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PIPERACILLINA o T-1220

PENICELLINE DEL QUARTO GRUPPO

AMIDINOPENICELLINE

MECILLINA

PIVMECILLINA 6-METOSSI PENICILLINE

Derivano dalla scoperta della resistenza delle

-lattamasi.

7-metossicefalosporine alle

TEMOCILLINA 6-FORMAMIDO PENICILLINE

Preparate sulla base dello stesso razionale delle precedenti.

DEGRADAZIONE DELLE PENICILLINE

R

H R

R C

O

N

C C

NH

S O

CH -

OH

3 -CO NH

O 2

S

O

N CH CH

3 3 S

O CH

Beta - HN CH 3

OH

COOH 3

Lattamasi HN CH 3

COOH COOH

Acido penicilloico Acido penilloico

H O

2

H

R H H

N R

C S H

N R +

+

CH C N

S

H

3 R

CH CH

+

O S N

3 3

HS

CH

O

N CH 3 +

+

3 CH

O

N CH

O 3

3 N CH O

O +

3

COOH N

H O

COOH H COOH

COOH O H

HOOC S CH 3

N H H HS CH

N -CO

CH 3

2

3 R N CHO R N CHO CH 3

R COOH O H N COOH

O COOH 2

Acido penillico Penicillaldeide Acido penaldico Penicillamina

CARBAPENEMI

MECCANISMO D'AZIONE

L’atomo di S delle penicilline è sostituito da un C.Posseggono un

ampio spettro di attività sia Gram-pos che Gram-neg.La loro azione

-lattamasi

a livello delle è dovuta alla catena idrossietilica che

viene coinvolta nell’interazione con l’enzima.La mancanza della

molecola d’acqua fa sì che la velocità di idrolisi dell’acilenzima

formatosi con il carbapenem sia circa 50.000 volte inferiore

FARMACOFORO

TIENAMICINA

ACIDO OLIVANICO R O

O

OH HN

NH

2 H C

H C 3

3 S

S N

N R = H

O

O R = SO H

OH 3

OH O

Tienamicina Acido Olivanico

O

IMIPENEM

MEROPENEM

PANIPENEM

BIAPENEM

ME1036,SMP-601,P91022 N

N O ME1036

+

N

S NH 2

H C O

H H

3

HO CH 3

H R N

S

N NH SMP-601

O S

COOH S O N P91022

NH COOH

OXAPENAMI

ACIDO CLAVULANICO H OH

O

Acido Clavulanico 1

5

6 2

7 4

N 3 H

O COOH

SULBACTAM CEFALOSPORINE

MECCANISMO D'AZIONE

meccanismo d'azione uguale a quello delle penicelline,bloccano le

penicilline binding protein o PBP, ovvero gli enzimi deutati alla

sintesi della parete batterica.

FARMACOFORO

7-ACA o ACIDO AMMINOCEFALOSPORANICO

CYS 1 2

6 3

5 4 VAL

Cefalosporina C

Sebbene l’attività della Cefalosporina C fosse modesta, essa

presentava delle qualità tali da giustificare gli sforzi per

giungere al 7-ACA.Rispetto alla penicillina la cefalosporina offre

maggiori possibilità di variazioni strutturali.

In posizione 7–β(aumento dell'attività);

In posizione 7-(poco valore);

In posizione 3(farmacocinetica);

Alla funzione carbossilica (assorbimento)

MODIFICHE STRUTTURALI IN 7- = POCO VALORE

e 7-β = AUMENTO DELL'ATTIVITA'

In 7- le modifiche sono rappresentate dalle Cefamicine

-lattamasi

(resistenti alle ed attive) e dalle Cefabacine (sempre

resistenti ma poco attive).

CIM (g/mL) CIM (g/mL)

S. Aureus E. Coli S. Aureus E. Coli

COOH

Cefalosporina C

HOOC 6.3 88

39 67

NH O

O

2 NH

2

0.5 27 Cefaloglicina

O 3.1 3.5

O

OH

0.2 140

O O 1.5 5.6

O

OMe 18 >200 O Cefalotina

0.5 6.4

OMe O S

S O

0.1 62 Cefapirina

S 0.4 17

O N

Cefacetrile

CN-CH -CO

2 0.6 12

CEFALOSPORINA C

la cefalosporina per antonomasia è la cefalosporina C

SINTESI DELLA CEFALOSPORINA O ACDO 7-AMINOCEFALOSPORANICO

NH

2 H

H

HOOC NOCl N

N S

S O

O HNO + N OAc

HOOC

N OAc N

2 O

O HCOOH - N

Cl COOH

COOH

N H N

S S

2

H O

O 2

N OAc

HOOC N OAc

O O

COOH COOH

METODO PETER,BICKEL e VISCHER

utilizza diversi tipi di protezione dei gruppi funzionali presenti

(resa 75%);

METODO CON TMCS,PCL5 e BuOH

dove la protezione avviene in situ ad opera dell’agente

silanizzante (resa 90%).

NH

2

HO H O

N S

O N POCl

O 3

O

O H

N OAc EtOH

N

O S

O O

O OH N OAc

O O O

O N O

O N H N

S S

O 2

Idrolisi

EtO N OAc N OAc

O O

O O O O

SINTESI DI CEFALOSPORINE DA PENICILLINE

CEFACETRILE

CEFALOGLICINA

CEFALOTINA

CEFAPIRINA CEFAMICINE E CEBAFACINE

hanno lo stesso meccanismo delle cefalosporine

FARMACOFORO

7 ALFA-METOSSICEFALOSPORINE

Sono caratterizzate da un gruppo metossilico in posizione 7 e da

una catena laterale in 3 con gruppi acilanti diversi.Sono più

-Lattamasi

resistenti all’idrolisi da parte delle di batteri Gram-

neg che inattivano le cefalosporine di prima generazione.Numerosi

derivati delle Cefamicine sono stati ottenuti modificando sia la

catena in 7 acilamidica che quella acilossimetilica in 3

NH 2 H

HOOC OMe

N S

O N X

O COOH

CEFAMICINA A,CEFAMICINA B,CEFAMICINA C

O OH

OCH SO H OCH

3 3 3 O NH

O O 2

O

O O

A B C

SINTESI DELLE CEFAMICINE

H N H N N

S S S

2 2 2

(Ph) CN HNO DCM BrN TEA

2 2 2 3

N OAc N OAc N OAc

O t. amb. O O

0 °C DCM -15 °C

COOH O OCH(Ph) O OCH(Ph)

2 2

Br OMe

OMe

N H N

N

S S

S

3 2

3 RCOCl

MeOH H / PtO

2 2

N OAc N OAc

N OAc

O O

O Diossano.

AgBF 4

O OCH(Ph) O OCH(Ph)

O OCH(Ph)

2 2

2 H

H R

R OMe

OMe N

N CF COOH S

S 3 O

O N OAc

N OAc Anisolo O

O O OH

O OCH(Ph) 2

CEFMETAZOLO

CEFALOSPORINE CON MODIFICHE STRUTTURALI IN 3 =

= MODIFICHE FARMACOCINETICHE

Queste modifiche servono a migliorare le proprietà

farmacocinetiche e, solo raramente, hanno portato ad un

ampliamento di spettro d’azione.Il gruppo acetossilico viene

facilmente rimosso, da parte di nucleofili azotati o solforati,

con un meccanismo concertato che stabilizza il carbocatione.Il

sostituente in 3 influenza questa risonanza con conseguente

-lattamico

modifica della reattività dell’anello e pertanto varia

l’attività delle Cefalosporine.In vivo, il gruppo acetossi viene

idrolizzato ad alcol avente attività ridotta.

H H H

N N N

R S R S R S

+

N OAc N N Nu

O O O

Esterasi H o in vivo

+

O OH O OH O OH

H H

N N

R S R S

N OH N

O O O

O OH O

CEFALORIDINA OSSERVAZIONI SULLE SOSTITUZIONI IN 3

La trasformazione dell’acetile in azide, ammina e ammidi non ha

prodotto risultati degni di nota.Ditiocarbammati (-S-CS-NR2),

xantogenati (-S-CS-OR) tioeteri (-SR), tiouree (-S-C(=NH)-NR2 e

tiosolfati (-S-SO3Na hanno dato analoghi risultati.I migliori

risultati sono stati ottenuti con tioeteri di composti

eterociclici aromatici che hanno accentuato l’attività verso i

Gram-neg.Sono attivi se somministrati per via parenterale.Il

gruppo 5-mercapto-1-metiltetrazolico sembra responsabile di

fenomeni emorragici dovuti a interazioni con la vitamina K.Se il

metile del gruppo mercaptotetrazolico viene sostituito con una

catena alchilica recante un gruppo acido finale (COOH, SO3H,

NHSO3H), le nuove molecole presentano alti livelli ematici e sono

molto attive sui Gram-neg resistenti alle cefalosporine.

