Chimica farmaceutica e tossicologica II - Appunti

CHIMICA FARMACEUTICA E

TOSSICOLOGICA II

Prof. Andrea Duranti

A.A. 2021-2022 1

FARMACI CARDIACI

Articolo: l’OMS ha stilato una top ten delle cause di morte nel mondo nel 2016, responsabili del 54% dei decessi,

cardiopatie e ictus al primo posto.

Articolo: leading causes of death globally in 2019.

Confronto tra il 2000 e il 2019.

Sono aumentati notevolmente i casi di morte dovuti a malattie cardiovascolari.

Leading causes of death in low-income countries: al primo posto le condizioni neonatali.

Articolo: world health statistics 2021: il covid è diventato una delle principali cause di morte.

Calo del 27% della mortalità per malattie cardiovascolari.

Articolo: il covid è diventato una delle principali cause di morte nel 2020.

Le malattie cardiovascolari seguono al secondo posto.

Articolo: ictus cerebrale; l’80% dei casi si può prevenire modi cando il proprio stile di vita.

L’ictus rappresenta la terza causa di morte più frequente, a seguito di malattie cardiovascolari e neoplasie.

È importante prevenire (almeno in parte) l’insorgenza di queste malattie conducendo un corretto stile di vita.

Articolo: progetto cuore

___________________________________________________________________________________________________________

I farmaci cardiaci si dividono in:

- farmaci per l’insu cienza cardiaca,

- antiaritmici e

- antianginosi.

I farmaci cardiaci agiscono:

- direttamente sulle attività del miocardio

Possono essere: inotropi positivi quando aumentano la forza di contrazione del miocardio, antiaritmici, farmaci del

sistema nervoso autonomo e di altra natura.

- indirettamente sulle attività del miocardio: nitrati (farmaci antianginosi), diuretici e ACE-inibitori (utilizzati

nell’insu cienza cardiaca).

- sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale: Ca-antagonisti.

FARMACI PER L’INSUFFICIENZA CARDIACA

L’insu cienza cardiaca o scompenso cardiaco congestizio è l’incapacità del cuore, a causa di qualche disfunzione del

cuore stesso, di pompare sangue in quantità adeguata alle esigenze metaboliche dell’organismo.

Questo determina riduzione della gittata cardiaca e permanenza di sangue nei ventricoli ad ogni contrazione e

conseguente congestione ma anche aumento della lunghezza delle brocellule per compensare l’aumento di volume e

quindi dilatazione del cuore ed ipertro a (ingrossamento).

Poiché esiste un sistema di regolazione che mantiene la pressione sanguigna constante questo risponde alla caduta

della portata circolatoria attivando pressocettori aortici che determinano tachicardia, aumento delle resistenze

periferiche e del tono venoso.

Si ha anche una attivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone che porta a ritenzione di sodio e acqua con

conseguente formazione di edemi in particolare a livello polmonare e degli arti inferiori dove il sangue tende a

ristagnare. Inoltre si veri cano anche problemi associati ad una

riduzione del usso ematico al rene con insu cienza renale.

La riduzione della funzionalità contrattile del ventricolo sinistro a cui è

associata questa malattia può essere dovuta a sovraccarico di volume,

ipertensione, cardiomiopatie e infarto del miocardio.

Il trattamento si può fare mediante stimolazione della contrattilità del

miocardio con farmaci inotropi positivi, per riduzione delle resistenza

vascolare usando vasodilatatori oppure riducendo il volume di sangue

in circolo con i diuretici.

Potenziale d’azione cardiaco:

Il potenziale di riposo di una cellula cardiaca è di circa -90 mV ed è

conservato mediante un sistema ATPasico di trasporto attivo che

mantiene la concentrazione extracellulare di ioni sodio maggiore 2

ffi ffi fl ffi fi fi ffi fi fi depolarizzazione,

rispetto a quella intracellulare di ioni potassio. A seguito di una eccitazione si veri ca una cioè un

0).

potenziale che aveva valori molto bassi, -85 mV, circa si alza notevolmente no ad un +30 mV (fase

ripolarizzazione 1).

Abbiamo poi con l’apertura dei canali del potassio e la sua fuoriuscita (fase Questa è

accompagnata dalla apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti che consentono l’ingresso di calcio detto

trigger. Questo attiva i recettori rianodinici sul reticolo sarcoplasmatico che liberano calcio.

