Chimica farmaceutica - antiaritmici

Antiaritmici

24) Farmaci della classe IV (Bloccanti dei canali del Calcio): sono sostanze in grado di inibire selettivamente la corrente lenta del calcio in entrata. La somministrazione di questi farmaci causa un prolungamento del periodo refrattario nel nodo atrio-ventricolare, un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare nei tessuti atriali ed una inibizione della depolarizzazione diastolica spontanea. Questi effetti arrestano la conduzione di impulsi prematuri a livello del nodo atrio-ventricolare e perciò rendono questi medicamenti molto efficaci nel trattamento delle aritmie sopraventricolari.

+25 Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 0 Fase 4 -100 Potenziale d'azione cardiaco registrato da una fibra di Purkinje

Farmaci della classe I - Bloccanti del Sodio: Sono anche chiamati stabilizzanti di membrana in quanto il loro meccanismo di azione è simile a quello degli anestetici locali. Interferiscono con l'influsso del Na durante la rapida depolarizzazione. Sono farmaci non

specifici sono legati alla loro capacità di interagire direttamente con la membrana cellulare. Questa interazione provoca variazioni elettrofisiologiche nel miocardio, impedendo la conduzione e il flusso di ioni sodio attraverso i canali ionici presenti nella membrana. Gli antiaritmici si inseriscono tra i componenti cellulari, creando una compressione che porta alla chiusura dei canali ionici. Questo processo è simile a quello degli anestetici locali. Ci sono diverse prove a sostegno di questa ipotesi: 1) L'assenza di stereoselettività riscontrata per gli enantiomeri dei farmaci simili alla chinidina esclude l'interazione con un sito recettoriale, che al contrario mostrerebbe una elevata stereoselettività. 2) In generale, l'attività antiaritmica aumenta all'aumentare della lipofilia del farmaco, il che è in perfetto accordo con un processo di penetrazione della membrana. 3) I requisiti strutturali dei farmaci antiaritmici sono legati alla loro capacità di interagire con la membrana cellulare.

non specifici sono simili a quelli necessari per gli anestetici e ciò indubbiamente fa pensare ad un meccanismo di azione identico per le due classi di composti.

Sebbene la struttura dei composti interferenti con il canale del Na+ sia molto diversa da composto a composto, è possibile schematizzare nel modo seguente le parti che sembrano indispensabili per l'attività antiaritmica:

• un residuo aromatico connesso con un gruppo amminico terziario o secondario mediante un ponte etereo, estereo, ammidico o idrossi-alchilico.

Parte Ionica

Parte Polare

Azoto protonato a pH fisiologico, possibile ruolo responsabile della formazione di un legame idrogeno nell'impedimento del trasporto ionico mediante idratazione e/o repulsione degli ioni.

I farmaci antiaritmici "non specifici" sono simili a quelli necessari per gli anestetici e ciò indubbiamente fa pensare ad un meccanismo di azione identico per le due classi di composti.

specifici più comunemente usati sono: Chinidina, Lidocaina e derivati. ^CH CH₂H HHO NHH CO₃ NChinidina O C H₂ 5NH C CH N₂ C H₂ 5H C CH₃ 3Lidocaina Relazioni struttura attività. La Chinidina è un isomero della Chinina ed è il composto più attivo dei vari analoghi strutturali ad eccezione della Diidrochinidina che è risultato più potente evidenziando la non rilevanza dell'insaturazione per l'attività. Antiaritmici 6 Un altro antiaritmico usato in terapia è la Lidocaina, sebbene tale sostanza sia stata sviluppata come anestetico. Con lo scopo di aumentarne l'attività tale molecola è stata sottoposta a modifiche strutturali quali l'introduzione di gruppi alchilici e arilici in posizione X e gruppi alcossi e alchilici sull'anello aromatico. R R'O R''₂ YN C CH N6 X La rimozione dei gruppi metilici (R) in 2 e 6 determina una caduta di attività mentre l'introduzionedi gruppi voluminosi (es. t-butile) la sostiene. Ciò può essere dovuto alla posizione del fenile rispetto al gruppo ammidico. Si è visto che maggior attività si ottiene quando i due gruppi non sono coplanari e ciò si verifica solo quando vi sono sostituenti ingombranti in orto al fenile. HN CO ingombro sterico Generalmente le variazioni strutturali fatte di recente non hanno portato alla scoperta di composti più attivi della Lidocaina. Sebbene molti farmaci quali la Chinidina, Lidocaina e altri Chinidino-simili sono estesamente usati in terapia, essi presentano numerosi effetti collaterali tra cui Antiaritmici, ipotensione, disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche, ecc. In genere si hanno gli stessi effetti collaterali riscontrati per alcuni anestetici locali. Chinidina CH CH 2H HHO N9 HH CO3 NE' un alcaloide naturale che si ottiene da diverse piante di Chincona. La Chinidina è il diastereoisomero della Chinina, dove il carbonioinposizione 9 è assiale mentre nella Chinina è equatoriale. I sali usati sono isolfati, poligalatturonato e gluconato. La dose è di 0,2-0,4 g per os e poi 0,2 g ogni 2 ore fino all'ottenimento dei risultati. Può essere usata anche per via endovenosa 100-200 mg 1-4 volte. Si usa come antiaritmico nel trattamento della tachicardia ventricolare e nella fibrillazione atriale: la sua azione è quella di prolungare il periodo refrattario del cuore riducendo in questa maniera la velocità delle successive contrazioni. Come effetti collaterali si può avere diarrea, nausea, vomito, mal di testa e disturbi visivi. Per idrogenazione della funzione vinilica si ottiene la Diidrochinidina, più attiva. Antiaritmici 8 Lidocaina O C H2 5 NH C CH N2 C H2 5 H C CH3 3 I metili in orto proteggono l'ammide dall'idrolisi ed impediscono la liberarotazione. Se invertiamo la funzione ammidica l'attività antiaritmica diminuisce. La sua azione