N N 2-Mercapto-

S 3,4-tiadiazolo

S

N N 2-Mercapto-5-metil-

S CH

S 3,4-tiadiazolo

3

N N 3-Mercapto-4-metil-

S 1,3,4-triazolo

N

H C

3

N N 5-Mercapto-1-metil-

N 1,2,3,4-tetrazolo

S N

H C

3

H C

3 N N 3-Mercapto-2-metil-

OH

S 5-cheto-6-idrossi-

N 1,2,4-triazina

O

Tra le modifiche in 3 abbiamo anche la sostituzione dell’acetossi

con un atomo di H a dare i 3-metil derivati (le cosiddette

desacetossi cefalosporine derivanti dal 7-DACA). 

Questi derivati del 7-DACA, quando recano un amino gruppo in

sulla catena amidica in 7, mostrano una buona attività orale.

Eccezione è la Cefatrizina che in 3 presenta il gruppo 4-tia-

1,2,3-triazolico e viene ben assorbita oralmente.

Successivamente si è visto che l’assorbimento orale delle

-

cefalosporine viene esaltato dalla presenza di gruppi

ossiminofuril o tiazolilacetamidici (Cefixima)

7-ADCA o AMINODESACETOSSICEFALOSPORANO

OSSERVAZIONI SUI GRUPPI 7-ADCA SOSTITUITI IN 7-ALFA

si è visto che l’assorbimento orale delle cefalosporine viene

-ossiminofuril

esaltato dalla presenza di gruppi o

tiazolilacetamidici (Cefixima)

CEFATRIZINA

CEFIXIMA CEFALOSPORINE CON MODIFICHE STRUTTURALI IN 4 =

= MODIFICHE SULL'ASSORBIMENTO

La formazione di esteri labili sul carbossilato in 4 produce un

notevole incremento alla liposolubilità della molecola e sono

tutti profarmaci

CEFUROXIMA ACETIL

CEFTERAM PIVOXIL

CEFPODOSSINA PROXETIL

CEFOSSITINA o CEFOXITINA o MEFOXIN o CEFOCILIN

CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE:

Hanno un’ottima attività contro i Gram (+) e su buona parte di

Gram (-) (esclusi Salmonelle, Enterobacter, Pseudomonas, H.

-lattamasi

influenzae) e resistono alle da Stafilococchi.

Distinte in

Metabolicamente instabili (presentano in 3 l’Acetotossile che è

idrolizzabile); tra di esse la Cefalotina (prima cefalosporina

commercializzata);

Metabolicamente stabili (le più nefrotossiche).

LIPOFILE

CEFALOTINA

CEFALORIDINA IDROFILE

CEFAZOLINA

CEFACETRILE

CEFTEZOLO INTERMEDIE

CEFAPIRINA CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE

CEFAMANDOLO

CEFONICID o SFK 75073

Cefalosporine ad uso parenterale di seconda generazione

CERUFOXIMA

CEFOXITINA

CEFORANIDE

CEFOTETAN CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE

Ampliamento dello spettro d’azione.Hanno minore azione contro gli

stafilococchi ma sono più potenti contro i gram-

negativi.Possiedono tutte una emivita allungata.

-idrossamici

Derivati (Metossimine, acilossime) nei quali è

presente in 7 un gruppo 2-ammmino-tiazolil--ossiminoacetico;

CEFOTAXIMA

CEFTRIAXONE

CEFOPERAZONE

CEFIXIMA o FK 207

CEFPODOXIMA PROXETIL

Derivati aventi catena anionica in 7.

CEFTAZIDIMA

MOXALACTAM o LATAMOFEX o LY127935

CEFALOSPORINE DI QUARTA GENERAZIONE

Le cefalosporine di quarta generazione possiedono una maggiore

attività antibatterica, un largo spettro d’azione e una minore

–lattamasi

tossicità associati ad una maggiore stabilità alle

CEFEPIMA

CEFPIRONE o CEFIPIRONE

CEFOSELIS

CEFCLIDINA Cefepima

+

N

O Cefpirone

N H +

S N

N S

N O

H N

2 N R +

O N

-

COO Cefoselis

N NH

2

OH

O

N

N O

H

S N S

N NH Cefclidina

2

O

H N +

2 N N

O -

COO

NUOVI COMPOSTI IN FASE CLINICA

Derivano da studi SAR condotti sulla Ceftazidima con lo scopo di

incrementare l’ingombro sterico in posizione 3 del nucleo

cefalosporinico.La massima attività contro lo Pseudomonas

aeruginosa la si ottiene con l’introduzione sull’anello Pirazolico

di una ulteriore catena in posizione 4

FK 518,FR245989,FR264205 COOH

O

N H

S N S

N O

H N

2 N N

+

O -

COO

Ceftazidima H N

2

H N

COOH 2 NH

O +

N

N NH O

2

N

H NH

S +

N NH

N S 2

N

N O

H N +

N NH

2 OH

N 2

N

R

O -

COO FK518 FR245989 FR264205

OXACEFEM o OXACEFEMI

2a

Fanno parte delle Cefalosporine di generazione e sono ottenute

per via sintetica.

MOXOLACTAM

FLOMEXEF CARBACEFEM o CARBACEFEMI

LARACARBEF MONOBATTAMI

MECCANISMO D'AZIONE

meccanismo delle cefalosporine e pertanto considerata una

cefalosporina di terza generazione

FARMACOFORO

3-AMMINO-2-OXO-AXETIDINIL-1-SOLFONICO.

+ H N

3 N 3-

O SO

AZTREONAM INIBITORI DELLE BETA LATTAMASI

-lattamasi

Esistono diversi tipologie di e diversi modi di

classificarle:

• Classi I-VI (Richmond e Sykes) (Inducible and chromosomal,

Chromosomal and constitutive, Plasmid and constitutive …)

• Classificazione molecolare basata sulla sequenza nucleotidica

e aminoacidica: 4 classi (A-D) correlate con la

classificazione funzionale. Le classi A, C e D agiscono

secondo un meccanismo basato sulla serina, mentre la classe B

(metallo--lattamasi) necessita dello zinco

-lattamasi

Le seriniche derivano direttamente dall’evoluzione

dalle transpettidasi batteriche.Presentano un sito catalitico

analogo a quello della fase di acilazione con la sola differenza

-

che l’acilenzima derivante si idrolizza a ripristinare la

lattamasi attiva.In aggiunta si era visto che le

isossazolilpenicilline (Oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e

-lattamasi

flucloxacillina) inibivano le di classe I.

Quindi si arriva all'idea che un’inibizione di questo tipo può

proteggere l’antibiotico dall’attacco enzimatico.

H

N + En-

H H HN

O

+ En-OH

N N OH OH

N HN

O

O O

En

Utilizzando questi inibitori in associazione con penicilline a

-lattamasi

largo spettro sensibili alle (ampcillina e

amoxicillina) si ottiene un effetto additivo verso i batteri

sensibili ai singoli antibiotici e un effetto sinergico verso i

-lattamasi

Gram-neg resistenti a causa delle a controllo

cromosomico (associazione Amoxicillina-Flucloxacillina)

In modo analogo venne messo in evidenza che la Dicloxacillina,

-lattamasi

inibendo la presente nella membrana interiore della

parete batterica, agiva in modo sinergico riducendo la quantità

necessaria di ampicillina.

ACIDO CLAVULANICO

La svolta in queste ricerche venne con la scoperta dell’acido

Clavulanico da Streptomyces clavuligerus da parte di Beechams nel

1976.Possiede attività antibatterica debole e poco interessante.

Caratteristica di questa molecola è la sua capacità inibente verso

-lattamasi

un’ampia gamma di (soprattutto penicillinasi) sia di

Gram-pos che Gram-neg.

Risulta essere poco attivo verso le cefalosporinasi

-lattamasi

Ottima attività inibente verso le TEM-1 e TEM-2 (classe

A, le più comuni nei Gram-neg);

Altrettanto buona l’attività verso quelle a controllo plasmidico;

E’ un inibitore irreversibile e non competitivo e pertanto è

classificato come substrato suicida. H OH

O

Acido Clavulanico 1

5

6 2

7 4

N 3 H

O COOH

SULBACTAM

Non è assorbibile per via orale ma il suo Pivaloilossimetil estere

lo è.

