Chimica farmaceutica 2 - Terza parte

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Non abbassano la pressione più di tanto, a meno di utilizzare dei diuretici drastici

somministrati per via endovenosa. Vengono usati come adiuvanti nella terapia ipertensiva.

Li abbiamo già affrontati. Essendo sostanze che inducono l’eliminazione di liquidi,

utilizzandoli si ottiene una riduzione della massa circolante con conseguente riduzione della

pressione.

Se ne possono usare di diversi tipi, dai blandi (Spironolattone) in associazione con altri

antipertensivi, a diuretici a media potenza (tiazidi) fino a diuretici drastici (Furosemide) per

avere un effetto più rapido. I diuretici drastici si usano solo in casi di estrema emergenza.

Importante anche la via di somministrazione.

Già affrontati, possono essere utilizzati:

1. Agonisti α₂ centrali (clonidina, α-metildopa), provocano una depressione del sistema

adrenergico periferico. Buona attività ma l’insorgenza d’azione è lenta.

2. α₁ bloccanti (es. Prazosina). Buone effetto vasodilatante ma inducono tachicardia

riflessa. Usati in associazione con β bloccanti.

3. β₁ bloccanti, hanno effetto inotropo e cronotropo negativo. Sono i migliori assieme a

quelli misti. La riduzione della forza di contrazione e la frequenza del cuore induce un

abbassamento della pressione. Molto utilizzati Labetalolo e Carvedilolo che hanno

doppia attività α₁ e β₁ bloccante, che hanno un effetto sia vasale che cardiaco.

L’inibizione dell’ingresso del calcio può avere effetti in diverse zone del sistema

cardiovascolare:

Hanno altro effetto rispetto ai calcio antagonisti antiepilettici, perchè agiscono su altri tipi di

canale. Possono essere utilizzati quindi come antiaritmici, come antipertensivi ma anche

come antianginosi.

Sono dei bloccanti dei canali del calcio,

soprattutto quelli lenti ovvero i voltaggio

dipendenti. L’effetto che dà l’attivazione

di questi canali è di tipo contrattile, sia

sulla muscolatura del cuore che dei vasi.

La subunità α₁ costituisce il canale mentre le altre sono tutte subunità di controllo

La subunità α₁ è costituita da 4 domini, ciascuno dei quali presenta un sensore per il

voltaggio che regola l’apertura e la chiusura del canale. I segmenti P fanno da filtro del

canale.

Esistono diverse isoforme della subunità α: cardiaci nasali

e

a Snc

antiepilettici

a

In seguito a depolarizzazione entra il calcio. L’entrata è leggermente ritardata rispetto alla

depolarizzazione perchè il canale si attiva con il voltaggio. La contrazione è ancora più

ritardata: il calcio deve entrare e legare i filamenti.

I bloccanti dei canali del calcio L possono essere classificati in 3 categorie, non solo sulla

base della diversa struttrura chimica, ma anche per la selettività d’azione.

1. Le diidropiridine (nifedipina, amplodipina, felodipina) sono più attive a livello della

muscolatura liscia vascolare —> provocano vasodilatazione

2. Sostanze cationico-amfifiliche:

A. Benzotiazepine (dilitiazem) hanno selettività intermedia, cardiaca e vascolare

B. Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil) sono più attive a livello cardiaco —>

diminuiscono la forza o la frequenza di contrazione cardiaca

Hanno un profilo farmacologico del tutto diverso: ad esempio sostanze che agiscono

provocando vasodilatazione possono indurre tachicardia riflessa; sostanze che agiscono sul

cuore no.

Questa diversità d’azione non dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche delle molecole,

queste interagiscono in siti diversi

ma dal fatto che dei canali del calcio: DHP legano la

regione esterna del canale, BTZ e FAA legano la regione interna. Questo spiega perchè le

DHP hanno effetto vasale mentre le BTZ e FAA agiscono preferenzialmente a livello cardiaco

( ):

si dice che è una questione di frequenza

• BTZ e FAA —> per poter legare il canale è necessario che questo sia aperto. È più

semplice trovare un canale aperto a livello cardiaco piuttosto che vasale, perchè il cuore è

sempre sotto sforzo e viene sottoposto a una frequenza di stimolazione maggiore.

