Chimica farmaceutica e tossicologica I

CHIMICA FARMACEUTICA

La chimica farmaceutica "medicinal chemistry" si occupa della scoperta, progettazione, sviluppo, produzione e caratterizzazione di nuovi agenti terapeutici, chimici e biologici, e ne mette in relazione la struttura chimica con l'attività biologica. La chimica farmaceutica si occupa anche dello studio della identificazione e della sintesi dei prodotti del metabolismo dei farmaci e dei composti ad essi correlati. È una disciplina fondata sulla chimica e si interfaccia con altre discipline quali la fisica, la biochimica, la biologia, la farmacologia, la tossicologia, l'informatica e la medicina e de applica i loro principi alla creazione di conoscenze finalizzate all'introduzione di nuovi utili farmaci.

Che cos'è un farmaco?

a) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;

b) ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, oppure di stabilire una diagnosi medica.

I termini farmaco e sostanza biologicamente attiva non sono sempre sinonimi. Un farmaco è caratterizzato da farmacodinamica, farmacocinetica e tossicità. Nessi farmaci e talvolta sicuri. I farmaci differiscono profondamente negli effetti collaterali: ci possono produrre.

È la dose cui viene somministrato a determinare n un composto agio da farmaco o da veleno (es. digoxina, morfina). L'indice terapeutico di un farmaco è il rapporto tra la dose da cui l'effetto tossico è 50% dei pazienti e quella da cui ne cura il 50%.

IT:_DL_50% DE:_50%

Più alto è l'indice terapeutico maggiore è la sicurezza del farmaco. Tossicità selettive i farmaci efficaci producono tossicità verso cellule estranee o anormali, ma.

non verso cellule normali dell'organismo ospite.

Specificità selettiva dovuta alla farmacocinetica: es. tubocurarina.

COME AGISCONO I FARMACI: la formazione di un complesso

chimico tra la molecola di farmaco e il sito target macromolecolare

colpire è molto importante:

• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e del target.
• Forze che applicano alle interazioni: legame tra i due partners.
• Configurazione spaziale dei gruppi chimici che interagiscono per dare il V

MECCANISMO D'AZIONE DEI FARMACI: possiamo avere:

a) Meccanismo specifico: interazione selettiva con macromolecola che

hanno un preciso ruolo fisiologico (recettori, enzimi, canali).

L'interazione avviene a livello di uno specifico sito di legame. In molti

casi i farmaci si legano ai siti di legame per composti endogeni.

b) Meccanismi non specifici: non mediati da interazioni selettive

con macromolecole.

• Alterazioni delle proprietà chimico-fisiche dei fluidi biologici (es.
• antacidi, lassativi osmotici).
• Alterazione chimica non specifica (es. disinfettanti).

LA CELLULA: le cellule hanno una membrana cellulare costituita

da peptidizzati e peptidipionomolec., nella membrana ci sono

delle proteine integrali di membrana che hanno diverse funzioni:

recettori, canali, pompe trasportatrici.

DALLA SCOPERTA ALLA TERAPIA, prima c'è la fase aperta di dura

circa 5 anni: per CLQ sviluppo preclinico dove si valuta la tossicità

e tolleranza e la fase formulazione, dura circa un anno e mezzo.

Quando finisce la terza fase, che si suddivide in fase I dove si valuta

la sicurezza di volontari sani, fase II dove si valuta l'efficacia

di pazienti volontari e fase III dove si valuta la terapia standard.

La fase IV studio lo sviluppo post marketing, che termina un numero

di pazienti e avviene più di 10 anni. Il costo totale si dice in milioni di

dollari, di cui il 15%, circa, per la ricerca, la divisione di

chi segue un progetto e sua divisione nello specificativo.

TARGET DEI FARMACI

I target dei farmaci sono:

• grandi molecole o macromolecole
• farmaci con generalmente più piccoli dei loro target
• farmaci interagiscono con i loro target, legandosi al loro sito di legame.

Il sito di legame è tipicamente una tasca idrofobica sulla superficie della macromolecola.

• Molti farmaci sono in equilibrio tra la forma legata e quella non legata al loro target.
• I gruppi funzionali nel farmaco sono coinvolti nelle interazioni di legame e sono chiamati gruppi di legame.
• Specifiche regioni entro il sito di legame che sono coinvolte nelle interazioni di legame sono chiamate regioni di legame.