SULTAMILCILLINA

MECILLINAM

TAZOBACTAM

ACIDO 6 -ALOPENNICILLIANICI

H

R R = Cl

S CH

3 R = Br

N CH

3 R = I

O COONa

ACIDO 6-ACETILMETILPENICILLANICO o RO151903

O

H S CH

3

N CH

3

O COONa

SA-2-13,LN-1-255 OH

O COONa N

O

H 2 O OH

S O

H

O 2

S O

N CH 3

O N CH 3

COONa O COOH

NXL104 O

H N

2 N N

O O

NaO S

3

GLICOPEPTIDI

MECCANISMO D'AZIONE

È diverso da quello dei beta-lattamici, pur basandosi

sull’inibizione della biosintesi della parete batterica.

Da dati sperimentali sembra che la componente attiva sia

costituita da un omodimero costituito da due molecole di

Vancomicina.

Questo omodimero si lega ad una fenditura altamente affine a

residui acetil-D-Ala-D-Ala e peptidi simili.

Si formano legami idrogeno ben definiti con la D-Ala-D-Ala

terminale del precursore del peptidoglicano.

In questo modo vengono inibite:

Sia la transglicosilazione che unisce l’acido muramico alla N-

Acetil glucosamina;

Sia la transpeptidasi che unisce le catene peptidiche.Pochi sono

per ora i ceppi resistenti e precisamente Enterococco (VRE) e

Stafilococco (VRSA).Derivano dall’uso di Avoparcina in

agricoltura.Modifiche alla porzione terminale del pentapeptide che

anziché avere come estremità terminale D-Ala-DAla presenta il

depsipeptide -D-Ala-D-Lattato.

FARMACOFORO

Sono prodotti da Streptomyces (Nocardia orientalis) e se ne

conoscono oltre 200, ma solo due sono entrati nell’uso clinico

(Vancomicina e Teicoplanina).Sono eptapetidi lineari che tramite

due ponti eterei ed un legame C-C formano tre anelli,dei 7

aminoacidi 5 sono aromatici idrossilati (2,4,5,6 e7) comuni a

tutti.Gruppi fenolici e benzilici presenti sullo scheletro legano

unità glucosidiche e aminoglucosidiche.Le due funzione N- e C-

Terminali conferiscono alla molecola proprietà anfotere.Atomi di

cloro possono essere legati agli anelli aromatici degli aminoacidi

2, 5 e 6. Vancomicina

VANCOMICINA o FARMACICLIN® o LEVOVANOX® o CAPOVAN®

TEICOPLANINA o TARGOSID

DALBAVANCINA

ORITAVANCINA

TELEVANCINA POLIPEPTIDI

MECCANISMO D'AZIONE

I peptidi dotati di importanti proprietà fisiologiche sono di

norma lineari.Numerose specie batteriche producono tuttavia

miscele di peptidi ciclici dotati di proprietà antibiotiche.Spesso

tra gli amminoacidi che li compongono vi sono composti non comuni

o a chiralità opposta. Ne consegue che essi vengono difficilmente

metabolizzati. Sono farmaci molto letali per i batteri

suscettibili; purtroppo lo sono anche per l’uomo.Aderiscono alla

parete batterica modificandone la permeabilità e causando l’uscita

di metaboliti essenziali e l’ingresso di sostanze

indesiderate.Raramente è stata osservata resistenza.

BACITRACINA A

Sembrerebbe inibire la defosforilazione del carrier fosfolipidico.

Deve essere usata con prudenza a causa della sua neuro e

nefrotossicità

POLIMIXINA B o CICATRENE

POLIMIXINA E o COLISTINA A o COLIMICINA

CAPREOMICINA 1A e 1B:

VIOMICINA

Il viomicina è un membro della famiglia antitubercolari,un gruppo

di peptidi non ribosomiale con attività antibiotica che presentano

proprietà antitubercolare

INIBITORI DELLA BIOSINTESI DELLE PROTEINE

Sono antibiotici capaci di inibire la biosintesi delle proteine

mediata dai ribosomi.Essi si fissano sui ribosomi ed

interferiscono, grazie ad alterazioni conformazionali, con la

traduzione degli m-RNA.Si tratta di errori di decodificazione del

messaggio e di incorporazione di amminoacidi differenti.Tale

azione può avvenire:

a livello della fase iniziale della sintesi delle proteine;

durante l’allungamento o crescita delle proteine;

a livello della fase terminale. Da ciò deriva l’attività

batteriostatica.L’attività battericida sembra comunque dovuta ad

un’azione a livello della duplicazione del DNA e grazie alla

disorganizazione della membrana con fuoriuscita di ioni e di

nucleosidi.Il meccanismo dell’azione battericida degli

aminoglicosidi è di fatto sconosciuto. Come mai non sono tossici

per gli organismi eucarioti, che a loro volta costruiscono le

proteine essenziali negli organelli ribosomiali?La differenza si

riscontra a livello strutturale poiche i ribosomi procariotico o

batterici differiscono dai ribosomi eucariotici.Alle dosi di

utilizzo, nessuno degli antibiotici è in grado di legarsi alle

unità ribosomiali 80S eucariotiche e tanto meno di interferire con

le loro funzioni.Fondamentali per il funzionamento del ribosoma

sono le molecole di rRNA, mentre le proteine svolgono un ruolo di

collegamento e di supporto alla biosintesi.All’interfaccia fra le

due subunità vanno a legarsi i tRNA;

Le interazioni codone-anticodone avvengono a livello della

subunità 30S;

La subunità 50S catalizza la funzione peptidil transferasica e

previene l’idrolisi della catena peptidica che si sta formando e

che si adagia sulla subunità 50S stessa.

Inizialmente era stata ipotizzata un’interazione tra l’antibiotico

e le proteine ribosomiali; oggi da studi cristallografici è stato

osservato che essi agiscono legandosi all’rRNA.

Determinante è il continuo passaggio di tRNA nella zona di

interfaccia tra le due subunità.

Questo è confermato anche da studi che hanno evidenziato una

maggior disordine a livello di questa parte del ribosoma 70S

RIBOSOMA BATTEICO o RIBOSOMA PROCARIOTICO: RNA ribosomiale

I ribosomi sono formati da tre molecole di e da

proteine che si associano a formare due subunità di

dimensioni differenti (una più grande dell'altra). I

ribosomi dei batteri, degli archea e

degli eucarioti differiscono sensibilmente tra loro sia per

la struttura sia per le sequenze di RNA.Un

ribosoma batterico ha una massa di circa 2700 kDa, un

diametro di circa 20nm ed uncoefficiente di

sedimentazione di 70 S.

Esso si può suddividere in due parti o subunità, una più

grande ed una più piccola:

•una subunità grande di 50 S avente almeno 34 proteine (L1-

L34) e due molecole di RNA (23 S e 5 S),

•una subunità piccola di 30 S contenente almeno 21 proteine

(S1-S21) ed un RNA di 16 S.

RIBOSOMA EUCARIOTICO: RNA ribosomiale

I ribosomi sono formati da tre molecole di e da

proteine che si associano a formare due subunità di

dimensioni differenti (una più grande dell'altra). I

ribosomi dei batteri, degli archea e

degli eucarioti differiscono sensibilmente tra loro sia per

la struttura sia per le sequenze di RNA.Il ribosoma

della cellula eucariota (fatta eccezione per quelli

contenuti nei mitocondri dettimitoribosomi, e

nei cloroplasti), invece, è più grande ed ha una massa

molecolare di 4000 kDa, un diametro di 23 nm ed un

coefficiente di sedimentazione di 80 S.

Anch'esso è composto da due subunità, maggiore a 60 S e

minore a 40 S:

•la subunità maggiore è costituita da tre molecole di rRNA,

una a 28 S, una a 5,8 S e un'ultima a 5 S.

•la minore conta una sola catena di rRNA 18 S. Nel complesso

le due subunità presentano inoltre più di 80 proteine.

AMINOGLICOSIDI

MECCANISMO D'AZIONE

si legano all'unità 30S ribosomiale del batterio bloccando la

sintesi proteica.Quale somma di diversi fattori tossici dovuti al

fatto che si legano sulla porzione di rRNA 16S della subunità

ribosomiale 30S.

Provocano:

Variazione conformazionale al sito peptidico A del ribosoma

errori nella traduzione degli stampi di RNA con inserimento di

amminoacidi errati nelle proteine.Vengono sintetizzate proteine

non senso (aberranti).Tra queste proteine le più importanti sono

quelle responsabili del funzionamento della membrana cellulare con

conseguente distruzione della semipermeabilità della membrana, che

facilita l’ulteriore ingresso di molecole di antibiotico.Per

ripararla sono necessarie proteine nuove, che non possono essere

biosintetizzate a causa della presenza dell’antibiotico

FARMACOFORO

Contengono tutte una unità centrale 1,3-diaminociclitolica Il

farmacoforo 1,3-diamminoinositolo può presentarsi come:

streptidina, 2-desossistreptamina e spectinamina.

