Chimica Farmaceutica e Tossicologica I e Farmaci

O

BuO O OBu

Di-butilclorofosfato Risoluzione con

+

NH Chinina

1) NH -

OH 4

O

HCl

OBu 3 H C P

H C P 3

H C P O

3 - 4+

2) H O 60° C O NH

3 2 2

O OH

O O

OBu N

HO

MeO N

- - 3+

O - O BnNH

BnNH

O 2

H C H C

P H C P

3 3

O P O

- +

3 -

O

O BnNH

- O

O 3

O O

O

Sale di Chinina

Sale di Chinina

FR 32863

FR 32289

FR 31564

OHC OH OH OH OH OH

N O O

N P N P

HO O OH OH

P OH O O

HO

ACIDO AMINOETILFOSFONICO

ACIDO ALANILILAMINOETILFOSFONICO

OH CH OH

H

3

O O

H N P N P

2 OH H N OH

2

CH O CH

3 3

CICLOSERINA

MECCANISMO D'AZIONE

La Cicloserina è un analogo strutturale della D-Alanina. Inibisce

la crescita batterica interferendo con la sintesi della parete.

Questa è costituita da Peptidoglicano, un polimero contenente

aminozuccheri (N-acetilglucosamina e acido N-acetilmuramico). La

Cicloserina, in quanto analogo strutturale del dimero D-Ala-D-Ala

(2 Alanine) che serve per creare i legami crociati fra le catene

di peptidoglicano, blocca la creazione di reticolazioni nella

parete batterica, inibendo l'attacco della subunità D-Ala-D-Ala

sul NAM. Inoltre inibisce la conversione da L-Alanina a D-Alanina.

FARMACOFORO

CICLOSERINA o D-4-AMINO-3-ISOSAZOLIDONE

TERIDIZONE SINTESI CICLOSERINA O N O

HN

HCl

NH NH

MeOH PCl

2 2 5 NH

O

HO HO O N

COOH CH O

HCl 3

O Teridizone

NH

2 O

NH HCl NH OH HCl

2 NH

2 HN

Cl O O

CH

3 COOR

Alcali O

O

O N Cicloserina

H enammina con

estere acetoacetico

PENICELLINE

MECCANISMO D'AZIONE

le penicilline agiscano come inibitori selettivi ed irreversibili

di enzimi che costruiscono lo strato di peptidoglicano.Si è visto

che la geometria del sito attivo dell’enzima si accorda

perfettamente con la forma e la distanza degli amminoacidi del

substrato. Si ritiene che gli antibiotici beta-lattamici

presentino stretta somiglianza con la geometria del substrato D-

Ala-D-Ala acilato.Quando l’anello beta-lattamico (fortemente

tensionato) si lega al serinolo dell’enzima si apre ma non si

stacca impedendo al sito stesso di interagire con l’unità di

pentaglicina e di essere rigenerato

FARMACOFORO

6 AAPA o 6-AAPA o ACIDO 6-ACILAMIDOPENNICILLANICO

SINTESI DELLE PENICELLINE

Costituzione iniziale del tripeptide tra l’acido L--ammino

adipico, la L-Cys e la L-Val.Ciclizzazione ad isopenicillina N

Sostituzione della catena laterale ad opera di una

Tripeptide Isopenicillina N

Penicilline

PENICELLINE DEL PRIMO GRUPPO

PENICELLINA V o FENOSSIMETILPENICILLINA (Sheehan 1957)

SINTESI DI SHEEHAN DELLA PENICILLINA V

1) separazione eritro da treo

O CH 3 2) separazione isomeri ottici

CHO HS CH

3

N O O

N 3) NH -NH

O 2 2

H N COOH O

2 4) HCl, H O

S

O

O 2

O HN

t-Butil--Ftalimido D-Penicillamina COOH

malonaldeidato

NH 2 O

O S O

C H -O-CH -COCl HCl, Py anidra

6 5 2 NH

O HN O S

Py

COOH O HN

L-eritro (S,R) COOH

H

O R NH H

1) NaOH S

O NH O N

2) DCCD

O S O COOH

OH HN

Ac. Fenossiacetil Penicillina V (resa 1%)

