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conduzione e del flusso di Na mediante penetrazione della membrana

cellulare con conseguente occlusione dei canali ionici. L'antiaritmico si

intercala nei componenti cellulari creando una compressione che chiude i

canali ionici. Tale processo è simile a quello degli anestetici locali. A

prova di questa ipotesi sono:

1) L'assenza di stereoselettività riscontrata per gli enantiomeri di

farmaci Chinidino-simili esclude l'interazione con un sito

recettoriale che mostrerebbe al contrario una elevata

stereoselettività;

2) Generalmente l'attività antiaritmica aumenta all'aumentare della

lipofilia del farmaco e ciò è in perfetto accordo con un processo di

penetrazione della membrana;

3) I requisiti strutturali dei farmaci antiaritmici non specifici sono

simili a quelli necessari per gli anestetici e ciò indubbiamente fa

pensare ad un meccanismo di azione identico per le due classi di

composti. + sia

Sebbene la struttura dei composti interferenti con il canale del Na

molto diversa da composto a composto, è possibile schematizzare nel

modo seguente le parti che sembrano indispensabili per l'attività

antiaritmica:

un residuo aromatico connesso con un gruppo amminico terziario o

secondario mediante un ponte etereo, estereo, ammidico o idrossi-

alchilico.

Antiaritmici 4

Ponte Azoto

etereo, estereo,

Residuo amminico

ammidico e

aromatico 3° o 2°

idrossi-alchilico Parte Ionica

Parte Polare Azoto protonato a pH

Parte Lipofila possibile formazione fisiologico, possibile ruolo

responsabile della di un legame idrogeno nell'impedimento del trasporto

penetrazione nella membrana ionico mediante idratazione e/o

(ancoraggio alla membrana) repulsione degli ioni

Antiaritmici 5

I farmaci antiaritmici "non specifici" più comunemente usati sono:

Chinidina, Lidocaina e derivati. CH CH 2

H H

HO N

H

H CO

3 N

Chinidina

O C H

2 5

NH C CH N

2 C H

2 5

H C CH

3 3

Lidocaina

Relazioni struttura attività.

La Chinidina è un isomero della Chinina ed è il composto più attivo dei

vari analoghi strutturali ad eccezione della Diidrochinidina che è

risultato più potente evidenziando la non rilevanza dell’insaturazione

per l’attività.

Antiaritmici 6

Un altro antiaritmico usato in terapia è la Lidocaina, sebbene tale sostanza

sia stata sviluppata come anestetico. Con lo scopo di aumentarne l’attività

tale molecola è stata sottoposta a modifiche strutturali quali l’introduzione

di gruppi alchilici e arilici in posizione X e gruppi alcossi e alchilici

sull’anello aromatico. R R' O R''

2 Y

N C CH N

6 X

R

La rimozione dei gruppi metilici (R) in 2 e 6 determina una caduta di

attività mentre 1’introduzione di gruppi voluminosi (es. t-butile) la

sostiene. Ciò può essere dovuto alla posizione del fenile rispetto al gruppo

ammidico. Si è visto che maggior attività si ottiene quando i due gruppi

non sono coplanari e ciò si verifica solo quando vi sono sostituenti

ingombranti in orto al fenile. H

N C

O

ingombro sterico

Generalmente le variazioni strutturali fatte di recente non hanno portato

alla scoperta di composti più attivi della Lidocaina. Sebbene molti farmaci

quali la Chinidina, Lidocaina e altri Chinidino-simili sono estesamente

usati in terapia, essi presentano numerosi effetti collaterali tra cui

Antiaritmici 7

ipotensione, disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche, ecc. In genere si

hanno gli stessi effetti collaterali riscontrati per alcuni anestetici locali.

Chinidina CH CH 2

H H

HO N

9 H

H CO

3 N

E' un alcaloide naturale che si ottiene da diverse piante di Chincona. La

Chinidina è il diastereoisomero della Chinina, dove il carbonio in

posizione 9 è assiale mentre nella Chinina è equatoriale. I sali usati sono i

solfati, poligalatturonato e gluconato. La dose è di 0,2-0,4 g per os e poi

0,2 g ogni 2 ore fino all'ottenimento dei risultati. Può essere usata anche

per via endovenosa 100-200 mg 1-4 volte. Si usa come antiaritmico nel

trattamento della tachicardia ventricolare e nella fibrillazione atriale: la sua

azione è quella di prolungare il periodo refrattario del cuore riducendo in

questa maniera la velocità delle successive contrazioni. Come effetti

collaterali si può avere diarrea, nausea, vomito, mal di testa e disturbi

visivi. Per idrogenazione della funzione vinilica si ottiene la

Diidrochinidina, più attiva.

Antiaritmici 8

Lidocaina

O C H

2 5

NH C CH N

2 C H

2 5

H C CH

3 3

I metili in orto proteggono l'ammide dall'idrolisi ed impediscono la libera

rotazione. Se invertiamo la funzione ammidica l'attività antiaritmica

diminuisce. La sua azione principale è quella di anestetico locale. Ha una

azione breve e rapida: 25-50 mg endovena e poi 1-2 mg per minuto per

infusione. E' inattiva per via orale. Usata solamente in ambiente

ospedaliero.

Antiaritmici 9


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AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli antiaritmici con attenzione ai seguenti argomenti: classificazione degli antiaritmici, meccanismo d'azione, farmaci antiaritmici non specifici, chinidina, lidocaina, ingombro sterico, propanololo, bretilio tosilato, relazioni struttura attività.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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