Streptidina 2-Desossistreptamina Spectinamina

STREPTAMINA

STREPTIDINA

2-DEOSSISTREPTAMINA

STREPTOMICINA

è in grado di diffondere all’interno della parete della cellula

batterica e di penetrare nel reticolo plasmatico grazie ad un

processo elettron-dipendente.Inibisce la fase iniziale della

traduzione.I micobatteri resistenti hanno una modifica aminoacidica

nella proteina Ribosomiale S12.

KANAMICINA

VANCOMICINA

GENTAMICINA

MITOMICINA C

TOBRAMICINA

NEOMICINA

SPECTINOMICINA

SISOMICINA

AMIKACINA

NETILMICINA

PAROMOMICINA

ANISOMICINA

PAROMOMICINA

KANAMICINA A

KANAMICINA B

DIBEKACINA

ARBECACINA

KANAMICINA C MACROLIDI

Il nome di questa classe di farmaci deriva dal grande anello

lattonico (da 12 a 16 termini) che funge da aglicone.Questo

macrociclo porta gruppi funzionali ossidrilici, chetonici, etilici

e metilici ed è legato a unità glucosidiche o

amminglucosidiche,Sono prodotti da Streptomyces e se ne conoscono

circa 80; il prototipo è l’Eritromicina.Il carattere basico è

conferito dal gruppo amminico presente su una delle unità

glucosidiche.Il chetale sembra essere responsabile dell’irritazione

gastrointestinale associata alla loro somministrazione orale.Lo

stesso L-cladinosio pare legato ai problemi gastrointestinali in

quanto coinvolto nel rilascio di motilina.

MECCANISMO D'AZIONE

L’inibizione batterica avviene attraverso l’interferenza con la

programmazione della biosintesi delle proteine.Questo avviene

attraverso il legame con rRNA 23S nella zona di uscita del

polipeptide, che è collocata al centro della peptidil transferasi

nella subunità 50S.Si legano in rapporto 1:1 coinvolgendo le

Adenosine 2058 e 2059 del V dominio e 752 del II dominio. Così

facendo, favoriscono il distacco del peptidil tRNA, impedendo

all’rRNA 23S di allungare, dopo l’inserimento di alcune unità

aminoacidiche, il peptide che si sta formando.Determinante per

questo tipo d’azione è la presenza dell’amminozucchero, dato che

la rimozione del L-cladinosio riduce il legame con il dominio V

diminuendo di 100 volte l’attività antibiotica.

ERITROMICINA

AZITROMICINA o AZITROCIN o RIBOTREX o ZITROMAX o TROZOCINA

CLARITROMICINA o KLACID o MACLADIN o VECLAM

SIRAMICINA I,SPIRAMICINA II,SPIRAMICINA III

H C

H C O

3

3 CH

N 3

O CH

CHO 3

O

H C CHO

3 HO CH CH

N(CH ) OH

HO 3 3

3 2 H C

H C HO OH

3

O 3

CH CH

O

O O N

3 3

R CH

1 CH

OH H CO HO

3 3

3 H C

O

H H CO O

3

I O O

O

3 O O

CH

OCH CH

3

3

II COCH 3

OR

3 1

O

III O OH

COCH CH

2 3 CH

3

CH O

3

TILOSINA

DESMICOSINA

TELITROMICINA

CETHROMYCINA

Nuovi macrolidi in fase di sviluppo recano una catena alchilica a

ponte tra gli atomi di ossigeno in posizione 6 e 11.

EP-13159,EP-13417,EP-13420,EP-13543,EP-13428 O

1

R O N N

N

O O

HO O O

O O

2

R

Antibiotico R1 R2

S

EP-13159 O -F

N

H N

2

EP-13417 N O -F

N

N

EP-13420 -F

N O

N

N

EP-13543 -H

N O

H N

2 N O

EP-13428 -H

O

NO 2

ROXITROMICINA

JOSAMICINA

OLEANDROMICINA

MIDECAMICINA LINCOSAMIDI

MECCANISMO D'AZIONE

Blocco dell'unità ribosomiale 50S e interruzione della sintesi

proteica .

FARMACOFORO

Da culture di Streptomices lincolnensis è stata isolata la

Lincomicina (1962).Da culture di Streptomices lincolnensis è stata

isolata la Lincomicina (1962).Costituita da un tiometil glucoside

di un ammino zucchero a 8 C acilato all’azoto con la N-Metil-3-n-

propil Prolina.Per idrolisi si ottiene l’acido D trans-4-n-

propiligrico e la a-metiltiolincosamina (derivato

dell’octapiranosio).Presenta struttura eritro avente

configurazione R all’atomo di C recante l’ossidrile. La sua

sostituzione con un atomo di cloro porta alla derivato treo: la

Clindamicina prodotto semisintetico.

LINCOMICINA o DALACIN-T o ZINDACLIN

CLINDAMICINA TETRACICLINE

MECCANISMO D'AZIONE

blocco delle unita ribosomiali batteriche 30Se 50S con

interruzione della sintesi proteica.Si legano al sito ribosomiale

impedendo il legame dell’aminoacil t-RNA, con conseguente

interruzione della sintesi proteica.

FARMACOFORO

ottaidronaftacene

H C CH

3 3

R R

R R N

3 2

4 1

5 4

7 6 OH

3

8 D C A

B 2

9 CONH

1 2

12

11

10 OH

OH O OH O

TETRACICLINA o AMBRACICLINA

AUREOMICINA o AUREOMIX

AMBRAMICINA o BETAFLOROTO

TERRAMICINA o OSSITETRACICLINA o COSMICICLINA

DEMETILCLORTETRACICLINA

DEMECLOCICLINA

CLORTETRACICLINA

ISOTETRACICLINA

ISOCLORTETRACICLINA

ANIDROTETRACICLINA

EPITETRACILCINA

SANCICLINA

METACICLINA o ESARONDIL o ROLITEN

DOSSICICLINA o DOXICICLINA o DOXICIXLINA ICLATO o DOXICILLINA o

DOSSICILLINA o BASSADO o MIRACLIN o PRIOSTAT

MINOCICLCINA o MINOCIN

TIGECICLINA o TYGACIL

ALTRI FARMACI DI SECONDA SCELTA

AMFENICOLI

MECCANISMO D'AZIONE

Gli amfenicoli agiscono sui batteri, inibendo la sintesi proteica.

Si legano alla subunità 50s ribosomiale bloccando il meccanismo di

traduzione.Gli Amfenicoli si interpone in uno spazio della

subunità 50s tra il sito A e il sito P, bloccando l'enzima

peptidil-transpeptidasi, che è adibito al trasporto della catena

proteica dal sito P al sito A.

FARMACOFORO

CLORAMFENICOLO o CAF

TIAMFENICOLO STREPTOGRAMINE

MECCANISMO D'AZIONE

Il loro meccanismo d’azione si esplica a livello del ribosoma 70S

ed inibiscono la biosintesi delle proteine.Mostrano un chiaro

effetto post-antibiotico che dura dalle 2 alle 18 ore

FARMACOFORO

Streptogramina Una è gruppo di antibiotici all'interno della

più grande famiglia degli antibiotici noti

come streptogramine. Essi sono sintetizzati dai

batteri Streptomyces Virginiae. La famiglia streptogramina

di antibiotici è costituito da due gruppi distinti:

antibiotici gruppo A contengono un anello insaturo 23

termini con lattone e peptidi, mentre del gruppo B gli

antibiotici sono depsipeptidi (peptidi lattoni-

ciclizzati) .Le streptogramine sono antibiotici di origine

naturale che inibiscono la sintesi proteica ribosomiale dei

batteri. Questi composti si suddividono in due gruppi:

1.Streptogramine di tipo A – di natura peptidica

2.Streptogramine di tipo B – di natura olefinica

Mentre strutturalmente differenti, questi due gruppi di

antibiotici agiscono in sinergia, fornendo una maggiore

attività antibiotica rispetto all'attività combinata dei

componenti separati. Questi antibiotici sono stati fino a

poco tempo commercialmente come additivi per mangimi in

agricoltura, anche se oggi non è aumentato interesse per la

loro capacità di combattere batteri resistenti agli

antibiotici, in particolare i batteri resistenti alla

vancomicina.

