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E' necessario un gruppo aromatico lipofilo capace di intercalarsi tra le

catene alchiliche dei Fosfolipidi di membrana; una catena alchilica

intermedia (con 1 o più sostituenti X o Y) in grado di formare legami

idrogeno con le proteine di membrana o con la testa Fosfolipidica; un

gruppo amminico quaternario terminale capace di formare un legame

salino con i gruppi anionici dei Fosfolipidi o delle proteine di membrana.

Gli antiaritmici più comunemente usati possono essere classificati in

quattro categorie, sulla base dei loro effetti sul potenziale d’azione

cardiaco e di conseguenza sulle proprietà elettrofisiologiche del cuore:

1) Farmaci della classe I (Bloccanti dei canali del Sodio): generalmente

sono anestetici locali che agiscono sulle cellule nervose e sulle

membrane del miocardio rallentando la conduzione per l’inibizione

della fase 0 del potenziale d’azione. β-adrenergici):

2) Farmaci della classe II (Bloccanti dei recettori sono

β-adrenergico

agenti che bloccano il recettore con conseguente

impedimento della funzione del sistema nervoso simpatico nella

genesi di alcune aritmie cardiache. Il loro principale effetto

β,

elettrofisiologico sta nel deprimere, per blocco dei recettori

l’afflusso di calcio accelerato adrenergicamente dal sistema nervoso

simpatico.

3) Farmaci della classe III (Bloccanti dei canali del Potassio): inducono

un omogeneo prolungamento del potenziale d’azione che dà luogo

ad un allungamento del periodo refrattario effettivo. Si ritiene che i

farmaci appartenenti a questa classe agiscono durante la fase 3 del

potenziale d’azione, bloccando i canali del K.

Antiaritmici 2

4) Farmaci della classe IV (Bloccanti dei canali del Calcio): sono

sostanze in grado di inibire selettivamente la corrente lenta del calcio

in entrata. La somministrazione di questi farmaci causa un

prolungamento del periodo refrattario nel nodo atrio-ventricolare, un

rallentamento della conduzione atrio-ventricolare nei tessuti atriali

ed una inibizione della depolarizzazione diastolica spontanea. Questi

effetti arrestano la conduzione di impulsi prematuri a livello del nodo

atrio-ventricolare e perciò rendono questi medicamenti molto

efficaci nel trattamento delle aritmie sopraventricolari.

+25 Fase 1 Fase 2 Fase 3

Fase 0 Fase 4

-100

Potenziale d’azione cardiaco registrato da una fibra di Purkinje

Farmaci della classe I - Bloccanti del Sodio

Sono anche chiamati stabilizzanti di membrana in quanto il loro

meccanismo di azione è simile a quello degli anestetici locali.

+

Interferiscono con l'influsso del Na durante la rapida depolarizzazione.

Sono farmaci non specifici in quanto non interagiscono con un determinato

recettore ma direttamente sulla membrana, provocando variazioni

elettrofisiologiche sul miocardio. In pratica si ha un impedimento della

Antiaritmici 3

+

conduzione e del flusso di Na mediante penetrazione della membrana

cellulare con conseguente occlusione dei canali ionici. L'antiaritmico si

intercala nei componenti cellulari creando una compressione che chiude i

canali ionici. Tale processo è simile a quello degli anestetici locali. A

prova di questa ipotesi sono:

1) L'assenza di stereoselettività riscontrata per gli enantiomeri di

farmaci Chinidino-simili esclude l'interazione con un sito

recettoriale che mostrerebbe al contrario una elevata

stereoselettività;

2) Generalmente l'attività antiaritmica aumenta all'aumentare della

lipofilia del farmaco e ciò è in perfetto accordo con un processo di

penetrazione della membrana;

3) I requisiti strutturali dei farmaci antiaritmici non specifici sono

simili a quelli necessari per gli anestetici e ciò indubbiamente fa

pensare ad un meccanismo di azione identico per le due classi di

composti. + sia

Sebbene la struttura dei composti interferenti con il canale del Na

molto diversa da composto a composto, è possibile schematizzare nel

modo seguente le parti che sembrano indispensabili per l'attività

antiaritmica:

un residuo aromatico connesso con un gruppo amminico terziario o

secondario mediante un ponte etereo, estereo, ammidico o idrossi-

alchilico.

Antiaritmici 4

Ponte Azoto

etereo, estereo,

Residuo amminico

ammidico e

aromatico 3° o 2°

idrossi-alchilico Parte Ionica

Parte Polare Azoto protonato a pH

Parte Lipofila possibile formazione fisiologico, possibile ruolo

responsabile della di un legame idrogeno nell'impedimento del trasporto

penetrazione nella membrana ionico mediante idratazione e/o

(ancoraggio alla membrana) repulsione degli ioni

Antiaritmici 5

I farmaci antiaritmici "non specifici" più comunemente usati sono:

Chinidina, Lidocaina e derivati. CH CH 2

H H

HO N

H

H CO

3 N

Chinidina

O C H

2 5

NH C CH N

2 C H

2 5

H C CH

3 3

Lidocaina

Relazioni struttura attività.

La Chinidina è un isomero della Chinina ed è il composto più attivo dei

vari analoghi strutturali ad eccezione della Diidrochinidina che è

risultato più potente evidenziando la non rilevanza dell’insaturazione

per l’attività.

Antiaritmici 6

Un altro antiaritmico usato in terapia è la Lidocaina, sebbene tale sostanza

sia stata sviluppata come anestetico. Con lo scopo di aumentarne l’attività

tale molecola è stata sottoposta a modifiche strutturali quali l’introduzione

di gruppi alchilici e arilici in posizione X e gruppi alcossi e alchilici

sull’anello aromatico. R R' O R''

2 Y

N C CH N

6 X

R

La rimozione dei gruppi metilici (R) in 2 e 6 determina una caduta di

attività mentre 1’introduzione di gruppi voluminosi (es. t-butile) la

sostiene. Ciò può essere dovuto alla posizione del fenile rispetto al gruppo

ammidico. Si è visto che maggior attività si ottiene quando i due gruppi

non sono coplanari e ciò si verifica solo quando vi sono sostituenti

ingombranti in orto al fenile. H

N C

O

ingombro sterico

Generalmente le variazioni strutturali fatte di recente non hanno portato

alla scoperta di composti più attivi della Lidocaina. Sebbene molti farmaci

quali la Chinidina, Lidocaina e altri Chinidino-simili sono estesamente

usati in terapia, essi presentano numerosi effetti collaterali tra cui

Antiaritmici 7


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flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli antiaritmici con attenzione ai seguenti argomenti: classificazione degli antiaritmici, meccanismo d'azione, farmaci antiaritmici non specifici, chinidina, lidocaina, ingombro sterico, propanololo, bretilio tosilato, relazioni struttura attività.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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