Chimica farmaceutica - antibiotici intercalanti

Università degli studi di Catanzaro “Magna Graecia”

Facoltà di farmacia

Scuola di specializzazione in farmacia ospedaliera

Anno accademico: 2002-2003

Antibiotici intercalanti: antracicline

Specializzanda: Grande Santina

Introduzione

Il cancro è sostanzialmente una malattia delle cellule, caratterizzata da una deviazione nei meccanismi di controllo che presiedono alla proliferazione e differenziazione cellulare. Queste cellule proliferano in maniera eccessiva e formano tumori locali che possono comprimere o invadere le normali strutture adiacenti. Inoltre, andando incontro a ripetuti cicli di proliferazione, possono migrare a sedi distanti nell’organismo colonizzando diversi organi nel processo chiamato metastasi. Tali cellule, dette cellule tumorali staminali, possono formare colonie e presentano spesso anomalie cromosomiche che riflettono la loro instabilità genetica, portante alla selezione progressiva di subcloni che possono sopravvivere più facilmente nell’ambiente multicellulare dell’ospite. Di conseguenza si osservano alterazioni quantitative in varie vie metaboliche e in vari compartimenti cellulari dell’ospite.

Negli ultimi quindici anni si è assistito a una amplificazione di conoscenze che riguardano la biologia dei tumori, con l’identificazione di oncogeni, di geni oncosoppressori, di alterazione di geni che codificano per proteine coinvolte nella riparazione del DNA, nella regolazione del ciclo cellulare, nel differenziamento e morte cellulare.

I farmaci antitumorali correntemente utilizzati nei protocolli terapeutici agiscono su bersagli molecolari specifici. Per esempio, molti antibiotici si legano al DNA, intercalandosi tra basi specifiche, bloccano la sintesi di nuovo DNA o RNA (o di entrambi), causano la scissione dei filamenti di DNA e interferiscono con la replicazione cellulare. Tutti gli antibiotici clinicamente utili sono prodotti da vari ceppi di Streptomyces, funghi del suolo, e comprendono le antracicline, le actinomicine, la bleomicina, la mitomicina e la plicamicina.

In particolare, gli antibiotici antraciclinici, facenti parte di un gruppo di prodotti chiamati rodomicine, isolati dallo Streptomyces peucetius var. caesius, sono tra i più utili farmaci antineoplastici. L’importanza di tale classe di farmaci si è evidenziata con la scoperta della daunorubicina (inizialmente chiamata daunomicina) e della dossorubicina (o adriamicina).

Struttura chimica e biosintesi

Dal punto di vista strutturale, gli antibiotici antraciclinici constano di una porzione agliconica, derivato tetraidrotetracenchinonico planare, legata glicosidicamente a un aminozucchero (daunosamina). Le strutture molecolari delle due antracicline in questione, daunorubicina e dossorubicina, differiscono solamente in uno dei sostituenti terminali.

Biosinteticamente, le antracicline sono derivate inizialmente dalla condensazione di nove unità acetato e una unità propinato che portano alla formazione di un intermedio polichetonico, il quale a sua volta subirà una condensazione aldolica. Per azione di enzimi presenti nello Streptomyces, si formerà la dossorubicina come è indicato sommariamente nel seguente schema: L’aminozucchero, L-daunosamina, è stato sintetizzato a partire dal D-mannosio.

Farmacocinetica e usi clinici

Le antracicline (daunorubicina e dossorubicina) di uso clinico sono somministrate esclusivamente per via endovenosa. Le concentrazioni ematiche massime si dimezzano nei primi 30 minuti dopo la somministrazione, ma livelli significativi permangono sino a 20 ore. Tali farmaci subiscono metabolismo epatico con riduzione o idrolisi dei sostituti.