Le interazioni di legame coinvolgono tipicamente legami intermolecolari.

DALL'INTERAZIONE MOLECOLARE ALL'EFFETTO FARMACOLOGICO

L'interazione tra farmaco e target è dinamica. Il farmaco interagisce con una proteina formando un complesso farmaco-proteina, che porterà ad una modifica della funzionalità della proteina. Questo porterà ad una modifica della funzionalità cellulare, che a sua volta porterà ad una modificazione della funzionalità del tessuto, organo o sistema. L'interazione tra un farmaco ed una protein target puṫò essere descritto ad un livello atomistico. Gli requisiti base per capire il completo meccanismo del farmaco.

INTERAZIONI DI GRUPPI FUNZIONALI NELLE PROTEINE

I gruppi funzionali di una proteina interagiscono, alcuni si attorcigliano al cuore o respingono. Le proteine ruotano fino a trovare la giusta conformazione. I residui amminoacidici polari preferiscono la superficie esterna (esposta all'H2O), i residui idrofobici preferiscono le regioni più interne della proteina funzionale (enzimi e recettori). Questo fa sì che i residui siano in zone dell'ossessione chiave, con le funzioni e sono in grado di svolgere le loro funzioni. La struttura delle proteine determina le loro funzioni.

INTERAZIONI COVALENTI

sono irreversibili; ad alto contenuto energetico. Ad esempio:

FORMALDEIDE

Figura un altro esempio è l’alchilazione della guanina nel DNA. Onde, l’aspirina forma un legame covalente perché acetila Ser-530

INTERAZIONI DEBOLI

: non reveribili a basso contenuto energetico. Un esempio è l’interazione elettrostatica ionica. Sono delle interazioni addizionali (specificità) tra due atomi con diversa carica nello spazio

FORZE COULOMBIANE

= F = 1/ε ∙ 9.9’/r²

= E = 1/ε ∙ 9.9’/r

IONE⁺ + IONE⁻ nei cristalli → 100-300 Kcal/H

IONE⁻ DIPLO: in soluzione acquosa → 80-200 Kcal/mol

IONE⁺ + IONE H⁺ in sol. acquosa → ≃ 10 Kcal/H

3 gruppi basici come ad esempio: His, Lys, Arg (cationi)

3 gruppi acidi come ad esempio: Asp, Glu (anioni)

Dipendente dal grado di ionizzazione delle due interagenti (ioni/pK_a)

La forza dell’interazione dipende dall’ambiente in cui si manifesta (H₂O, proteine, membrane) ΔG° = −5 a −10 Kcal/mol; contributo dell’interazione F-R

INTERAZIONI ELETTROSTATICHE

: queste interazioni sono importanti interazioni ligando-proteina. Per le proteine a pH fisiologico alcune catene amminoacidiche laterali sono cariche.

INTERAZIONI VAN DER WAALS:DIPOLO INDOTTO – DIPOLO INDOTTO

(FORZE DI LONDON)

Se si considera la media nel tempo, la nuvola elettronica di un atomo è perfettamente simmetrica, ma in un dato istante può addensarsi maggiormente da un lato ed in un istante immediatamente successivo può spostarsi all'altra estremità. Ciò determina la comparsa di un momento di dipolo elettrico istantaneo variabile nel tempo e mediamente nullo. Ciascun dipolo istantaneo genera un campo elettrico che polarizza le particelle circostanti, creando dei "dipoli indotti" variabili continuamente. Tra il dipolo "induttore" e il dipolo "indotto" nascono così forze di attrazione.

INTERAZIONE DIPOLO ISTANTANEO – DIPOLO INDOTTO:

5⁺5⁻ DIPOLO ISTANT. 5⁻5⁺ DIPOLO INDOTTO

FORZE DI DISPERSIONE DI LONDON

Presenti in tutte le strutture atomiche e molecolari

• Le forze attrattive si originano da effetti di interazione "dipolo indotto – dipolo indotto".
• Le repulsioni si originano da effetti di repulsione "elettrone – elettrone".
• La distanza ottimale tra gli atomi è stabilita tra il bilanciamento delle forze di repulsione e delle forze di attrazione
• Energia: ∆G^° ≈ -0.5 kcal/mol per ogni interazione CH₂/CH₂

La forza dipende dalla "polarizzabilità, α" che a sua volta è incrementata da:

• Volume Molare (Vm = M/ρ)
• Presenza di cicli
• Legami π e risonanza