Chimica farmaceutica - diuretici

Il Mannitolo come diuretico osmotico

Il Mannitolo è il farmaco più comunemente usato come diuretico osmotico. Questo composto può essere preparato per riduzione elettrolitica del glucosio o del saccarosio. Il Mannitolo viene somministrato per via endovenosa in soluzioni al 5-50%. La somministrazione è regolata in modo da mantenere l'escrezione urinaria da 30 a 50 ml per ora. Il composto è filtrato attraverso i glomeruli ed è modestamente riassorbito dai tubuli renali. L'effetto osmotico del Mannitolo nei tubuli si manifesta attraverso l'inibizione del riassorbimento di acqua e mantenendo così costante il flusso urinario.

Diuretici Sulfonamidici

Sotto questa definizione sono raccolti farmaci diuretici che presentano un meccanismo d'azione non unitario. Alcuni, come l'Acetazolamide, possono essere considerati come inibitori puri dell'anidrasi carbonica, mentre i derivati tiazidici e idrotiazidici, conservando l'attività.

anticarboanidrasica, hanno un'azione fondamentale saluretica nel senso che favoriscono l'escrezione urinaria del cloruro di sodio agendo direttamente sul trasporto tubulare renale di Na e Cl, provocando in questa maniera un aumento dell'escrezione renale di NaCl e di un volume necessariamente adeguato di acqua.

Acetazolamide

Rappresenta il primo esempio di diuretico anticarboanidrasico introdotto in terapia. L'Acetazolamide ha un anello tiazolico, un gruppo solfonamidico e un gruppo acetamidico. Il suo meccanismo di azione è di un inibitore dell'enzima anidrasi carbonica, in quanto forma dei legami idrogeno e idrofobici con gli aminoacidi dell'enzima. Ha anche un'azione chelante sullo Zn che è essenziale per l'azione dell'enzima.

A seguito dell'inibizione dell'enzima si ha una ridotta formazione di ioni HCO3 nelle...

cellule tubulari e questo comporta una minore disponibilità di+ioni H per la normale acidificazione urinaria: di conseguenza manca il+ che quindi vengonoriassorbimento di una certa quantità di ioni Na +eliminati con l'urina sotto forma di NaHCO . La mancanza di ioni H3 4- 4+nell'urina provoca una diminuzione della quantità di ioni H PO e NH e2quindi si verifica anche un'alcalinizzazione dell'urina. Inoltre, essendoci+ +una competizione tra ioni K e H , si ha un aumento dell'escrezioneurinaria di potassio con ipokalemia. L'azione dell'Acetazolamide quindi,+ 3-accanto ad una maggiore escrezione di acqua e ioni Na e HCO , provoca+anche una maggiore eliminazione di K , una alcalinizzazione dell'urina eun impoverimento dell'organismo in basi fisse, quindi una tendenzaall'acidosi ematica. Per questi motivi, l'uso dell'Acetazolamide qualeDiuretici 9diuretico è secondario, mentre questo farmaco viene usato

nel trattamento del glaucoma perché è in grado di diminuire la pressione intraoculare.

Clorotiazide

Cl N5 46 37 2 NH18H NO S S2 2 O O

Questo farmaco è il prototipo dei diuretici della serie Tiazidica ed Idrotiazidica. Oltre a presentare un'azione antianidrasica, ha un'azione saluretica cioè favorisce l'eliminazione di Na e Cl operando il blocco della pompa Na /K ATP-asi dipendente, prevalentemente a livello del tubulo contorto prossimale. Questo meccanismo aumenta anche l'escrezione di K con rischio di ipokalemia. Può essere usato anche per lungo tempo sia come diuretico in caso di edema, che come antiipertensivo, in questo caso in associazione con altri farmaci.

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Derivati Idrotiazidici

Idroclorotiazide

HCl N NHH NO S S2 2 O O

È un buon farmaco diuretico ad azione saluretica circa 10 volte più attivo della Clorotiazide. L'aumento dell'attività è imputabile all'aumento della lipofilia.

Presenta un'azione antianidrasica minore rispetto alla Clorotiazide, quindi non dà acidosi metabolica.

Idroflumetiazide

HF C N3 NHH NO S S2 2 O O

È un farmaco che presenta caratteristiche farmacologiche analoghe a quelle della Clorotiazide, ma risulta più attivo. Viene usato come diuretico saluretico e come antiipertensivo.