CHINUPRISTINA

DALFOPRISTINA POLIETERI IONOFORI

MECCANISMO D'AZIONE

Il meccanismo d’azione degli antibiotici ionofori è connesso al

funzionamento della membrana cellulare per il passaggio degli

ioni.Sono sostanze che hanno nella loro struttura molte funzioni

eteree ed un carbossile essenziale al meccanismo d’azione.Lo

scheletro carbonioso è in grado di assumere conformazioni critiche

ad anello o costituenti cavità aventi al centro gli atomi di

ossigeno (eterei, alcolici, chetonici, carbonilici) in grado di

complessare un catione.Si legano ai cationi con legami ione-

dipolo.I gruppi polari ionofori sono orientati verso l’interno

della conformazione cava mentre all’esterno si posizionano le

catene lipofile.In tal modo la carica del catione risulta

schermata.Per uno ionoforo flessibile, l’energia di formazione del

complesso è analoga a quella di solvatazione.Per quelli rigidi

sarà massima per uno ione avente un determinato raggio atomico.

Diventano quindi capaci di discriminare tra i vari ioni

(Valinomicina K+/Na+).

VALINOMICINA

GRAMICIDINA 3.ANTIMICOBATTERICI

ISONIAZIDE o INH

La molecola tal quale non è attiva e pertanto rappresenta un pro-

farmaco:viene attivata per ossidazione catalizzata da un enzima

endogeno katG con attività catalasi-perossidasica.La resistenza al

farmaco è associata a carenza di questo enzimaCiò che avviene è

l’acilazione della posizione 4 del NADH che non può più ridurre

gli acidi grassi insaturi formatisi ed indispensabili per la

sintesi degli acidi micolici.

SAR:

Le modiche apportate hanno riguardato soprattutto la sostituzione

degli idrogeni del N1 e N2.

La sostituzione dell’H dell’N1 porta a derivati inattivi.

Analoga sostituzione degli H del N2 fornisce composti ad attività

variabile.Tra tutti i derivati sintetici della INH gli unici che

si sono rivelati equiattivi sono stati i suoi idrazoni. È stato

dimostrato che la loro attività è dovuta all’idrolisi che avviene

nel tratto gastrointestinale dove pertanto ripristinano INH

H O H O OH O NH

2

O N NH

2 KatG N N N

N acido

INH Isonicotinaldeide Isonicotinamide

Isonicotinico

Ossidazione .

. O O

O O O OH

O

O

2

O N NH N N

N

Radicale Radicale Acido

N Isonicotinoile perossiIsonicotinico perossiIsonicotinico

Potenziali agenti acilanti

O NH O

+ H N

3 HN

Lys 165

O +

H -

O

R O

R O

S ACP R

S ACP

H inhA S ACP

H

H H

H

O

O

H H NH

NH 2

2 N

N +

ADPR

ADPR ANSAMICINE

Le ansamicine sono caratterizzate da un anello macrociclico chiuso

con un legame lattamico.E’ presente un anello aromatico (benzenico

o Naftalenico) che reca una lunga catena carboniosa che si chiude

su un gruppo aminico presente sullo stesso sistema aromatico.

Si differenziano anche per la giunzione sull’anello aromatico e

comprende le classi delle:

• Ansamicine benzeniche (Maitansina, geldanamicina);

• Ansamicine Naftaleniche C giuntate (Streptovaricine);

• Ansamicine Naftaleniche O giuntate (Rifamicine).

H H

H

N N

N

O O

O

C O

C

ANSAMICINE BENZENICHE

Sono dotate di importanti proprietà farmacologiche: le ansamicine

benzeniche sono antitumorali.

MAITANSINA

GELDANAMICINA

ANSAMICINE C o ANSAMICINE NAFTALENICHE C GIUNTATE o

STREPTOVARICINE

Isolate da culture di Streptomyces spectabilis, hanno struttura

simile alle rifamicine, ma attività decisamente inferiore.

Sono impiegate come integratori alimentari in veterinaria per la

prevenzione ed il trattamento di malattie dell’apparato digerente

e respiratorio.Il componente maggiore è la streptovaricina G.

STREPTOVARICINA A,STREPTOVARICINA B,STREPTOVARICINA

C,STREPTOVARICINA D,STREPTOVARICINA E,STREPTOVARICINA

G,STREPTOVARICINA J,STREPTOVARICINA K

Strepto W X Y Z

varicina

A OH OH O-Ac OH

O B H OH O-Ac OH

H

H C N

3 W C H OH H OH

HO

O

O X

OAc D H OH H H

O COOCH E H O= H OH

3

Z Y G OH OH H OH

J H O-Ac H OH

K OH O-Ac H OH

ANSAMICINE O o ANSAMICINE NAFTALENICHE O GIUNTATE o RIFAMICINE

Isolate da culture di Streptomyces mediterranei (Nocardia

mediterranei). Del complesso di sostanze (almeno 5 antibiotici)

sola la Rifamicina B è un solido cristallino.Se la fermentazione

viene condotta inserendo nel terreno di coltura del

Dietilbarbiturato di sodio si favorisce la formazione della sola

Rifamicina B.Costituite da un cromoforo planare

diidronaftochinonico.agiscono come antibatterico inibendo la RNA-

polimerasi DNA-dipendente.La loro azione è selettiva per cui non

si lega in misura apprezzabile alla RNA-polimerasi delle cellule

di mammiferi.Il carbossile libero presente nella Rifamicina B

rende le molecole poco attive come conseguenza della mancata

penetrazione nella cellula.Alterazione della sintesi proteica

causata dall’inibizione della RNA-polimerasi-DNA-dipendente

(DDRP).Sono molto attive come farmaci su bacilli sia intra- che

extra-cellulari in fase di rapida riproduzione.Agiscono sia su

batteri Gram+ che Gram-, anche se in questi ultimi penetrano con

più difficoltà risultando meno attive.Si forma un complesso 

stabile con la DDRP batterico ed in particolare con la subunità

di questo enzima.La resistenza compare per modifiche a livello del

gene che codifica la subunità della RNA polimerasi.

Si forma un complesso stabile con la DDRP batterica, che è una

metallo-proteina contenente due atomi di zinco.

L’atomo di Zn della DDRP verrebbe chelato da parte degli ossidrili

aromatici in C1 e C8.Questo complesso verrebbe rafforzato dalla

formazione di legami ad idrogeno che coinvolgono i C21 e C23 e

l’enzima stesso.Infatti gli ossidrili in 1, 8, 21 e 23 sembrano

giacere tutti sullo stesso piano ed essere determinanti per il

-

legame con la DDRP.Si vengono ad instaurare legami tra il

nucleo naftalenico e i residui aromatici di aminoacidi presenti

sulla proteina stessa.La tossicità è selettiva in quanto la DDRP

umana resiste anche ad alte concentrazioni del farmaco.Non sono

osservate resistenze crociate con altri antibiotici.

Questo problema non si presenta con le molecole successive in

quanto il carbossile viene eliminato nel passaggio da Rifamiciana

B a O, S e SV.Nelle posizioni 1 e 8 del nucleo naftalenico devono

essere presenti ossigeni ossidrilici (SV) o chinonici (S).Gli

ossidrili in 21 e 23 presenti sull’ansa devono essere liberi e in

configurazione naturale;La configurazione dell’ansa è critica e

non sopporta modifiche se non di minima entità (l’idrogenazione

dei doppi legami comporta comunque una diminuzione

dell’attività);Le sostituzioni in 3 e 4 dell’anello naftalenico ne

alterano la lipofilia e l’introduzione di gruppi cationici basici

migliora l’attività verso i Gram-neg.

Da questi studi nacque la Rifamide (dietilamide della Rifamicina)

avente un miglior indice terapeutico della Rifamicina

SV.L’osservazione che la posizione 3 risultava essere fortemente

nucleofila e in grado di fornire basi di Mannich condusse a

derivati che per successiva ossidazione fornirono la formil

rifamicina SV.È possibile anche la sostituzione alle posizioni 3 e

4 che porta a composti aventi attività variabile (sembra che

queste modifiche abbiano effetti sul trasporto del farmaco

attraverso la parete cellulare).Tra questi derivati ricordiamo:

la Rifaximina introdotta dalla FDA per il trattamento della

diarrea del viaggiatore (TD) provocata da Escherichia coli. Viene

utilizzata per la prevenzione in quanto poco assorbita (circa

0,4%) e pertanto in grado di svolgere la sua azione a livello

intestinale;La Benzossazinorifamicina (KRM-1648) che è in fase

clinica avanzata e sembra in grado di fornire una rapida

sterilizzazione dei tessuti. FARMACFORO

RIFAMPICINA

RIFAMICINA Rifamicina = COOH

RIFAMIDE

RIFAMICINA B

RIFAMICINA O

RIFAMICINA S

RIFAMICINA SV

RIFAMPICINA o RIFAMPINA o RIF

RIFAPENTINA

RIFAXIMINA

BENZOSSAZINO RIFAMPICINA o KRM-1648

RIFABUTINA o MYCOBUTIN

ALTRI ANTIMICOBATTERICI

PIRAZINAMIDE o PZA

Due ipotesi di meccanismo d’azione: La prima basata

sull’idrolisi ad acido pirazinamidico che abbasserebbe il pH nelle

vicinanze del micobattere rallentandone la crescita;La somiglianza

con la nicotinamide fa ipotizzare una sua azione come

antimetabolita della stessa e relativa interferenza con la sintesi

del DNA.

