Chimica farmaceutica - diuretici

Diuretici e funzione renale

I reni sono gli organi più importanti per il controllo del fluido extracellulare dell'organismo che nel sistema vasale si trova come plasma sanguigno, mentre nello spazio extracellulare si trova come fluido interstiziale o come liquido tissutale. Per mantenere costanti i parametri del fluido extracellulare (volume, osmolarità, valore del pH, concentrazione di sali e di altre sostanze sciolte), il rene assolve una funzione di importanza vitale per l'eliminazione, l'assorbimento ed il metabolismo. Il rene, producendo fattori ormonali specifici (renina ed eritropoietina), influenza altri processi dell'organismo controllati anche da ormoni.

Struttura del nefrone

Ciascun rene è formato da circa 1,2 milioni di sottounità funzionali, chiamate nefroni, nei quali si forma l'urina. Il singolo nefrone è formato dal glomerulo, dall'apparato tubulare con i tubuli prossimali, dall'ansa di Henle e dal tubulo distale. A quest'ultimo è raccordato il dotto collettore delle vie urinarie.

Formazione e riassorbimento dell'urina

L'urina si forma nei glomeruli, dove il sangue per filtrazione passiva (ultrafiltrazione) fornisce l'urina primaria (filtrato glomerulare) che è priva di proteine, ma contiene tutte le sostanze a basso peso molecolare, come gli elettroliti ⁴⁺NH₄⁺, Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^-, SO₄^2-, HPO₄^2-, HCO₃^- ed H₂O, e non elettroliti come urea, creatinina, acido urico, aminoacidi e glucosio, che si raccolgono nei tubuli prossimali. Le proteine plasmatiche sono sufficientemente grandi per non venire filtrate, eccetto nel caso di danno renale, dove compaiono nelle urine (in particolare albumine e globuline).

La quantità media di plasma filtrata dal glomerulo è di 180-190 litri nelle 24 ore, tuttavia la maggior parte dell'acqua e degli elettroliti vengono riassorbiti (98-99%) lungo i tubuli prossimale e distale: l'80-90% nel primo tratto, il rimanente 10-20% lungo l'ansa di Henle e nel tratto distale. Il volume totale dell'urina prodotta nelle 24 ore varia tra 1-1,5 litri. Il riassorbimento di una serie di sostanze avviene tramite un meccanismo di trasporto attivo. In questo modo vengono riassorbiti in modo attivo, nel tubulo prossimale, gli ioni Na⁺, K⁺, SO₄^2-, HPO₄^2-, oltre al glucosio, gli aminoacidi e l'acido urico, mentre nel tubulo distale si ha un riassorbimento attivo di Na⁺. Questo trasporto attivo di elettroliti provoca un gradiente osmotico che richiama acqua dal lume tubulare alle cellule tubulari e quindi al liquido extracellulare, in modo tale che il plasma e il liquido tubulare rimangono isotonici.

Meccanismi di riassorbimento

Nel riassorbimento per diffusione passiva all'interno del tubulo prossimale, gli anioni Cl^- seguono i cationi. Nel tubulo distale e nel tratto ascendente dell'ansa di Henle, invece l'epitelio è abbastanza impermeabile all'acqua, la cui possibilità di permeazione cresce sotto l'azione dell'ormone Vasopressina (ADH). In presenza di Vasopressina viene riassorbita l'acqua e ciò permette la concentrazione dell'urina. Il riassorbimento dell'acqua è in tutti i casi un processo passivo. La possibilità che l'urina finale possa essere concentrata, cioè che possa abbandonare i reni risultando ipertonica rispetto al plasma, è legata all'azione della Vasopressina esclusivamente tramite il sistema di controcorrente di elevata attività e la regolazione della idropermeabilità nel tubulo distale e nell'ansa di Henle.

Gli anioni bicarbonato non vengono riassorbiti come tali, ma possono essere allontanati dal liquido tubulare per vie indirette. Allo stesso tempo, le cellule del tubo prossimale e distale secernono ioni H⁺. I protoni si formano dalla seguente reazione catalizzata dall'anidrasi carbonica:

CO₂ + H₂O ↔ H⁺ + HCO₃^-

Gli ioni H⁺ sono trasportati per via attiva nel lume del tubulo, per ciascuno ione H⁺ viene scambiato ed assorbito nelle cellule del tubulo uno ione Na⁺. Gli H⁺ reagiscono nel liquido tubulare con gli ioni bicarbonato presenti secondo la reazione di equilibrio tra CO₂ e H₂O sopra riportata. La CO₂ viene assorbita dalle cellule del tubulo. Come bilancio finale per ogni ione H⁺ secreto risultano allontanati dal liquido tubulare uno ione Na⁺ ed uno ione HCO₃^-. Le cellule del tubulo distale secernono ioni K⁺. In corrispondenza dei cationi K⁺ liberati, un ugual numero di cationi Na⁺ lascia per scambio il liquido tubulare. Questo processo di scambio è influenzato dall'ormone Aldosterone, per cui l'influenza dell'Aldosterone provoca un aumento del riassorbimento di Na⁺ compensato da una maggiore eliminazione di ioni K⁺ ed H⁺.

Reazioni tampone e trasporto secretorio

Oltre alla reazione già citata, che regola la concentrazione degli ioni H⁺ secreti all'interno del liquido tubulare, si hanno anche le reazioni seguenti che svolgono un ruolo tampone:

• H⁺ + HPO₄^2- ↔ H₂PO₄^-
• H⁺ + NH₃ ↔ NH₄⁺

La trasformazione indicata nella seconda reazione si realizza con l'ammoniaca secreta dal tubulo prossimale. Nel tubulo prossimale vi è un sistema di trasporto secretorio, con il quale diverse sostanze endogene o esogene vengono portate nel liquido tubulare. Con tale processo l'acido urico, i glucuronidi, l'acido 5-idrossindolacetico, l'acido p-amminoippurico, le penicilline e le sulfonamidi, possono essere eliminati dall'organismo.

Funzione dell'ansa di Henle

Nella branca ascendente dell'ansa di Henle viene riassorbita una parte essenziale del cloruro di sodio, in quanto nell'ansa di Henle si realizza un trasporto attivo di anioni cloruro che provoca un riassorbimento di cationi sodio per via passiva. Dato che la parte ascendente dell'ansa è impermeabile all'acqua, nessuna molecola d'acqua può seguire gli ioni e quindi il liquido tubulare in questo tratto è ipotonico.

I diuretici

I diuretici sono farmaci capaci di incrementare la diuresi di acqua e di soluti per azione diretta a livello renale, interferendo con specifici meccanismi di riassorbimento ionico lungo uno o più dei vari segmenti che compongono il nefrone umano. Generalmente vengono usati insieme a FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei).