla condensazione intramolecolare dell'acido β-aminopropionico. Gli antibiotici β-lattamici possono essere suddivisi in 4 sottoclassi di composti: penicilline, cefalosporine, carbapenemie monobattami.

PENICILLINE

STORIA

Nel 1895 Vincenzo Tiberio, medico molisano dell'Università di Napoli, descrisse il potere antimicrobico di alcune mu e sugli estratti di alcune mu e, Annali di igiene sperimentale, in un articolo intitolato pubblicato sulla rivista. Egli scrisse: "Nella sostanza cellulare delle mu e esaminate sono contenuti principi attivi solubili in acqua, forniti di attività battericida". Nella sua casa, in giardino, c'era un pozzo: qui si depositavano delle sostanze (mu e) che venivano rimosse ogni tottempo per motivi igienici. Egli vide che, quando ripulivano il pozzo, i suoi famigliari bevendo l'acqua proveniente da quel pozzo, si sentivano male. C'era qualcosa.

Che non tornava, ci si aspetterebbe infatti il contrario (togliendo le mu e si dovrebbe stare bene). Egli intuì quindi che bisognava approfondire la questione; prese queste sostanze e iniziò ad analizzarle.

Serendipity: scoperta casuale nella quale gioca un ruolo fondamentale l’intuito dell’osservatore.

La storia moderna degli antibiotici comincia nel 1928 con la scoperta casuale da parte di Alexander Fleming, medico e biologo inglese, delle proprietà battericide manifestate dalla mu a Penicillium notatum.

Nel 1939 la penicillina G viene isolata in forma pura da un gruppo di chimici inglesi (Edward Penley Abraham, Ernst Chain, Howard Walter Florey, Norman George Heatley).

Nel 1940 la penicillina G dimostra di essere efficace in prove cliniche.

Gli scienziati Ernst Boris Chain, Sir Alexander Fleming e Sir Howard Walter Florey hanno ricevuti il premio Nobel per la Medicina nel 1945 per la scoperta della penicillina e dei suoi effetti curativi in molte malattie.

infettive. Vincenzo Tiberio (scienziato italiano) fu il primo scopritore di sostanze ad attività antibiotica. penicillina G benzilpenicillina. Le penicilline sono antibiotici strutturalmente correlati alla oPenicillium Aspergillus, Questo antibiotico viene isolato da mu e del genere o che lo assemblano a partire dagli aminoacidi L-cisteina e D-valina oltre che dall'acido fenilacetico. Nella penicillina G è presente un sistema biciclico in cui l'anello β-lattamico è fuso con quello a cinque termini della tiazolidina. Se tale sistema incorpora il carbonile lattamico si ottiene il penam. cosiddetto nucleo Secondo la nomenclatura IUPAC, la penicillina G è l'acido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-cheto-6-[(fenilacetil)amino]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]eptan-2-carbossilico. La stessa molecola come derivato penam corrisponde all'acido 6-[(fenilacetil) amino]-2,2-dimetilpenam-3-carbossilico. A questi due tipi di nomenclatura competono schemi di numerazione

Delle posizioni del sistema biciclico parzialmente divergenti. I due schemi convergono nella posizione 6. In figura: Il sistema penam corrispondente al (5R)-1-azabiciclo[3.2.0]eptan-7-one. Lo schema di numerazione IUPAC differisce parzialmente da quello del sistema penam (tra parentesi).

La penicillina G è moderatamente solubile in acqua, acida e lipofila. Il suo gruppo carbossilico (pK = 2,8) rende conto dell'elevata solubilità del composto in soluzioni acquose alcaline nonché dei suoi sali di sodio e di potassio.

La penicillina G risulta battericida su diverse specie di cocchi Gram-positivi (streptococchi, stafilococchi, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae), pneumococchi, poche specie di cocchi Gram-negativi (neisserie) e spirochete.

Può essere usata per trattare infezioni sostenute da streptococchi, tetano, gonorrea, meningite da meningococco e sifilide.

La sua biodisponibilità orale è molto scarsa, essendo instabile al pH acido del succo gastrico.

Regioni dell'insensibilità agli acidi: tensione d'anello, estrema reattività del gruppo C=O, influenza della catena laterale acilica.

In ambiente acido, la penicillina G subisce una complessa decomposizione che inizia con la formazione di un catione triciclico. La velocità di formazione di questo intermedio, che condiziona la velocità dell'intero processo di degradazione dell'antibiotico, è favorita dall'effetto elettrondonatore del benzile in catena laterale.