TERZ-BUTIL-5-CLOROPIRAZINAMIDE o T-BUTIL-5-CLOROPIRAZINAMIDE

ETAMBUTOLO o EMB

STREPTOMICINA OSSERVAZIONI

La presenza di replicanti scarsamente sensibili comporta

trattamenti lunghi che favoriscono l’insorgenza di

resistenze.Pertanto negli USA è stato consigliato un trattamento

multifarmaco di 6 mesi così concepito:

2 mesi con INH, Rifampina e Pirazinamide;

4 mesi con sola Rifampina e Pirazinamide.

FARMACI ANTIMICOTICI(ANTI TBC) DI SECONDA SCELTA

ETIONAMIDE

PROTIONAMIDE

CICLOSERINA o CS

KANAMICINA A,KANAMICINA B,KANAMICINA C

Due ipotesi di meccanismo d’azione:

• La prima basata sull’idrolisi ad acido pirazinamidico che

abbasserebbe il pH nelle vicinanze del micobattere

rallentandone la crescita;

• La somiglianza con la nicotinamide fa ipotizzare una sua

azione come antimetabolita della stessa e relativa

interferenza con la sintesi del DNA

ACIDO P-AMINOSALICILICO o PAS

Si ritiene che agisca inibendo la formazione dell’acido folico

venendo incorporato in luogo del PABA.Metabolismo – viene

metabolizzato come glucuronide, come derivato della glicina e come

acetilamide. Nel caso di soggetti acetilatori rapidi, qualora

venga somministrato con la INH, viene acetilato aumentando il

livelli ematici di quest’ultima.

CAPREOMICINA

VIOMICINA

MOXIFLOXACINA

CIPROFLUOXACINA

PD 161148

CLARITORMICINA o KLACID o MACLADIN o VECLAM

SPARFLUOXACINA o SPARFLOXACINA

OFLOXACINA

AZITROMICINA o AZITROCIN o RIBOTREX o ZITROMAX o TROZOCINA

RIFABUTINA TERAPIA ANTI LEBBRA

SOLFONI

DAPSONE o DIAMMINO-DIFENIL-SOLFONE

TIAZOSOLFONE

ACETOSOLFONE

SOLFOXONE SODICO

CLOFAZIMINA

RIFAMPINA

TALIDOMIDE

Attualmente la FDA ha approvato l’uso del racemo come farmaco di

prima scelta nella cura dell’Eritema nodoso leprotico.Essa

inibisce il fattore di necrosi tumorale (TNF-).Sebbene il DDS

sia stato il farmaco d’elezione per la cura della lebbra, esso

colpisce solo i micobatteri in fase replicativa e non agisce sui

quiescenti. Si sono avuti perciò casi di recidive, anche a

distanza di anni, dovute al risveglio di questi batteri.

4.ANTIFUNGINI

ALCOOL IODATO

SOLFOSALICILATO

FUSCINA TINTURA o ROSANILINA CLORIDRATO

VIOLETTO DI GENTIANA o ESAMETILPARAROSANILINA

POVIDONE IODATO

8-OSSICHINOLINA

ACIDO UNDECILENICO

SELENIO SOLFURO o SELENIO DISOLFURO

IPOSOLFITO DI SODIO

TOLFNAFTATO

TOLCICLATO

NAFTIFINA,BUTENAFINA,TERBINAFINA H C

3 CH H C

3 CH

3 3

CH CH

3 CH

CH

3 3

3 CH

N 3

N N

NAFTIFINA o SN 105-843

BUTENAFINA

TERBINAFINA

GRISEOFULVINA POLIENI

Prodotti da Actinomiceti e caratterizzati dalla presenza di un

anello lattonico macrociclico.Gli antibiotici polienici sono

riferibili al gruppo dei macrolidi, ma si differenziano da essi

per un numero maggiore di atomi nell’anello (26-38) e per la

presenza di almeno 4 doppi legami coniugati.Caratterizzati da un

macro anello lattonico (26-38) e di doppi legami

coniugati.Agiscono sulla membrana; si combinano con gli steroli

della membrana dei funghi (ergosterolo) e modificano le proprietà

osmotiche della membrana, interferendo con gli scambi esterno-

interno della cellula (pori di 8 Å consentono uscita di ioni

K+).Quindi sono attivi su tutti gli organismi provvisti di steroli

sulla membrana (lieviti, alghe, protozoi, vermi piatti e cellule

di mammiferi), ma non su batteri (insensibili).Mancanza di

resistenza come conseguenza del meccanismo d’azione.Attivi verso

funghi, protozoi (no Schizomycetes).I doppi legami coniugati

presenti solo su un lato della molecola conferiscono a questa

parte dell'anello una spiccata lipofilia, mentre la parte opposta

del macrociclo presenta numerosi gruppi ossidrilici che

conferiscono a tale sezione della molecola una spiccata

caratteristica idrofila.

La parte dell'anello lipofilo, ha alta affinità per l'ergosterolo,

lo sterolo fondamentale nelle membrane fungine, e più bassa

affinità per il colesterolo, il principale sterolo nelle cellule

umane. Questi farmaci perciò sono selettivi, non totalmente ma

solo parzialmente, sulle cellule fungine e riescono ad uccidere

il micete. Due macrolodi si legano a due diverse molecole di

ergosterolo contigue attraverso la sezione lipofila, mentre le

parti idrofile si appaiano formando un canale che permette il

flusso di K e di altre piccole molecole dalla cellula fungina,

conducendola a morte. TETRAENI

polieni con 4 doppi legami coniugati

NISTATINA

NETAMICINA o NATAMICINA

LUCENSOMICINA PENTAENI

FILIPINA

FUNGICROMINA ESAENI

DERMOSTATINA EPTAENI

ANFOTERICINA B

CANDICIDINA D

FLUCITOSINA

I ceppi di funghi sensibili al farmaco sono in grado di

convertirla (tramite l’ enzima specifico Citosina-deaminasi) in 5-

fluorouracile.Il fluorouracile che si forma possiede attività

citotossica in quanto viene convertito successivamente in 5-

fluoro-2’-desossiuridina monofosfato (inibitore della timidilato

sintetasi) che blocca la sintesi del DNA e la sintesi proteica.

DERIVATI AZOLICI

In tutti queste classi di derivati il nucleo azolico è legato

sempre con l’atomo di N-1 e mai con il C2 in quanto questi isomeri

sono pressoché inattivi.L’attività sistemica aumenta passando dai

derivati eterei (Miconazolo) ai chetali (ketoconazolo) e diventa

una caratteristica dei derivati metilencarbinolici terziari.Nel

caso dei derivati chetalici l’isomero attivo è sempre il Cis

BENZIMIDAZOLO

CLORMIDAZOLO DERIVATI AZOLICI MICONAZOLICI

MICONAZOLO

TIOCONAZOLO

SULCONAZOLO

FENTICONAZOLO

SERTACONAZOLO DERIVATI AZOLICI SOSTITUICI IN C

CLOTRIMAZOLO o BAY B 5097:

BIFONAZOLO

ECONAZOLO DERIVATI AZOLICI KETOCONAZOLICI

KETOCONAZOLO

OXICONAZOLO o OSSICONAZOLO

ZINOCONAZOLO DERIVATI AZOLICI ITRACONAZOLICI

ITRACONAZOLO

TERCONAZOLO

SAPERCONAZOLO

POSACONAZOLO DERIVATI AZOLICI FUCONAZOLICI

FLUCONAZOLO o DIFLUCAN o ELAZOR

VORICONAZOLO

RAVUCONAZOLO ALTRI ANTIFUNGINI

CASPOFUNGINA o CANCIDAS

derivato lipopetidico semisintetico del Pneumocandin B ottenuto

-1,3-glucano

per fermentazione di Glarea lozoyensis.Inibisce la

sintetasi e pertanto la sintesi dei componenti fondamentali della

cellula fungina.Viene somministrata per infusione endovenosa nel

caso di infezioni invasive di:Aspergillosi in pazienti refrattari

o intolleranti all’Anfotericina B;Candidiasi resistenti al

fluconazolo ed in pazienti intolleranti all’Anfotericina B;

5.ANTIPARASSITARI

ANTI AMEBIASI,ANTI GIARDIASI,ANTI BABESIA

EMETINA

2,3-DEIDROEMETINA

EMETINA BISMUTO IODURO o EBI

CEPHELINE

TUBULOSINE

DEOSSITUBULOSINE

GLUTARIMIDE,CICLOEXIMIDE,CONESSINA Me

N

H

H Me

O N O Me

O N O Cycloheximide Connessina

Me

Glutarrimide N

H Me

CH 3

O *

H O CH

3

ANTIBIOTICI USATI COME ANTIPARASSITARI

inseriti in terapia dopo la scoperta dell’azione della penicillina

e dei sulfamidici sulla dissenteria amebica.Non si tratta di

azione diretta sull’ameba bensì sulla flora intestinale che

rappresenta il substrato alimentare.Quelli preferiti sono le

Tetracicline

ANSIOMICINA

PAROMOMICINA ® ®

METRONIDAZOLO o DAFLAMON o FLAGYL

IDROSSI AMMINO METRONIDAZOLO

IDROSSIMETILMETRONIDAZOLO o HM

METRONIDAZOLACETICO

PANIDAZOLO,NIMORAZOLO,TINIDAZOLO

CH CH

3 3

N N

N N N

N N O SO

N 2

NO 2

1 2 3

NO NO

2 2

NITROZOXANIDE o TRIMONASE o NTZ

O HO HO

O O

N N

O

O HO

N N N

O N N

S S

2 H H

H

N

O N S

2 H

DICLOROACETAMIDI

DILOSSANIDE FURONATO,DILOSSANIDE,QUINFAMIDE

O

O HO O

Cl

O Cl O

O N N

N O

Cl Cl

O Cl OH

OH O Cl

Dilossanide furoato Dilossanide Quinfamide

ANTILEISMANIOSI

COMPOSTI ANTIMONIALI (Sb)

dell’Sb5+

Si ritiene che i composti inibiscano i processi

bioenergetici del patogeno influenzando il catabolismo del

glucosio ed inibendo gli enzimi glicolitici.Inibiscono l’enzima

fosfofrutto-chinasi responsabile della trasformazione del

Fruttosio-6-Monofosfato in Fruttosio-1,6-DiFosfato.Inibiscono la

formazione di ATP/GTP.I derivati dell’Antimonio pentavalente non

sono attivi direttamente ma dopo riduzione a trivalenti. Qualora

Sb3+

non metabolizzati, l’attività è imputabile a tracce. Vengono

antagonizzati da derivati tiolici ed in particolare da ditioli.

ANTIMONIO POTASSIO TARTRATO

STIBOFENE

ANTIOLIMINA

STIBOLGLUCONATO

MEGLUMINA

ALTRI COMPOSTI USATI NELLE FORME RESISTENTI AGLI ANTIMONIALI

NISTATINA

AMFOTERICINA B

PENTAMIDINA O O

H N NH

2 2 Pentamidina isetionato

NH NH

HO SO H

3 2

CICLOGUANILE o CICLOGUANIL

DERIVATI NUCLEOTIDICI

La scoperta che le leishmanie non producono le purine e le

pirimidine ha portato allo sviluppo di alcuni loro derivati come

composti aventi attività antileishmanica.Tra di essi ricordiamo

l’Allopurinolo del quale è attivo contro la Leishmaniosi cutanea

il riboside (metabolita).È un inibitore della Xantinoossigensi

ALLOPURINOLO RIBOSIDE

SINEFUNGIN

FORMICINA B ANTIPNEUMOCISTI

SULFAMETOSSAZOLO-TRIMETOPRIM(BACTRIM)

Viene somministrato assieme al trimetoprim(BACTRIM).questa

associazione è risultata efficace sia nel trattamento che nella

prevenzione dell’infezione in pazienti affetti da AIDS.

PENTAMIDINA ISENTIONATO

Il meccanismo d’azione di questo farmaco sembra essere differente

da organismo ad organismo. Nel caso del Pneumocisti carinii

inibisce la topoisomerasi mentre nel tripanosoma provoca la

rottura della doppia catena di DNA.Come sale (Isetionato) è

solubile in acqua quindi somministrabile per via endovenosa (può

causare gravi fenomeni tossici tachicardia, vomito, mal di testa e

affanno respiratorio) o per aerosol (a scopo profilattico)

O O

H N NH

2 2 Pentamidina isetionato

NH NH

HO SO H

3 2

ATOVAQUONE

Sembra inibire la catena respiratoria mitocondriale. È un

inibitore della ubichinone reduttasi a livello del citocromo bc1;

provoca crollo del potenziale della membrana mitocondriale.Il

composto più attivo è l’isomero trans. Cl

O Atovaquone

O

ANTITRIPANOSOMA

SURAMINA

Inibisce la diidrofolato riduttasi e la timidina chinasi.A livello

del T. brucei inibisce, con maggior affinità, gli enzimi

glicolitici con blocco delle fonti di energia.

PENTAMIDINA ISENTIONATO

Il meccanismo d’azione vede coinvolte regioni del DNA ricche di AT

e più precisamente essa si lega al N3 dell’Adenina e, ponendosi a

ponte su altre 4-5 coppie di basi, forma un legame crociato con

un’altra molecola di Adenina.Inibisce anche la topoisomerasi II

del DNA mitocondriale (ciclico) che viene così reso lineare.La

resistenza che si manifesta sembra imputabile ad un impedimento a

raggiungere il DNA.

O O

H N NH

2 2 Pentamidina isetionato

NH NH

HO SO H

3 2

EFLORNITINA

La molecola è un classico inibitore suicida della Orinitina

decarbossilasi(ODC), enzima Piridossal fosfato dipendente.A

livello di questo enzima agisce alchilando la Cys 360,blocco della

sintesi della putrescina,blocca la sintesi del Tripanotione

SINEFUNGIN

MELARSOPROLO

BROMOACETILCARNITINA

farmaco antiprotozoario antiparassitario usato nella

cura della tripanosominasi,questa molecola è capace di

inibire la Carnitinoacetil transferasi, in quanto è stato

osservato che il Tripanosoma presenta una elevata

concentrazione intracellulare di Carnitina.

NIFLURTIMOX o LAMPIT

MELARSOPROLO

ATOXIL o SOAMINA

TRIPARSAMIDE

DIMERCAPTOLO o BAL

MELARSEN

MELARSONILE POTASSICO

CYMELARSEN

MEGAZOL

BENZNIDAZOLO

LAPACHOL

BETA LAPACHONE FARMACI ANTIMALARIC

FEBRIFUNGINA e ISOFEBRIFUNGINA

CHININA,CHINIDINA,9-EPI-CHININA,9-EPI-

CHINIDINA,CHINONINA,CHINONIDINA

Studi sulla stereochimica hanno evidenziato che:I centri

stereogenici in 3 e 4 non sono essenziali all’attività

antimalarica e in tutti gli alcaloidi presentano la stessa

configurazione.Per contro, la stereochimica dei centri 8 e 9

influenza la disposizione dell’ossidrile rispetto all’atomo di

azoto chinuclidinico e diventa determinante per l’attività del

farmaco.I composti attivi sono quelli della serie eritro nei quali

la distanza tra l’ossidrile e l’atomo di azoto è di circa 3 Å e

consente la formazione del legame idrogeno intramolecolare. I

derivati treo risultano inattivi

BLU DI METILENE

PRIMACHINA

CLOROCHINA

MEPACRINA o CHINACRINA

PAMACHINA,MEPACRINA,CLOROCHINA,PRIMACHINA

Et Et

MeO MeO

N N

HN Et HN Et

N N

MeO

HN Et HN

N NH

2

Et N Cl N Cl

Pamachina Mepacrina Clorochina Primachina

SULFAMETAZINA o SOLFAMETAZINA o SULFADIMIDINA o SOLFADIMIDINA

CLOROGUANIDE o PROGUANIL

CICLOGUANILE o CICLOGUANIL

PIRIMETAMINA Cl Cl

Cl Et

NH NH Clorguanide Cicloguanil Pirimetamina

N N N

N N N o

H H H H N NH H N NH

N N

2 2 2 2

Proguanile

AMODIACHINA,MEFLUOCHINA o MEFLOCHINA HN

OH HO

Et

HN N

Et Amodiachina Mefluochina

N CF 3

Cl N CF 3

ALOFANTRINA,ARTEMISINA

N OH H C

3 O

Cl O H

O

H CH

Alofantrina Artemisina

3

O

O H

F C Cl

3 CH 3

MEFLOCHINA o MEPHAQUIN o MEFLIAM

IDROSSICLOROCHINA

NOVOLDIAMMINA:

AMODIACHINA

ALOFANTRINA

WR 122,455

WR 33,063

DESBUTIL ALOFANTRINA

CHINOCHID

SULFADOXINA o SULFATOSSINA o SULFORMETIOSSINA

ARTEMISINE

nascono dalla medicina cinese, che utilizzava le fronde delle

piante di Artemisia annua.Artemisina ed i suoi derivati Artemeter

e Arteflene (sintetico) sono attivi per la presenza di un

perossido nella struttura molecolare.Sembrano agire non tanto in

quanto generino ossigeno reattivo bensì in virtù della loro

capacità del sistema endoperossidico di generare atomi di C

radicalici con meccanismo ferro dipendente.Il radicale libero

Ca2+/ATPasi

agirebbe sulla del reticolo sarco-

plasmatico/endoplasmatico del Plasmodium f. con conseguente

Ca2+.Essendo

alterazione delle scorte di di natura idrofobica, si

accumulano nella membrana del plasmodio e posseggono attività

gametocida.Sono inoltre attivi negli stadi tardivi dell’infezione

e contro i trofozoiti.

