Chimica farmaceutica - diuretici
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Rappresenta il primo esempio di diuretico anticarboanidrasico introdotto in
terapia. L'Acetazolamide ha un anello tiazolico, un gruppo solfonamidico e
un gruppo acetamidico. Il suo meccanismo di azione è di un inibitore
dell'enzima anidrasi carbonica, in quanto forma dei legami idrogeno e
idrofobici con gli aminoacidi dell'enzima. Ha anche un'azione chelante
++
sullo Zn che è essenziale per l'azione dell'enzima.
N N O
..
.. H
H C
3 C HN S N
S .. H
O O
Phe 131 Val 121 .. .. ++
Zn
H
H N
Glu 92
A seguito dell'inibizione dell'enzima si ha una ridotta formazione di ioni
3-
HCO nelle cellule tubulari e questo comporta una minore disponibilità di
+
ioni H per la normale acidificazione urinaria: di conseguenza manca il
+ che quindi vengono
riassorbimento di una certa quantità di ioni Na +
eliminati con l'urina sotto forma di NaHCO . La mancanza di ioni H
3 4- 4+
nell'urina provoca una diminuzione della quantità di ioni H PO e NH e
2
quindi si verifica anche un'alcalinizzazione dell'urina. Inoltre, essendoci
+ +
una competizione tra ioni K e H , si ha un aumento dell'escrezione
urinaria di potassio con ipokalemia. L'azione dell'Acetazolamide quindi,
+ 3-
accanto ad una maggiore escrezione di acqua e ioni Na e HCO , provoca
+
anche una maggiore eliminazione di K , una alcalinizzazione dell'urina e
un impoverimento dell'organismo in basi fisse, quindi una tendenza
all'acidosi ematica. Per questi motivi, l'uso dell'Acetazolamide quale
Diuretici 9
diuretico è secondario, mentre questo farmaco viene usato nel trattamento
del glaucoma perché è in grado di diminuire la pressione intraoculare.
Clorotiazide
Cl N
5 4
6 3
7 2 NH
1
8
H NO S S
2 2 O O
Questo farmaco è il prototipo dei diuretici della serie Tiazidica ed
Idrotiazidica. Oltre a presentare un'azione antianidrasica, ha un'azione
+ -
saluretica cioè favorisce l'eliminazione di Na e Cl operando il blocco
+ +
della pompa Na /K ATP-asi dipendente, prevalentemente a livello del
tubulo contorto prossimale. Questo meccanismo aumenta anche
+
l'escrezione di K con rischio di ipokalemia. Può essere usato anche per
lungo tempo sia come diuretico in caso di edema, che come
antiipertensivo, in questo caso in associazione con altri farmaci.
Diuretici 10
Derivati Idrotiazidici
Idroclorotiazide
H
Cl N NH
H NO S S
2 2 O O
E' un buon farmaco diuretico ad azione saluretica circa 10 volte più attivo
della Clorotiazide. L'aumento dell'attività è imputabile all'aumento della
lipofilia. Presenta un'azione antianidrasica minore rispetto alla
Clorotiazide, quindi non dà acidosi metabolica.
Idroflumetiazide
H
F C N
3 NH
H NO S S
2 2 O O
E' un farmaco che presenta caratteristiche farmacologiche analoghe a
quelle della Clorotiazide, ma risulta più attivo. Viene usato come diuretico
saluretico e come antiipertensivo.
Diuretici 11
Rapporti struttura attività delle Idrotiazidi
L'attività dei derivati della Idrotiazide aventi la seguente struttura generale
N
5 4 3
6 2
7 N
8 1
S
O O
varia al variare dei sostituenti, in particolare nella posizione 7 è
indispensabile un gruppo SO NH che non può essere sostituito con nessun
2 2
altro gruppo funzionale. La sostituzione del gruppo SO NH con il gruppo
2 2
SO NHCH nella Idroclorotiazide porta soltanto ad un composto
2 3
debolmente attivo. Anche la presenza di un sostituente in posizione 6 è
necessaria. I sostituenti Cl e CF aumentano l'attività che invece
3
H O o C H S nella medesima posizione 6.
diminuisce con i gruppi C 6 5 6 5
L'introduzione di altri sostituenti sul nucleo benzenico, in aggiunta a quelli
già menzionati nelle posizioni 6 e 7, provoca una diminuzione dell'attività.