COOH

penicilloico

FENETICILLINA

PROPICILLINA

FENBENICILLINA

PENNICELLINA G o BENZIPENNICILLINA

AZIDOCILLINA

CLOMETICILLINA

PENICILLINA F

DIIDROPENICELLINA F

PENICELLINA K

PENNICELLINA X

PENNICILLINA N

PENICILLINA T

6-APA(1958-60 Beeckams)

SINTESI INDUSTRIALE DEL 6-APA

H H

R R

NH H NH H PCl (-65 °C)

ClSi(CH )

S S

CH 5

CH

3 3

3 3

O O

N CH N CH

3 3

O O

OK O

O O Si

R = C H -CH

6 5 2

R R

NH H NH H +

S S H O

CH n-ButOH CH 3

3 3

Cl O

Bu

N CH N CH

3 3

O O

O O

O O

Si Si

Iminoetere

Iminocloruro

H H H H

H N H N

2 2

S S

H O alcalina

CH CH

3 3

2

N CH N CH

3 3

O O

O OH

O O

Si 6-APA

FUNZIONALIZZAZIONE DEL 6-APA

6-APA è da considerarsi un aminoacido pertanto può essere

funzionalizzato all’atomo di azoto utilizzando come agente

acilante:

Cloruro acilico COOCl;

anidride mista COOOCOO;

estere attivo con la N-Idrossisuccinimide;

estere attivo con un Nitrofenolo NO2PhOH;

Acido carbossilico + DCC (dicicloesilcarbodiimide).

ISOPENICELLINA PENICELLINE DEL SECONDO GRUPPO

una resistenza venne osservata per la prima volta nel ’60 dopo un

uso indiscriminato di Penicillina G per ovviare a cio si inserisce

un gruppo ingombrante a livello della catena acilaminica cio

-lattamico

consente all’anello di attaccare il sito attivo

dell’enzima bersaglio.In questa classe troviamo i derivati

Isossazolici SINTESI DELLA CATENA ISOSSAZOLIDONICA

Cl Cl Cl

Cl

NH OH 2

2 N N

CHO C OH C OH

H

Cl Cl Cl Cl

Cl

Cl

Cl COOH

COOEt

COOEt

C N

N Cl

Cl

Cl O O O

O

METICILLINA

OXACILLINA o PENSTAPHO

CLOXACILLINA

DICLOXACILLINA

FLUCLOXACILLINA o ISOXAZOLIL

NAFTICILLINA

ANCILLINA O R

O R O

PENICILLINE APPARTENENTI AL TERZO GRUPPO

AMMINOBENZIPENICELLINE

Possiedono un gruppo -NH2 

amminico in posizione rafforza, per

effetto elettron-attrattore, esercitato in seguito a protonazione,

la stabilità in ambiente acido. Esso possiede una pKa di circa

7,24

AMPICILLINA

AMOXICILLINA o AMOSSICILLINA

EPICILLINA PRODRUGS DELL'AMPICILLINA

ADDIZIONE AL GRUPPO ACILAMMINICO

ETACILLINA

METAMPICILLINA ADDIZIONE AL GRUPPO CARBOSSILICO

PIVAMPICILLINA

BACAMPICILLINA

TALAMPICILLINA CARBOSSIBENZIPENICELLINE

CARBENICILLINA PROFARMACO DELLA CARBENICILLINA

CARFECILLINA

CARINDACILLINA

TICARCILLINA o TIMENTIN UREIDOPENICELLINE

AZLOCILLINA

MEZLOCILLINA

PIPERACILLINA o T-1220

PENICELLINE DEL QUARTO GRUPPO

AMIDINOPENICELLINE

MECILLINA

PIVMECILLINA 6-METOSSI PENICILLINE

Derivano dalla scoperta della resistenza delle

-lattamasi.

7-metossicefalosporine alle

TEMOCILLINA 6-FORMAMIDO PENICILLINE

Preparate sulla base dello stesso razionale delle precedenti.

DEGRADAZIONE DELLE PENICILLINE

R

H R

R C

O

N

C C

NH

S O

CH -

OH

3 -CO NH

O 2

S

O

N CH CH

3 3 S

O CH

Beta - HN CH 3

OH

COOH 3

Lattamasi HN CH 3

COOH COOH

Acido penicilloico Acido penilloico

H O

2

H

R H H

N R

C S H

N R +

+

CH C N

S

H

3 R

CH CH

+

O S N

3 3

HS

CH

O

N CH 3 +

+

3 CH

O

N CH

O 3

3 N CH O

O +

3

COOH N

H O

COOH H COOH

COOH O H

HOOC S CH 3

N H H HS CH

N -CO

CH 3

2

3 R N CHO R N CHO CH 3

R COOH O H N COOH

O COOH 2

Acido penillico Penicillaldeide Acido penaldico Penicillamina

CARBAPENEMI

MECCANISMO D'AZIONE

L’atomo di S delle penicilline è sostituito da un C.Posseggono un

ampio spettro di attività sia Gram-pos che Gram-neg.La loro azione

-lattamasi

a livello delle è dovuta alla catena idrossietilica che

viene coinvolta nell’interazione con l’enzima.La mancanza della

molecola d’acqua fa sì che la velocità di idrolisi dell’acilenzima

formatosi con il carbapenem sia circa 50.000 volte inferiore

FARMACOFORO

TIENAMICINA

ACIDO OLIVANICO R O

O

OH HN

NH

2 H C

H C 3

3 S

S N

N R = H

O

O R = SO H

OH 3

OH O

Tienamicina Acido Olivanico

O

IMIPENEM

MEROPENEM

PANIPENEM

BIAPENEM

ME1036,SMP-601,P91022 N

N O ME1036

+

N

S NH 2

H C O

H H

3

HO CH 3

H R N

S

N NH SMP-601

O S

COOH S O N P91022

NH COOH

OXAPENAMI

ACIDO CLAVULANICO H OH

O

Acido Clavulanico 1

5

6 2

7 4

N 3 H

O COOH

SULBACTAM CEFALOSPORINE

MECCANISMO D'AZIONE

meccanismo d'azione uguale a quello delle penicelline,bloccano le

penicilline binding protein o PBP, ovvero gli enzimi deutati alla

sintesi della parete batterica.

FARMACOFORO

7-ACA o ACIDO AMMINOCEFALOSPORANICO

CYS 1 2

6 3

5 4 VAL

Cefalosporina C

Sebbene l’attività della Cefalosporina C fosse modesta, essa

presentava delle qualità tali da giustificare gli sforzi per

giungere al 7-ACA.Rispetto alla penicillina la cefalosporina offre

maggiori possibilità di variazioni strutturali.

In posizione 7–β(aumento dell'attività);

In posizione 7-(poco valore);

In posizione 3(farmacocinetica);

Alla funzione carbossilica (assorbimento)



MODIFICHE STRUTTURALI IN 7- = POCO VALORE

e 7-β = AUMENTO DELL'ATTIVITA'

In 7- le modifiche sono rappresentate dalle Cefamicine

-lattamasi

(resistenti alle ed attive) e dalle Cefabacine (sempre

resistenti ma poco attive).

CIM (g/mL) CIM (g/mL)

S. Aureus E. Coli S. Aureus E. Coli

COOH

Cefalosporina C

HOOC 6.3 88

39 67

NH O

O

2 NH

2

0.5 27 Cefaloglicina

O 3.1 3.5

O

OH

0.2 140

O O 1.5 5.6

O

OMe 18 >200 O Cefalotina

0.5 6.4

OMe O S

S O

0.1 62 Cefapirina

S 0.4 17

O N

Cefacetrile

CN-CH -CO

2 0.6 12

CEFALOSPORINA C

la cefalosporina per antonomasia è la cefalosporina C

SINTESI DELLA CEFALOSPORINA O ACDO 7-AMINOCEFALOSPORANICO

NH

2 H

H

HOOC NOCl N

N S

S O

O HNO + N OAc

HOOC

N OAc N

2 O

O HCOOH - N

Cl COOH

COOH

N H N

S S

2

H O

O 2

N OAc

HOOC N OAc

O O

COOH COOH

METODO PETER,BICKEL e VISCHER

utilizza diversi tipi di protezione dei gruppi funzionali presenti

(resa 75%);

METODO CON TMCS,PCL5 e BuOH

dove la protezione avviene in situ ad opera dell’agente

silanizzante (resa 90%).

NH

2

HO H O

N S

O N POCl

O 3