La principale caratteristica di Propanololo è quella di essere un anestetico locale. Ha un'azione breve e rapida: 25-50 mg endovena e poi 1-2 mg al minuto per infusione. È inattivo per via orale. Viene utilizzato solo in ambiente ospedaliero.

Antiaritmici:

Farmaci della classe II - Farmaci che bloccano i recettori adrenergici β-bloccanti. Anche i β-bloccanti sono attivi nelle aritmie indotte dal sistema adrenergico. A dosi terapeutiche, l'effetto dei β-bloccanti si manifesta attraverso l'inibizione del recettore β-adrenergico a livello cardiaco, diminuendo il numero dei canali del calcio disponibili, probabilmente attraverso un meccanismo AMP ciclico-dipendente. Questi farmaci nel miocardio provocano una riduzione del consumo di O2, della frequenza cardiaca e della forza di contrazione del cuore. È evidente quindi la necessità di disporre di farmaci cardioselettivi (β1). Il prototipo di questa classe di farmaci è il Propanololo.

Propanololo CH₃OCH CHCH NHCH₂ 2 CHOH 3βPur non essendo un selettivo può essere utilizzato in pazienti asmatici.

Antiaritmici 10Farmaci della classe III – Bloccanti del potassio+I farmaci che agiscono bloccando i canali del K producono unprolungamento del potenziale d’azione. L’aumento di quest’ultimo portaad un aumento della refrattarietà, un effetto efficace nel trattamento delle+ produconoaritmie da rientro. Sperimentalmente il blocco dei canali del Kuna serie di effetti favorevoli: l’utilizzo di minore energia per ladefibrillazione elettrica, l’inibizione delle fibrillazioni ventricolari inseguito ad ischemia e l’aumento della contrattilità.Il prototipo di questa classe di farmaci è il Bretilio.Bretilio tosilato -SO3Br CH 3N CH+ 3C H2 5 CH 3Il Bretilio tosilato è un sale ammonico quaternario, inizialmente sviluppatoper uso antiipertensivo. Il suo impiego come antiaritmico è limitato

allesituazioni di emergenza potenzialmente fatali e nelle quali si sonodimostrate inefficaci sia la Lidocaina che la Chinidina. Generalmente ilBretilio è usato soltanto nelle unità di terapia intensiva. Il farmaco puòessere somministrato sia per via endovenosa che intramuscolare ed èeliminato nelle urine in gran parte non modificato: l'emivita è di circa 10ore. I maggiori effetti sfavorevoli associati a questo farmaco sono dati daipotensione, compresa quella ortostatica.

Antiaritmici 11Farmaci della classe IV - Calcio Bloccanti o Calcio Antagonisti++Il processo di contrazione muscolare è governato dal Ca . Nellestimolazioni delle fibre della muscolatura liscia si ha inizialmente un++afflusso di Ca verso l'interno delle cellule. Un'elevata concentrazione di++ porta ad una maggiore reattività del sistema contrattile. NellaCatrasmissione dell'impulso nervoso nel cuore si verifica un movimento di+ + ++ - +ioni,

principalmente Na, K, Ca e Cl. Il Na è lo ione responsabile della depolarizzazione delle cellule cardiache, però a sostegno del Na c'è il Ca il quale contribuisce al movimento della fase di plateau del potenziale di azione. I calcio bloccanti provocano un'inibizione dell'afflusso di ioni Ca nella cellula, sia agendo sulla stabilizzazione di questi ioni di membrana, che bloccando il canale lento del Ca. Il Ca, in parte, è già presente all'interno della cellula, però l'ingresso dall'esterno è indispensabile, perché nelle cellule cardiache l'ingresso del Ca extracellulare è importante per iniziare la contrazione delle cellule più che nella muscolatura liscia (dove ha un ruolo il Ca intracellulare). La concentrazione extracellulare di Ca è elevata, circa 10.000 volte più di quella intracellulare. Tale gradiente è mantenuto dalle pompe di membrana. Una

Una volta che il Ca è entrato, questo si lega alla Troponina (proteina contrattile) e si innesca il meccanismo che porta alla contrazione muscolare. L'inibizione dell'afflusso di Ca porta ad una diminuzione di Ca nel citoplasma, quindi ad una diminuzione della funzionalità del sistema contrattile, ad un abbassamento del tono muscolare ed una diminuzione della contrattilità cardiaca.