Chimica farmaceutica - diuretici

Rappresenta il primo esempio di diuretico anticarboanidrasico introdotto in

terapia. L'Acetazolamide ha un anello tiazolico, un gruppo solfonamidico e

un gruppo acetamidico. Il suo meccanismo di azione è di un inibitore

dell'enzima anidrasi carbonica, in quanto forma dei legami idrogeno e

idrofobici con gli aminoacidi dell'enzima. Ha anche un'azione chelante

++

sullo Zn che è essenziale per l'azione dell'enzima.

N N O

..

.. H

H C

3 C HN S N

S .. H

O O

Phe 131 Val 121 .. .. ++

Zn

H

H N

Glu 92

A seguito dell'inibizione dell'enzima si ha una ridotta formazione di ioni

3-

HCO nelle cellule tubulari e questo comporta una minore disponibilità di

+

ioni H per la normale acidificazione urinaria: di conseguenza manca il

+ che quindi vengono

riassorbimento di una certa quantità di ioni Na +

eliminati con l'urina sotto forma di NaHCO . La mancanza di ioni H

3 4- 4+

nell'urina provoca una diminuzione della quantità di ioni H PO e NH e

2

quindi si verifica anche un'alcalinizzazione dell'urina. Inoltre, essendoci

+ +

una competizione tra ioni K e H , si ha un aumento dell'escrezione

urinaria di potassio con ipokalemia. L'azione dell'Acetazolamide quindi,

+ 3-

accanto ad una maggiore escrezione di acqua e ioni Na e HCO , provoca

+

anche una maggiore eliminazione di K , una alcalinizzazione dell'urina e

un impoverimento dell'organismo in basi fisse, quindi una tendenza

all'acidosi ematica. Per questi motivi, l'uso dell'Acetazolamide quale

Diuretici 9

diuretico è secondario, mentre questo farmaco viene usato nel trattamento

del glaucoma perché è in grado di diminuire la pressione intraoculare.

Clorotiazide

Cl N

5 4

6 3

7 2 NH

1

8

H NO S S

2 2 O O

Questo farmaco è il prototipo dei diuretici della serie Tiazidica ed

Idrotiazidica. Oltre a presentare un'azione antianidrasica, ha un'azione

+ -

saluretica cioè favorisce l'eliminazione di Na e Cl operando il blocco

+ +

della pompa Na /K ATP-asi dipendente, prevalentemente a livello del

tubulo contorto prossimale. Questo meccanismo aumenta anche

+

l'escrezione di K con rischio di ipokalemia. Può essere usato anche per

lungo tempo sia come diuretico in caso di edema, che come

antiipertensivo, in questo caso in associazione con altri farmaci.

Diuretici 10

Derivati Idrotiazidici

Idroclorotiazide

H

Cl N NH

H NO S S

2 2 O O

E' un buon farmaco diuretico ad azione saluretica circa 10 volte più attivo

della Clorotiazide. L'aumento dell'attività è imputabile all'aumento della

lipofilia. Presenta un'azione antianidrasica minore rispetto alla

Clorotiazide, quindi non dà acidosi metabolica.

Idroflumetiazide

H

F C N

3 NH

H NO S S

2 2 O O

E' un farmaco che presenta caratteristiche farmacologiche analoghe a

quelle della Clorotiazide, ma risulta più attivo. Viene usato come diuretico

saluretico e come antiipertensivo.

Diuretici 11

Rapporti struttura attività delle Idrotiazidi

L'attività dei derivati della Idrotiazide aventi la seguente struttura generale

N

5 4 3

6 2

7 N

8 1

S

O O

varia al variare dei sostituenti, in particolare nella posizione 7 è

indispensabile un gruppo SO NH che non può essere sostituito con nessun

2 2

altro gruppo funzionale. La sostituzione del gruppo SO NH con il gruppo

2 2

SO NHCH nella Idroclorotiazide porta soltanto ad un composto

2 3

debolmente attivo. Anche la presenza di un sostituente in posizione 6 è

necessaria. I sostituenti Cl e CF aumentano l'attività che invece

3

H O o C H S nella medesima posizione 6.

diminuisce con i gruppi C 6 5 6 5

L'introduzione di altri sostituenti sul nucleo benzenico, in aggiunta a quelli

già menzionati nelle posizioni 6 e 7, provoca una diminuzione dell'attività.