2: plateau)

In questa fase il potenziale rimane costante (fase e abbiamo l’evento contrattile. Una volta terminata la

contrazione, il calcio viene richiamato dal reticolo sarcoplasmatico e riportato all’esterno dallo scambiatore sodio/

ripolarizzazione 3).

calcio, il potassio continua ad uscire e riprende la (fase

Il cuore si rilassa e i valori tornano quelli iniziali e la pompa sodio potassio ripristina il gradiente (ioni sodio all’esterno da

dove erano partiti per la depolarizzazione e all’interno gli ioni potassio).

Insu cienza cardiaca: incapacità del cuore di pompare sangue in quantità adeguata.

Condizioni che determinano insu cienza cardiaca:

- Sovraccarico di volume,

- Ipertensione,

- Cardiomiopatie.

Sintomi e segni: congestione venosa, ingrossamento del cuore, edemi periferici.

Trattamenti:

- →

Stimolazione della contrattilità del miocardio inotropi positivi;

- →

Riduzione delle resistenze vascolari vasodilatatori;

- →

Riduzione del volume di sangue in circolo diuretici.

PROGETTAZIONE E SVILUPPO DEL FARMAC

lead compound:

Processo dall’hit al

Approccio sosa: partire da un farmaco già esistente cercando di eliminare l’attività principale e migliorarne un’altra.

Sulfatiazolo:

1. farmaco antibatterico scoperto come hit tramite screening a tappeto (deriva dalla sulfanilamide).

Il sulfatiazolo è un antibatterico visto nell’immagine delle strategie per ottenere nuovi hit e nuovi

lead.

Ci interessa in quanto è stata uno spunto importante per l’insu cienza cardiaca che va nella

direzione della congestione, cioè quando il liquido non de uisce bene.

Il sulfatiazolo ha anche un ruolo importante di hit compound nei confronti del recettore ETA,

cioè recettore dell’endotelina A, coinvolto nella sindrome cardiaca congestizia ed è stato

scoperto mediante screening a tappeto.

Sulfaisossazolo:

2. antibatterico che deriva dal sulfatiazolo.

Il sulfaisossazolo presenta delle di erenze solo a livello dell’anello.

È sempre un antibatterico, ma abbiamo un IC di circa 2 ordini di grandezza migliore (IC50 =

0,78 M).

Quindi, sempre con un antibatterico, si andava nella direzione di un miglioramento rispetto al

nuovo bersaglio (approccio SOSA).

Continuiamo ad avere un approccio antibatterico di fondo. L’approccio SOSA ci diceva di

andare progressivamente ad eliminare l’attività ‘vecchia’ per avere quella nuova.

3. Nel BMS-182874 si è mantenuta la porzione che dava migliore attività sin dall’inizio. Modi co la pozione di sinistra

inserendo due anelli aromatici.

IC50 = 0,15 M →

4. Nel BMS-193884 abbiamo ulteriormente migliorato la situazione IC50 = 1,4 nM. 3

ffi ffi ff O fl ffi fi fi fi

5. Nella BMS-207940 abbiamo una nuova porzione e soprattutto una attività estremamente elevata (IC50 = 0,010 nM).

Antagonista del recettore endotelina A coinvolto nell’insu cienza cardiaca congestizia

(minor gittata cardiaca e maggior volume di sangue cardiaco).

Conclusioni:

- →

Equivalenza d’anello isosteria

- → →

Inserimento di anelli e sostituenti Aumento del volume della molecola Approccio congiuntivo.

e etto inotropo positivo:

Meccanismi che portano ad

- Aumento della concentrazione di ioni Ca;

- Aumento della sensibilità della troponina C al calcio (importante per la contrazione del muscolo);

- Azioni che favoriscono il legame tra actina e miosina nella contrazione o la permanenza di ioni Ca all’interno del

canale;

- Azioni che stimolano la pompa Ca-ATPasi o favoriscono la permanenza di ioni Ca all’interno del canale;

- Stimolazione cardiaca di altra natura.

GLICOSIDI CARDIAC

Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie vegetali, tra le quali le più importanti sono: Scrofulariacee

purpurea, Digitalis lanata), scilla), vernalis),

(Digitalis Liliacee (Urginea Ranuncolacee (Adonis Apocinacee (Strophantus

kombè, Strophantus gratus, Thevetia peruviana).

Se usati in maniera non corretta portano ad e etti indesiderati che possono anche portare a morte.

- William Withering (XVIII secolo): scienziato inglese che ha scoperto il potere della digitale.

- Pascoli, un secolo dopo, dedicò alla digitale una poesia. Da un racconto della sorella, che stava in un giardino delle

suore che conteneva una pianta di Digitale. Le suore avevano capito che questa pianta era pericolosa e dicevano di

starne alla larga. digitalis purpurea.

