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INTRODUZIONE

Il cancro è sostanzialmente una malattia delle cellule, caratterizzata da una

deviazione nei meccanismi di controllo che presiedono alla proliferazione e

differenziazione cellulare. Queste cellule proliferano in maniera eccessiva e formano

tumori locali che possono comprimere o invadere le normali strutture adiacenti.

Inoltre, andando incontro a ripetuti cicli di proliferazione, possono migrare a sedi

distanti nell’organismo colonizzando diversi organi nel processo chiamato metastasi.

Tali cellule, dette cellule tumorali staminali, possono formare colonie e presentano

spesso anomalie cromosomiche che riflettono la loro instabilità genetica, portante alla

selezione progressiva di subcloni che possono sopravvivere più facilmente

nell’ambiente multicellulare dell’ospite. Di conseguenza si osservano alterazioni

1 .

quantitative in varie vie metaboliche e in vari compartimenti cellulari dell’ospite

Negli ultimi quindici anni si è assistito a una amplificazione di conoscenze che

riguardano la biologia dei tumori, con l’identificazione di oncogeni, di geni

oncosoppressori, di alterazione di geni che codificano per proteine coinvolte nella

riparazione del DNA, nella regolazione del ciclo cellulare, nel differenziamento e

2

morte cellulare .

I farmaci antitumorali correntemente utilizzati nei protocolli terapeutici agiscono su

bersagli molecolari specifici. Per esempio, molti antibiotici si legano al DNA,

intercalandosi tra basi specifiche, bloccano la sintesi di nuovo DNA o RNA (o di

entrambi), causano la scissione dei filamenti di DNA e interferiscono con la

replicazione cellulare. Tutti gli antibiotici clinicamente utili sono prodotti da vari

ceppi di Streptomyces, funghi del suolo, e comprendono le antracicline, le

1

actinomicine, la bleomicina, la mitomicina e la plicamicina .

In particolare, gli antibiotici antraciclinici, facenti parte di un gruppo di prodotti

chiamati rodomicine, isolati dallo Streptomyces peucetius var. caesius, sono tra i più

1 .

utili farmaci antineoplastici

L’importanza di tale classe di farmaci si è evidenziata con la scoperta della

daunorubicina (inizialmente chiamata daunomicina) e della dossorubicina (o

adriamicina), Fig. 1. Fig. 1

R= H Daunorubicina

R= OH Dossorubicina

ANTIBIOTICI INTERCALANTI: ANTRACICLINE

Struttura chimica e biosintesi

Dal punto di vista strutturale, gli antibiotici antraciclinici constano di una porzione

agliconica, derivato tetraidrotetracenchinonico planare, legata glicosidicamente a un

aminozucchero (daunosamina). Le strutture molecolari delle due antracicline in

questione, daunorubicina e dossorubicina, differiscono solamente in uno dei

sostituenti terminali (Fig. 1).

Biosinteticamente, le antracicline sono derivate inizialmente dalla condensazione di

nove unità acetato e una unità propinato che portano alla formazione di un intermedio

polichetonico, il quale a sua volta subirà una condensazione aldolica. Per azione di

enzimi presenti nello Streptomyces, si formerà la dossorubicina come è indicato

sommariamente nel seguente schema:

L’aminozucchero, L-daunosamina, è stato sintetizzato a partire dal D-mannosio:

Farmacocinetica e usi clinici

Le antracicline (daunorubicina e dossorubicina) di uso clinico sono somministrate

esclusivamente per via endovenosa. Le concentrazioni ematiche massime si

dimezzano nei primi 30 minuti dopo la somministrazione, ma livelli significativi

1

permangono sino a 20 ore .

Tali farmaci subiscono metabolismo epatico con riduzione o idrolisi dei sostituenti

dell’anello. Un derivato alcolico è un metabolica attivo, mentre l’aglicone è inattivo.

La loro via d’escrezione principale è quella biliare, ma questa via comporta il

ricircolo enteroepatico di molecole citotossiche. Pertanto, in presenza di rilevanti

aumenti di bilirubina sierica (> 2,5 mg %), la dose iniziale di antracicline deve essere

ridotta del 75%. Circa 1/6 del farmaco somministrato e dei suoi metaboliti è

1

eliminato attraverso le urine .

La dossorubicina è uno dei più importanti farmaci antineoplastici, con applicazioni

cliniche di rilievo nei tumori solidi come nel carcinoma mammario, dell’endometrio,

delle ovaia, dei testicoli, della tiroide, dei polmoni e nel trattamento di molti sarcomi,

tra cui il neuroblastoma, l’osteosarcoma e il rabdomiosarcoma. E’ utile anche in

neoplasie maligne dell’apparato emopoietico come la leucemia acuta e il mieloma

multiplo.

La principale indicazione della daunorubicina è la leucemia acuta, forma in cui il

farmaco può avere un’attività leggermente superiore alla dossorubicina. Tuttavia, la

daunorubicina possiede uno spettro d’azione più ristretto e la sua efficacia nei tumori

solidi appare limitata.

Come altri farmaci citotossici, le antracicline provocano depressione midollare, di

breve durata ma con rapida ripresa. La loro tossicità specifica è rappresentata da una

tossicità cardiaca potenzialmente irreversibile e correlata alla dose cumulativa.

Ulteriore aspetto tossicologico è rappresentato dall’alopecia grave o totale a dosaggi

1 .

standard 

La daunorubicina (Daunoblastina ), introdotta in Italia e in Francia nel 1968, viene

presentata in flaconcini da 20 mg di prodotto liofilo sterile. La si somministra per via

endovenosa alla dose di 0,8-1 mg/Kg/giorno per 4 giorni (esame ematologico

giornaliero, aggiustamento successivo della posologia a seconda dei risultaiti

conseguiti). Il cloridrato di daunorubicina, il sale correntemente utilizzato, si

presenta come polvere cristallina rosso-arancione, solubile in acqua, in metanolo e

3 .

nelle soluzioni idroalcoliche 

La dossorubicina è il principio attivo delle specialità medicinali Adriblastina e

. Si somministra anch’essa per via endovenosa.

Caelyx

Come tutti i citostatici, sono farmaci inseriti nella Tabella V della F.U. XI Ed.; si

tratta di medicinali concedibili dal S.S.N. con impiego limitato nell’ambito degli

ospedali o delle strutture assimilate (case di cura e cliniche).

Meccanismo d’azione

L’attività biologica delle antracicline, dosso- e daunorubicina, è ampia.

I principali meccanismi, alla base della loro tossicità nei confronti delle cellule

neoplastiche o delle strutture dell’organismo, sono tre: 1) un legame ad alta affinità

per il DNA, dovuto ad intercalazione e che determina un blocco della sintesi degli

acidi nucleici oltre che una scissione dei filamenti del DNA, mediata da

modificazioni della topoisomerasi II; 2) un legame alle membrane che ne altera la


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Magna Graecia - Unicz o del prof Alcaro Stefano.

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