In posizione 2, quando l'atomo di H è sostituito da un gruppo alchilico o

benzilico, si ha un rafforzamento dell'attività che nel caso della

Idroclorotiazide è massima in presenza di un gruppo etile. In posizione 3,

la presenza di un gruppo alchilico che può essere ramificato e portare dei

sostituenti, mantiene l'attività. I gruppi, quali il ciclopentile ed il cicloesile,

producono un rafforzamento dell'attività.

Diuretici 12

Diuretici dell’ansa

Questa classe di farmaci è caratterizzata da somiglianze farmacologiche

piuttosto che chimiche. Questi diuretici determinano un picco di diuresi

molto più alto di quello osservato negli altri diuretici. Il loro principale sito

di azione si ritiene sia localizzato a livello del tratto spesso ascendente

dell’ansa di Henle dove essi inibiscono il sistema luminale di cotrasporto

+ + -

Na /K /2Cl . Questi diuretici possono mostrare effetti aggiuntivi a livello

dei tubuli contorti distale e prossimale. Questa classe di composti è

caratterizzata da una rapida comparsa dell’attività e da una breve durata

d’azione. Il loro effetto diuretico appare dopo 30 minuti e dura circa 6 ore.

Furosemide

Cl NH CH

2 O

H NO S COOH

2 2

La Furosemide è un esempio di questa classe di farmaci ed è il più attivo

della serie. Può essere considerata come un derivato dell’acido Antranilico

o acido o-Amminobenzoico. L’atomo di Cloro ed il gruppo

solfonammidico sono caratteristiche che si ritrovano anche nei diuretici

trattati precedentemente. Poiché la Furosemide possiede un gruppo

carbossilico libero, è un acido più forte dei diuretici tiazidici. Essa

dimostra un effetto saluretico da 8 a 10 volte maggiore rispetto ai diuretici

Diuretici 13

tiazidici; determina una escrezione di sodio, cloruro, potassio, calcio,

magnesio e carbonato. La Furosemide viene utilizzata nel trattamento di

edemi connessi con patologie cardiache, epatiche e renali. Poiché abbassa

la pressione sanguigna può essere usato anche nell’ipertensione in

associazione con altri farmaci.

Diuretici risparmiatori di Potassio

La corteccia surrenale secerne un ormone con potente attività antidiuretica:

l’Aldosterone. Anche altri corticoidi hanno un effetto sul bilancio

elettrolitico, ma l’Aldosterone è il più potente.

O OH

CHO

HO

O Aldosterone

forma aldeidica

Diuretici 14

OH O

O OH

O Aldosterone

forma semiacetalica

La sua capacità di aumentare il riassorbimento di ioni sodio e cloro e di

aumentare l’escrezione di ioni potassio è circa 3000 volte superiore

rispetto a quella dell’Idrocortisone. Di conseguenza un composto capace di

antagonizzare l’effetto dell’Aldosterone dovrebbe dimostrare attività

diuretica. Spironolattone O

O

O

O S CH

3

Lo Spironolattone si comporta come un antagonista competitivo dei

mineralcorticoidi come l’Aldosterone. Il recettore dell’Aldosterone è una

proteina che sembra esistere in due differenti configurazioni, e solo una di

Diuretici 15

queste è capace di legare l’Aldosterone. Lo Spironolattone si lega al

recettore nella sua configurazione inattiva ed impedisce la sua conversione

in forma attiva. In questo modo l’Aldosterone non può legarsi al recettore

e di conseguenza non può determinare il riassorbimento di ioni sodio e

cloro con la corrispondente quantità di acqua. Il più importante sito di

azione di questi recettori è localizzato nei tubuli distali e nel sistema

collettore. Lo Spironolattone è metabolizzato efficacemente durante il

primo passaggio attraverso il fegato. Il suo principale metabolita è

costituito dal Canrenone che può facilmente essere convertito in anione

Canrenoato. Il Canrenone è un antagonista dell’Aldosterone.

O O

O O

O

O S CH O

3 Canrenone

Spironolattone O -

O

OH

O Acido Canrenoico

Diuretici 16

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sui diuretici con analisi dei seguenti argomenti: i reni, reazione catalizzata dall'anidrasi carbonica, diuretici osmotici, diuretici sulfonamidici, derivati idrotiazidici, rapporti struttura attività, diuretici dell’ansa, diuretici risparmiatori di potassio, uso improprio dei diuretici nello sport.