La penicillina G viene somministrata esclusivamente per via intramuscolare o endovenosa sotto forma di soluzioni preparate estemporaneamente sciogliendo il suo sale sodico o potassico in acqua per preparazioni iniettabili.

Il meccanismo d'azione della penicillina G, molto simile a quello dei vari antibiotici β-lattamici, consiste nell'inibire in maniera non competitiva una serie di enzimi a serina.

La sintesi del peptidoglicano, noto come proteine leganti la penicillina (PBP), è catalizzata da enzimi chiamati transpeptidasii. Uno di questi enzimi catalizza la formazione di un legame crociato nel peptidoglicano, saldando un frammento di pentaglicina con un residuo di D-alanina. Il substrato della transpeptidasi è il frammento dipeptidico terminale D-Ala-D-Ala del peptidoglicano immaturo. Il meccanismo della catalisi prevede la formazione iniziale di un peptidil-enzima tenuto insieme da un legame estereo. Questo legame viene successivamente attaccato dal gruppo aminico della pentaglicina per formare il legame crociato del peptidoglicano e rigenerare l'enzima.

La penicillina G interagisce covalentemente con la transpeptidasi acilando, in modo irreversibile, l'ossidrile della serina del sito attivo attraverso l'anello β-lattamico. La maggior parte dei ceppi batterici che erano originariamente suscettibili alla penicillina G risultano

Attualmente sono presenti batteri resistenti a questo antibiotico. La produzione di β-lattamasi è il meccanismo di resistenza alla penicillina G e agli altri antibiotici β-lattamici più frequentemente sfruttato dai batteri. Le β-lattamasi sono enzimi che idrolizzano l'anello β-lattamico dell'antibiotico, trasformandolo in un composto privo di attività antibatterica.

Le β-lattamasi inattivano selettivamente le penicilline.

La penicillina V, o fenossimetilpenicillina, è una penicillina naturale ottenuta usando l'acido fenossiacetico come precursore della catena laterale. La fenossimetilpenicillina è stata la prima penicillina somministrabile per via orale, grazie alla sua stabilità nel succo gastrico e alla sua discreta lipofilia. La relativa stabilità al pH acido della fenossimetilpenicillina dipende dall'effetto elettronattrattore esercitato dal sostituente.

gruppo di penicilline dotate di un anello isossazolico in catenauclossacillina.laterale i cui principali esponenti sono l'ossacillina e la

Queste penicilline non sono degradate dalle β-lattamasi.

Sono stabili in soluzione acida in virtù dell'effetto elettronattrattore esercitatodall'anello eteroaromatico.

Esse possono essere somministrate per via orale.

L'ampicillina è il prototipo delle aminopenicilline, un sottogruppo di penicilline in cuil'azoto della catena laterale è acilato con l'acido D-fenilglicinico.

L'ampicillina viene prodotta come isomero ottico puro, poiché l'inversione dellacon gurazione D del centro chirale in catena laterale riduce l'attività antibatterica.

Essa è dotata di proprietà anfotere per la presenza del gruppo aminico basico (pKb = 6,8)oltre che del carbossile acido (pKa = 2,4).

Questo composto è poco solubile in acqua. 112fi ff fl ff fiPuò essere

sali cata sia al gruppo aminico alifatico, come cloridrato, sia al gruppo carbossilico, come sale di sodio o dipotassio. Lo spettro d'azione dell'ampicillina include non solo i batteri sui quali è attiva la penicillina G, ma anche diversi batteri Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae Helicobacter Gram-negativi quali epylori. L'efficacia dell'ampicillina sui batteri Gram-negativi è da attribuire al suo gruppo aminico (prevalentemente protonato in un ampio intervallo di pH come gruppo ammonico) che la rende più idrofila della penicillina G e quindi più adatta ad attraversare le porine. Viene somministrata per via orale. La discreta biodisponibilità orale di quest'antibiotico è dovuta alla sua stabilità in ambiente acido derivante dall'effetto elettronattrattore del gruppo ammonico. È suscettibile all'attacco delle β-lattamasi. bacampicillina La

Il profarmaco è una forma chimicamente inattiva di un farmaco che, una volta somministrata, viene convertita nel suo principio attivo nel corpo umano. Questo processo di conversione avviene grazie all'azione di enzimi presenti nell'organismo.