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La principale indicazione della daunorubicina è la leucemia acuta, forma in cui il

farmaco può avere un’attività leggermente superiore alla dossorubicina. Tuttavia, la

daunorubicina possiede uno spettro d’azione più ristretto e la sua efficacia nei tumori

solidi appare limitata.

Come altri farmaci citotossici, le antracicline provocano depressione midollare, di

breve durata ma con rapida ripresa. La loro tossicità specifica è rappresentata da una

tossicità cardiaca potenzialmente irreversibile e correlata alla dose cumulativa.

Ulteriore aspetto tossicologico è rappresentato dall’alopecia grave o totale a dosaggi

1 .

standard 

La daunorubicina (Daunoblastina ), introdotta in Italia e in Francia nel 1968, viene

presentata in flaconcini da 20 mg di prodotto liofilo sterile. La si somministra per via

endovenosa alla dose di 0,8-1 mg/Kg/giorno per 4 giorni (esame ematologico

giornaliero, aggiustamento successivo della posologia a seconda dei risultaiti

conseguiti). Il cloridrato di daunorubicina, il sale correntemente utilizzato, si

presenta come polvere cristallina rosso-arancione, solubile in acqua, in metanolo e

3 .

nelle soluzioni idroalcoliche 

La dossorubicina è il principio attivo delle specialità medicinali Adriblastina e

. Si somministra anch’essa per via endovenosa.

Caelyx

Come tutti i citostatici, sono farmaci inseriti nella Tabella V della F.U. XI Ed.; si

tratta di medicinali concedibili dal S.S.N. con impiego limitato nell’ambito degli

ospedali o delle strutture assimilate (case di cura e cliniche).

Meccanismo d’azione

L’attività biologica delle antracicline, dosso- e daunorubicina, è ampia.

I principali meccanismi, alla base della loro tossicità nei confronti delle cellule

neoplastiche o delle strutture dell’organismo, sono tre: 1) un legame ad alta affinità

per il DNA, dovuto ad intercalazione e che determina un blocco della sintesi degli

acidi nucleici oltre che una scissione dei filamenti del DNA, mediata da

modificazioni della topoisomerasi II; 2) un legame alle membrane che ne altera la

fluidità e il trasporto degli ioni; 3) la produzione di un radicale libero semichinonico e

di radicali dell’ossigeno attraverso un processo enzimatico di riduzione. Questo

ultimo meccanismo potrebbe essere responsabile della cardiotossicità, a seguito di un

danno di membrana causato da radicali dell’ossigeno soprattutto in presenza di ioni

1 .

ferrosi

Possedendo, infatti, gruppi chinonici e fenolici, le antracicline sono in grado di

II

formare complessi chelati con cationi bivalenti (calcio e ferro ), complessi questi più

attivi e meno cardiotossici. Sebbene gli ioni ferrosi possano reagire con l’O per dare

2

.- .

O , H O e OH , sempre per la presenza del sistema chinone-idrochinone, le

2 2 2

antracicline possono partecipare alle reazioni ossidoriduttive che avvengono nei

4

sistemi biologici .

L’importanza dell’attività ossidante come evento responsabile della citotossicità è

suggerita anche dall’osservazione che cellule con spiccata attività dismutasica o

catalasica sono molto meno sensibili alle antracicline. In particolare la daunorubicina

possiede una spiccata miocardiotossicità legata alla formazione di radicali liberi in

2 .

grado di danneggiare le membrane cellulari

Ancora più importante è la capacità del sistema planare dell’antrachinone ad

intercalarsi tra le coppie di basi del DNA. L’intercalazione è un processo di legame al

DNA che ha luogo facendo intervenire solo forze di tipo fisico. Durante

l’intercalazione, l’intercalante con la sua struttura generalmente planare si inserisce in

maniera parallela alle coppie adiacenti di basi. Uno dei risultati di tale processo è

l’allungamento del DNA; ciò provoca variazioni nelle proprietà idrodinamiche,

distorsioni dell’elica dell’acido nucleico e modificazioni nella topologia delle basi

4 . La presenza di un agente intercalante nel DNA va a perturbare anche

nucleari

l’azione delle topoisomerasi impedendo così l’avvolgimento delle due catene.