In posizione 2, quando l'atomo di H è sostituito da un gruppo alchilico o
benzilico, si ha un rafforzamento dell'attività che nel caso della
Idroclorotiazide è massima in presenza di un gruppo etile. In posizione 3,
la presenza di un gruppo alchilico che può essere ramificato e portare dei
sostituenti, mantiene l'attività. I gruppi, quali il ciclopentile ed il cicloesile,
producono un rafforzamento dell'attività.
Diuretici 12
Diuretici dell’ansa
Questa classe di farmaci è caratterizzata da somiglianze farmacologiche
piuttosto che chimiche. Questi diuretici determinano un picco di diuresi
molto più alto di quello osservato negli altri diuretici. Il loro principale sito
di azione si ritiene sia localizzato a livello del tratto spesso ascendente
dell’ansa di Henle dove essi inibiscono il sistema luminale di cotrasporto
+ + -
Na /K /2Cl . Questi diuretici possono mostrare effetti aggiuntivi a livello
dei tubuli contorti distale e prossimale. Questa classe di composti è
caratterizzata da una rapida comparsa dell’attività e da una breve durata
d’azione. Il loro effetto diuretico appare dopo 30 minuti e dura circa 6 ore.
Furosemide
Cl NH CH
2 O
H NO S COOH
2 2
La Furosemide è un esempio di questa classe di farmaci ed è il più attivo
della serie. Può essere considerata come un derivato dell’acido Antranilico
o acido o-Amminobenzoico. L’atomo di Cloro ed il gruppo
solfonammidico sono caratteristiche che si ritrovano anche nei diuretici
trattati precedentemente. Poiché la Furosemide possiede un gruppo
carbossilico libero, è un acido più forte dei diuretici tiazidici. Essa
dimostra un effetto saluretico da 8 a 10 volte maggiore rispetto ai diuretici
Diuretici 13
tiazidici; determina una escrezione di sodio, cloruro, potassio, calcio,
magnesio e carbonato. La Furosemide viene utilizzata nel trattamento di
edemi connessi con patologie cardiache, epatiche e renali. Poiché abbassa
la pressione sanguigna può essere usato anche nell’ipertensione in
associazione con altri farmaci.
Diuretici risparmiatori di Potassio
La corteccia surrenale secerne un ormone con potente attività antidiuretica:
l’Aldosterone. Anche altri corticoidi hanno un effetto sul bilancio
elettrolitico, ma l’Aldosterone è il più potente.
O OH
CHO
HO
O Aldosterone
forma aldeidica
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OH O
O OH
O Aldosterone
forma semiacetalica
La sua capacità di aumentare il riassorbimento di ioni sodio e cloro e di
aumentare l’escrezione di ioni potassio è circa 3000 volte superiore
rispetto a quella dell’Idrocortisone. Di conseguenza un composto capace di
antagonizzare l’effetto dell’Aldosterone dovrebbe dimostrare attività
diuretica. Spironolattone O
O
O
O S CH
3
Lo Spironolattone si comporta come un antagonista competitivo dei
mineralcorticoidi come l’Aldosterone. Il recettore dell’Aldosterone è una
proteina che sembra esistere in due differenti configurazioni, e solo una di
Diuretici 15
queste è capace di legare l’Aldosterone. Lo Spironolattone si lega al
recettore nella sua configurazione inattiva ed impedisce la sua conversione
in forma attiva. In questo modo l’Aldosterone non può legarsi al recettore
e di conseguenza non può determinare il riassorbimento di ioni sodio e
cloro con la corrispondente quantità di acqua. Il più importante sito di
azione di questi recettori è localizzato nei tubuli distali e nel sistema
collettore. Lo Spironolattone è metabolizzato efficacemente durante il
primo passaggio attraverso il fegato. Il suo principale metabolita è
costituito dal Canrenone che può facilmente essere convertito in anione
Canrenoato. Il Canrenone è un antagonista dell’Aldosterone.
O O
O O
O
O S CH O
3 Canrenone
Spironolattone O -
O
OH
O Acido Canrenoico
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DESCRIZIONE APPUNTO
Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sui diuretici con analisi dei seguenti argomenti: i reni, reazione catalizzata dall'anidrasi carbonica, diuretici osmotici, diuretici sulfonamidici, derivati idrotiazidici, rapporti struttura attività, diuretici dell’ansa, diuretici risparmiatori di potassio, uso improprio dei diuretici nello sport.
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.
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