William Withering, scienziato inglese, vissuto fra il 1741 e il 1799, ha scoperto i poteri della Si accorse

che qualcuno aveva fatto ad una signora degli infusi con la digitale.

10 anni dopo ha pubblicato un documento in cui dimostrava tutti questi e etti. A fronte di questa scoperta occorreva

comunque regolamentare l’utilizzo della digitale, in quanto pericolosa.

Un secolo dopo Pascoli dedicò alla digitale una poesia dal cui testo si evince che la poesia è stata scritta in base ad un

racconto fatto a lui da sua sorella che stava in un collegio dalle suore.

Le suore avevano percepito che la digitale era pericolosa quindi diventa un motivo di contrapposizione fra qualcosa che

si può fare e qualcosa che non si può fare.

Il signi cato è che in quel periodo la digitale assumeva anche un pericolo ulteriore oltre all’essere portatrice di morte.

Glicosidi e non glucosidi, perché? Non c’è il glucosio, ci sono altri zuccheri (i glucosidi fanno sempre parte dei glicosidi).

Glicosidi cardiaci ad uso terapeutico:

- Digossina

- Metil-digossina

- Strofantina K 4

fi I ff ff ffi ff

Digitalis Purpurea.

La principale pianta contenente glicosidi cardioattivi è la

➤

Si utilizzano le foglie, raccolte durante il secondo anno di vegetazione, prima della oritura.

Di usa nell’Europa centro-occidentale, in Italia cresce frequentemente in Sardegna e in generale in terreni silicei e

montuosi.

I glicosidi digitalici sono formati da: un nucleo steroideo (aglicone o

genina) + catena glicidica + anello lattonico (se è a 5 atomi di C:

cardenolide, se è è 6 atomi di C: bufadienolide)

L’ossigeno lega la parte zuccherina. digitossina, gitossina,

I principali glicosidi contenuti nella digitale sono:

gitalossina digossina.

e

La digossina è l’unica ad essere utilizzata in clinica in larga scala.

I loro e etti sul miocardio sono i medesimi, così come la loro tossicità. La digitossina, che raggiunge più facilmente il

SNC (poiché è una molecola più lipo la), dà maggiori e etti indesiderati di natura neurologica.

Le principali di erenze sono rappresentate da emivita, durata dell’azione e grado di assorbimento orale.

La digitale esercita sul miocardio un’azione:

- Inotropa positiva (aumenta la forza di contrazione);

- Cronotropa negativa (riduce la frequenza cardiaca);

- Batmotropa positiva (aumenta l’eccitabilità);

- Dromotropa negativa (riduce la velocità di conduzione dell’impulso).

→

La digitale è un farmaco che ha indice terapeutico basso (<10) piccole concentrazioni in più possono dare e etti

indesiderati.

I glicosidi cardiaci hanno l’anello steroideo nella disposizione cis-trans-cis (a di erenza di quello presente negli ormoni

steroidei che è trans-trans-trans). 5

ff ff ff fi ff ff fi ff

digitossina

Due prototipi di glicosidi cardiaci caratterizzati per il sostituente lattonico in posizione C17β: e

proscillaridina A. - Lattone a 5 termini

- Zucchero a 3 termini

- 1 doppio legame

- Struttura steroidea

- Di origine vegetale

- Lattone a 6 termini ,β,Ɣ, -insaturo

- Una unità zuccherina

- 3 doppi legami

- Struttura steroidea

- Di origine per lo più animale

Struttura dell’actodigin: derivato isomerico in cui il lattone è

→

legato in posizione diversa dal C17 la molecola è meno

tossica ma meno attiva.

Digitossina digossina

e di eriscono solo per un OH.

- La digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamente

escreta, per cui determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicità.

- La digossina è considerata il glucoside d’elezione: ha una persistenza

nell’organismo inferiore rispetto a quella della digitossina (quindi dà

meno e etti collaterali di accumulo) per la maggiore idro lia.

Meccanismo d’azione:

L’insu cienza cardiaca è associata ad un insu ciente accumulo di calcio a

livello del reticolo sarcoplasmatico.

Il target dei glicosidi cardiaci è la pompa sodio/potassio ATPasi, la

presenza del farmaco in concentrazioni terapeutiche riduce del 30%

l’attività della pompa determinando una maggiore permanenza del sodio

nella brocellula cardiaca. Ne consegue l’attivazione dello scambiatore

sodio/calcio (NCX) che, agendo in funzione del gradiente elettrochimico

prevalente, consente uscita di sodio ed ingresso di calcio in questo caso.

Tale meccanismo spiega anche la tossicità del farmaco in quanto un

sovradosaggio determinerebbe eccessiva inibizione della pompa e quindi

sovraccarico di calcio e rischio di aritmie.

Nell’immagine vediamo prima le situazioni in cui non è presente il glicoside

e nella seconda parte la situazione in cui abbiamo il glicoside.

Otteniamo quello che vogliamo in quanto abbiamo necessità di ripristinare

il funzionamento della pompa cardiaca e la contrazione quindi abbiamo

bisogno di calcio, che deve entrare nella cellula.

pompa sodio/potassio ATPasi

La è costituita da 2 subunità polipeptidiche

contenenti siti di glicosilazione delle quali l’α svolge la funzione catalitica e

la β quella regolatoria con attività enzimatica legata alla formazione del

complesso αβ.

La subunità γ esercita un’attività regolatoria ed è in grado di interagire con il

complesso α-β già formato ma non con le singole subunità α e β.

La pompa Na+/K+ ATPasi agisce in forma dimerica (αβ - αβ) con un

meccanismo chiamato a “ ip- op” in cui le 2 subunità catalitiche hanno 6

fi ffi ff

fl ff fl ffi fi

conformazioni complementari: quando una è nella forma che lega Na+

nel lato citoplasmatico, E1, mentre una fa questo l’altra lega K+ nel lato

extracellulare, E2. Si chiama pompa sodio/potassio proprio per questo

motivo, permette l’ingresso di 2 ioni potassio e l’uscita di 3 ioni sodio.

Nella fase in cui l’ATPasi ha rilasciato Na+ ma non ha ancora legato K+

(stato E2-P) si può veri care il legame con i glicosidi, che determina

inibizione del legame con K+ e il conseguente blocco del processo.

Modalità di legame tra il glicoside e il sito recettoriale sulla pompa:

La genina presenta due OH ed un anello lattonico essenziali per l’attività, da soli nessuno delle due ne ha mostrata. La

maggior parte dell’energia di interazione con il sito di legame della pompa sarebbe da imputare a forze di Van der Waals

dipendenti dalla distanza (importante cis-trans-cis). L’introduzione di OH in posizioni diverse

dalla 14 e dalla 3 sullo scheletro determina riduzione della attività ma anche questi due

sostituenti che si pensava fossero fondamentali in realtà possono essere rimossi senza

perdere completamente l’attività. L’anello d della struttura steroidea non sembra essenziale

per l'attività. Il lattone è essenziale, non si pensa che ci sia una speci ca posizione per il

legame con la pompa ma che questo sito si generi in seguito al cambio conformazionale

promosso dal legame nello steroide.

L’inversione di con gurazione con produzione dell’actodigin determina perdita totale di attività

a causa della modi ca della posizione reciproca dei gruppi ma è meno tossica.

La genina ha un carattere dipolare per la presenza dello steroide in cui abbiamo legami C-H e potenziale positivo e del

lattone che invece è circondato da potenziale elettronico negativo, soprattutto nell’area dei due O.

I due O possono comportarsi da accettori di legami H.

La sostituzione del lattone con eterocicli, anche furanici che contengono O, ha dimostrato perdita di attività, lo stesso si

ottiene mantenendo C=O ma sostituendo O con N. Il lattone è stato anche sostituto con strutture aperte come esteri

α,β-insaturi o nitrili α,β-insaturi: attivi poco meno del lattone.

Riducendo il doppio legame ole nico l’attività diminuisce.

La catena zuccherina modula le proprietà farmacocinetiche e

farmacodinamiche. Le genine prive di zuccheri sono più lipo le,

quindi vengono rapidamente assorbite e metabolizzate per

epimerizzazione di C3. Il ruolo principale della porzione zuccherina è

quello di impedire o ritardare l’epimerizzazione sul C3, che

determina una notevole perdita di attività. I monosaccaridi sono più

potenti rispetto a catene più lunghe, infatti la funzione C3

principalmente è svolta dallo zucchero direttamente legato alla

genina. La sostituzione di zuccheri con amminozuccheri determina

aumento dell’attività.

Farmacocinetica:

L’assorbimento varia in base alla struttura chimica, i derivati lipo li (lipo lia in uenzata dai sostituenti ossidrilici sulla

genina e dalle porzioni zuccherine legate) sono quelli più signi cativamente assorbiti e lentamente escreti quindi hanno

maggiore durata d’azione. La formulazione e parametri come l’aspetto cristallino possono in uenzare molto

l’assorbimento.

La digossina