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Rapporti struttura attività delle Idrotiazidi

L'attività dei derivati della Idrotiazide aventi la seguente struttura generale

N5 4 3

6 2

7 N8 1

SO O

varia al variare dei sostituenti, in particolare nella posizione 7 è indispensabile un gruppo SO NH che non può essere sostituito con nessun altro gruppo funzionale. La sostituzione del gruppo SO NH con il gruppo SO NHCH nella Idroclorotiazide porta soltanto ad un composto debolmente attivo. Anche la presenza di un sostituente in posizione 6 è necessaria. I sostituenti Cl e CF aumentano l'attività che invece è minore con sostituenti come H, O o CH3 nella medesima

posizione 6. diminuisce con i gruppi C 6 5 6 5 L'introduzione di altri sostituenti sul nucleo benzenico, in aggiunta a quelli già menzionati nelle posizioni 6 e 7, provoca una diminuzione dell'attività. In posizione 2, quando l'atomo di H è sostituito da un gruppo alchilico o benzilico, si ha un rafforzamento dell'attività che nel caso della Idroclorotiazide è massima in presenza di un gruppo etile. In posizione 3, la presenza di un gruppo alchilico che può essere ramificato e portare dei sostituenti, mantiene l'attività. I gruppi, quali il ciclopentile ed il cicloesile, producono un rafforzamento dell'attività.

Diuretici 12 Diuretici dell'ansa Questa classe di farmaci è caratterizzata da somiglianze farmacologiche piuttosto che chimiche. Questi diuretici determinano un picco di diuresi molto più alto di quello osservato negli altri diuretici. Il loro principale sito di azione si ritiene sia

localizzato a livello del tratto spesso ascendente dell'ansa di Henle dove essi inibiscono il sistema luminale di cotrasporto ⁺/_Na/_K/_2Cl. Questi diuretici possono mostrare effetti aggiuntivi a livello dei tubuli contorti distale e prossimale. Questa classe di composti è caratterizzata da una rapida comparsa dell'attività e da una breve durata d'azione. Il loro effetto diuretico appare dopo 30 minuti e dura circa 6 ore.

Furosemide

La Furosemide è un esempio di questa classe di farmaci ed è il più attivo della serie. Può essere considerata come un derivato dell'acido Antranilico o acido o-Amminobenzoico. L'atomo di Cloro ed il gruppo solfonammidico sono caratteristiche che si ritrovano anche nei diuretici trattati precedentemente. Poiché la Furosemide possiede un gruppo carbossilico libero, è un acido più forte dei diuretici tiazidici. Essa mostra un effetto saluretico da 8 a

10 volte maggiore rispetto ai diuretici Diuretici 13tiazidici; determina una escrezione di sodio, cloruro, potassio, calcio, magnesio e carbonato. La Furosemide viene utilizzata nel trattamento di edemi connessi con patologie cardiache, epatiche e renali. Poiché abbassa la pressione sanguigna può essere usato anche nell'ipertensione in associazione con altri farmaci.

Diuretici risparmiatori di Potassio

La corteccia surrenale secerne un ormone con potente attività antidiuretica: l'Aldosterone. Anche altri corticoidi hanno un effetto sul bilancio elettrolitico, ma l'Aldosterone è il più potente.

La sua capacità di aumentare il riassorbimento di ioni sodio e cloro e di aumentare l'escrezione di ioni potassio è circa 3000 volte superiore rispetto a quella dell'Idrocortisone. Di conseguenza un composto capace di antagonizzare

L'effetto dell'Aldosterone dovrebbe dimostrare attività diuretica. Spironolattone OOOO S CH3

Il Spironolattone si comporta come un antagonista competitivo dei mineralcorticoidi come l'Aldosterone. Il recettore dell'Aldosterone è una proteina che sembra esistere in due differenti configurazioni, e solo una di queste è capace di legare l'Aldosterone. Il Spironolattone si lega al recettore nella sua configurazione inattiva ed impedisce la sua conversione in forma attiva. In questo modo l'Aldosterone non può legarsi al recettore e di conseguenza non può determinare il riassorbimento di ioni sodio e cloro con la corrispondente quantità di acqua. Il più importante sito di azione di questi recettori è localizzato nei tubuli distali e nel sistema collettore. Il Spironolattone è metabolizzato efficacemente durante il primo passaggio attraverso il fegato. Il suo principale metabolita

ècostituito dal Canrenone che può facilmente essere convertito in anioneCanrenoato. Il Canrenone è un antagonista dell’Aldosterone.

Spironolattone

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L’anione Canrenoato non è attivo di per sé, ma agisce come antagonista dell’Aldosterone in seguito alla conversione in Canrenone che esiste informa lattonica. Il più grave effetto collaterale dello Spironolattone è rappresentato dall’iperpotassiemia. Lo Spironolattone può essere somministrato in associazione con l’Idroclorotiazide.

Triamterene

Il Triamterene interferisce con i processi di scambio cationico a livello dei tubuli distali. Esso blocca il riassorbimento degli ioni sodio e la secrezione degli ioni potassio, con un meccanismo diverso da quello che coinvolge l'antagonismo dell'Aldosterone. Il più evidente risultato è l'aumento dell'escrezione