ARTEMISINA,ARTEMETER,ARTEFLENE

H C

H C 3

3 O CH

3

O

O O

O

O CF

H

H 3

O

H

O

H CH

CH 3 O

3 O

O H C H

H C 3

3 O

O F C

H

H 3

CH

CH 3

3

Artemisina Artemeter Arteflene

CHININA-TETRACICLINE

CHININA-CLINDAMICINA

CLOROCHINA-ERITROMICINA ANTIELMINTICI

MIRACIL A

MIRACIL B

MIRACIL C

MIRACIL D o LUCANTONE

ICANTONE

Questa molecola agisce sulle forme adulte ed impedisce la

deposizione delle uova da parte delle femmine inducendo il

disaccoppiamento dei vermi. Cambiamenti degenerativi spingono il

verme verso il fegato dove muore.Meccanismo d’azione – a livello

delle strutture nervose; paralisi e morte del verme.Inibisce

l’acetilcolinesterasi.Agisce anche a livello del DNA impedendo

l’incorporazione di purine.

OXAMNICHINA

MIRASAN N N

O HN HN

R S Cl

3 CH CH

3 3

Lucantone Mirasan

MEBENDAZOLO

ALBENDAZOLO

DIETILCARBAMAZINA o DEC

INVERMECTINA o AVERMECTINA B1b

PARZIQUANTEL

PIRANTEL PAMOATO DERIVATI BENZIMIDAZOLI

Agiscono sulla fumarato reduttasi, enzima presente negli elminti

ed implicato nella ossidazione del NADH a NAD.In questo modo viene

ad essere impedita la fosforilazione ossidativa determinante per

la produzione di ATP.Legame dei farmaci con la tubulina. Viene

impedita la polimerizzazione della tubulina a formare i

microtubuli. Sono farmaci selettivi per la tubulina degli elminti,

per i quali risultano particolarmente tossici.Diversa

farmacocinetica nel legame alle due forme.

TIABENDAZOLO

MEBENDAZOLO

OSSIBENDAZOLO

PERBENDAZOLO

CICLOBENDAZOLO

NICLOSAMIDE

TRIBROMSALAM

DIBROMSALAM

METABROMSALALM

LEVAMISOLO

Nematodi Intestinali

Vermi cilindrici Platelminti

Vermi a uncino Trematodi

Tricovermi Schistozomi

Mebendazolo l

Pirantel Praziquante

Levamisolo

Piperazina

Nematodi Tissutali

Filaria

Ivermectina

Dietilcarbamazina Cestodi

Vermi piatti

Praziquantel

Miclosamide

FARMACI ANTIPEDUNCOLOSI

PERMETRINA

CROTAMITONE

LINDANO

MALATIAN o CARBOFOS o AFTIR O O

S

O P S

O O O

FARMAI ANTISCABBIA

SOLFURO

CROTAMIDONE o EURAX

BENZOATO DI BENZILE

LINDANO

PERMETRINA

INVERMECTINA 7.ANTIVIRALI

Amantadina Interferone

Idossuridina,

AraC Metisazone

Rifampina

AMANTIDINA HCL o MANTADAN

IDROSSIURIDINA

ARABINOSILCITOSINA o ARA C

RIFAMPINA Rifamicina = COOH

Rifamide = CON(Et) 2

METISAZONE

INTERFERONI

RIMANTADINA

TROMANTADINA

BICICLOTTILAMINA

OTTILAMINA

TIOSEMICARBAZONI

La loro azione sembra correlata alla loro capacità di formare

composti di coordinazione con ioni metallici quali Cu, Zn, Co, Ni

e Mn.Il Metisazone è il principale composto di questa classe ed il

Cu++

suo complesso con interagisce con gli acidi nucleici

interferendo nella traduzione dei messaggi dell’RNA in sintesi

proteica nei ribosomi

METISAZONE

BW A723U

NOR DERIVATO FOSFONATI

Sono fosfono-derivati dell’acido acetico e formico.Il PAA (Acido

fosfonoacetico) ed il PFA (acido fosfonoformico) sono attivi

contro diversi tipi di virus dei quali inibiscono la sintesi del

DNA.Sono inibitori specifici della DNA-polimerasi dell’herpes

virus e del Citomegalovirus con una maggiore selettività (10-100)

rispetto a quella della cellula.Essi interagiscono con l’enzima e

non con il DNA. Agiscono da analoghi del pirofosfato al sito

d’azione dei nucleotidi trifosfati con le polimerasi. Il PFA viene

somministrato incapsulato nei liposomi per migliorarne la capacità

di attraversare le membrane.

ACIDO FOSFONOACETICO o PAA

ACIDO FOSFONO FORMICO o PFA INTERFERONI

hanno azione Antineoplastica – in alcuni linfomi e tumori solidi.

In particolare nella leucemia a cellule capellute si è avuto

remissione della malattia nel 90% circa dei pazienti.Antivirale –

trattamento dell’epatite B cronica e della epatite C (in questo

caso in associazione con Ribavirina)

INTERFERONE ALFA o INTERFERONE 2a o ROFERON

(Lys23)

2a

interferone disponibile in siringhe preriempite.

INTERFERONE ALFA o INTERFERONE 2b o INTRON

(Arg23)

2b

interefrone disponibile in polvere liofilizzata.

INTERFERONE ALFA o INTERFERONE 2a RPOFARMACO o PEGASYS

2b

interefrone coniugato con polietilenglicole o PEG

disponibile in siringhe preriempite.

INTERFERONE ALFA o INTERFERONE 2b PROFARMACO o PEGINTRON

2b

derivato da interefrone 

INTERFERONE BETA o INTERFERONE 1b o BETARSERON

1b

forma ricombinante disponibile in fiale pre-riempite e in

Ser17

polvere liofilizzata.Differisce da quello umano per la al

Cys17

posto della in quanto questa semplice sostituzione

isosterica impedisce la formazione di ponti disolfuro tra più

molecole (dimeri e oligomeri) con perdita di attivita.

INTERFERONE BETA o INTERFERONE 1a o AVONEX o REBIF

Avonex® (polvere liofilizzata) e Rebif® (siringhe pre-riempite) –

entrambe a base di interferone-1a prodotto da cellule di

mammifero e identico al nativo.Avonex® usato nel trattamento di

pazienti deambulanti con sclerosi multipla recidivante.

INTERFERONE GAMMA o INTERFERONE o IMUKIN

Definito anche interferone di tipo II, si differenzia dai

precedenti per una maggiore azione immunomodulante, soprattutto

per l’attivazione dei macrofagi, ed una minore attività

antivirale.ottenuto da E. coli è costituita da 140 aa ed ha

un’attività biologica identica al prodotto nativo.Disponibile come

soluzione iniettabile sterile.

FARMACI INDUTTORI DEGLI INTERFERONI

TILORONE

METISOPRINOLO o VIRUXAN o INOSINA PRANOBEX o IMUNOVIR o INOSIPED o

ISOPINOSIN FARMACI ANTIMETABOLITI

Noto il meccanismo di riproduzione del virus (parassita obbligato)

si è pensato di usare farmaci in grado di inibire i processi

metabolici cellulari della cellula ospite.Alla ricerca di questi

antimetaboliti sono stati sintetizzati molti composti nucleosidici

analoghi delle pirimidine e delle purine.Le forme letali di questi

composti sono i nucleotidi corrispondenti ai nucleosidi

somministrati. Questi possono:agire inibendo la conversione da

nucleoside a nucleotide che avviene ad opera di fosforilasi

(chinasi) le quali agiscono in presenza di ATP.Essere convertiti

nel trifosfato che inibisce la DNA-polimerasi.

DERIVATI PIRIMIDINICI

5-IODO-2-DEOSSIURIDINA o IDOSSURIDINA o IdU

5-BROMO-2-DEOSSIURIDINA o BdU

5-FLUORO-2-DEOSSIURIDINA o FdU,


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher study.time.92 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia 1 e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Pallavicini Marco.

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