Si pensa che il principale meccanismo d’azione della daunorubicina e della

dossorubicina sia un loro legame reversibile con la molecola di DNA nucleare che

causa l’inibizione dei processi di replicazione e di conseguenza la morte cellulare.

Numerosi studi biochimici, supportati da risultati cristallografici ottenuti mediante

raggi-X e spettroscopici ottenuti mediante NMR, hanno dimostrato che dauno- e

dossorubicina si intercalano nella forma B del DNA bicatenario con interazione sito-

5 (Fig. 2).

specifico guanina-citosina d(CpG) Fig. 2

La Fig. 2 è un esempio di intercalazione di un’antraciclina, in particolare la

6

daunorubicina, col DNA . Il sistema aromatico planare della antraciclina si inserisce

perpendicolarmente all’asse della doppia elica, preferenzialmente e in maniera quasi

parallela tra due coppie di basi G-C e C-G del DNA. La stabilità del complesso è

conferita ulteriormente dall’anello dell’aminozucchero (daunosamina) che,

inserendosi nel solco minore del DNA, interagisce a sua volta con lo scheletro di

7

zucchero e fosfato dell’acido nucleico (Fig.3 ). Questo legame col DNA è l’elemento

necessario per l’inibizione della sintesi degli acidi nucleici nelle cellule cancerose (in

particolare viene inibita la sintesi del DNA e del RNA, DNA dipendente) ed è la

4

causa dell’attività antitumorale e citotossica .

Fig. 3

In particolare, le coppie di basi sopra e sotto il farmaco cambiano conformazione

provocando una distorsione nell’elica del DNA, prevenendo così il legame con la

DNA elicasi, con la DNA topoisomerasi e con la famiglia delle polimerasi, enzimi

tutti che danno inizio alla duplicazione del DNA attraverso la sintesi del RNA, la

formazione di proteine e quindi la divisione cellulare.

Come conseguenza dell’intercalazione con la daunorubicina, risulta che le coppie di

basi G-C e C-G si “curvino” di circa 9°e 15° rispettivamente per prevenire eccessivi

legami di Van der Waal’s. Inoltre tra le coppie di basi intercorre una distanza

da 3.4 A a 6.8 A quando è presente l’intercalante e queste distorsioni portano a un

totale svolgimento del DNA di circa 8° e a una distorsione della struttura terziaria

dell’elica sebbene è ancora vicina alla conformazione B del DNA.

Parecchi fattori giocano un ruolo importante nella stabilizzazione del complesso

farmaco-DNA. L’antraciclina è stabilizzata dal legame idrogeno elettrostatico e dai

legami-π tra il cromoforo chinone elettron-deficiente e le basi purine-pirimidine

ricche di elettroni.

Si è visto che una antraciclina mancante del gruppo idrossilico in C-9 a destra

dell’anello A (Fig. 1) è priva di attività antitumorale.

Inoltre l’atomo di idrogeno del gruppo amminico solvatato si lega all’O-2 della

tiamina (T10) e a due molecole di acqua.

La sostituzione dell’atomo di idrogeno in C-13 dell’antraciclina con il gruppo

idrossilico, come avviene per la dossorubicina, ha creato ulteriori legami idrogeno

5

coi solventi attorno al sostituente .

Conclusioni e prospettive

Sia la daunorubicina che la dossirubicina provocano la rottura a singola catena del

DNA e pregiudicano la possibilità di riparo. Diverse teorie sono state avanzate a tal

proposito.

Una suggerisce che l’intercalazione porti a variazioni della topografia del DNA

4

cromatinico che rendono questo acido nucleico irriconoscibile agli enzimi di riparo .

Infatti il bersaglio delle antracicline è anche la topoisomerasi II, enzima che modifica

la topologia del DNA durante la trascrizione, replicazione e ricombinazione del

DNA. Produce rotture transitorie del doppio filamento, ma ne catalizzano anche la

“ligazione”. Questi farmaci inducono la formazione di un complesso ternario DNA-

farmaco-topoisomerasi II, in cui i filamenti del DNA sono rotti e legati in 5’ a un

2

residuo tirosinico dell’enzima .

Questo processo può causare delezioni, inserzioni e aberrazioni cromosomiali che

6

conducono a danno e morte cellulare .


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Magna Graecia - Unicz o del prof Alcaro Stefano.

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