• DHP —> si legano all’esterno del canale e quindi anche a canale chiuso. Hanno maggiore

affinità a livello vasale.

Tutte queste classi di composti hanno effetto inibitorio sui canali del calcio ad eccezione

delle DHP, che a seconda del sostituente e della stereochimica possono essere sia degli

attivatori che dei bloccanti dei canali.

I canali sono anche regolati allostericamente:

Il legame con le DHP sfavorisce il legame con le FAA e viceversa

◦ Il legame con le FAA sfavorisce l’attacco delle BTZ

◦ L’allosteria è positiva tra DHP e BTZ

◦ FENILALCHIAMMINE alchilanti

ottimi perché

non

I sostituenti migliori su entrambi gli anelli sono OMe, cambia solo il numero.

da

Sintassi Vetrappammine

dimetrossiferil

acetonitrile RED 1 Blocco

merlate

2 sblocco

Alcaraz clorurata

Benzodiazepine

C’è n’è uno solo, il Ditiazem. Modello farmacoforico

SAR

del

Sintassi

DIltrazeemmi.cn FÈ

ff

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X i o

rischio cis trans

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composti 0cm

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N 25,35

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Ottenibile anche per via enantioselettiva, per risoluzione con enzimi.

la

DI IDROPIRIDINE click

Scoperte da Hantzsch nel 1882. La sintesi di Hantzsch è stato il primo esempio di

chemistry, ovvero la chimica nella quale si inseriscono assieme tutti i reattivi in una sola

volta e si ottiene il prodotto desiderato. a perché

basico per

non E

III

fosse a

L’anello aromatico deve essere perpendicolare al piano delle DHP: la struttura assume una

forma a T. HANTZSCH

Sintassi dei

Il meccanismo:

Il sostituente fenilico può essere sinperiplanare o antiperiplanare: allo stato solido prevale

sempre il rotamero sin-periplanare, in soluzione invece l’effetto del sostituente si fa sentire

maggiormente troviamo una miscela variabile dei due conformeri. Questo è dovuto anche

alla presenza del solvente che favorisce un certo tipo di interazioni. solo

in enantiomer

un o

o

I derivati hanno struttura molto simile: nell’anello aromatico sono presenti gruppi

elettronattrattori (NO₂ o Cl) posti in posizione orto o meta. L’unico a fare eccezione è

l’Isradipina che presenta un benzossadiazolo. Tutti presentano i metili.

L’unica variazione si ha a livello dell’estere: Benzassadiatoio

creare

per solubili

sati

Tutti mantengono la preferenza a livello vasale: ciò che cambia è la farmacocinetica. In

alcuni casi si hanno composti che presentano una selettività maggiore a livello cerebrale e

sono quindi utilizzabili per problemi cerebrali.

La sostituzione dell’estere con un gruppo NO₂ permette di ottenere composti che sono

antagonisti, attività che dipende fortemente dalla stereochimica del composto.

dette NE

Sintassi DIIDDNOPIR.IN

I singoli enantiomeri possono essere ottenuti per risoluzione dei racemati, tecnica preferita

nell’industria: reazione con

una

base

otticamente

attiva

sapone

protez controllata

restera

solidiasteraoisomeri Per la nicardipina può non essere così discriminante

usare il racemo o il composto otticamnente attivo perchè

il ER = 3, cosa che invece è molto discriminante per la

Manidipina in cui ER = 30 - 80.

In alternativa si può effettuare la sintesi enantioselettiva: transester

knoeren.cn

urina estere alcool

attivo

otticamente transester

nonnecessario

struttura

Imp il concetto

si

Proprietà farmacologiche dei calcio bloccanti: tachicardia

sul

devono agire cuore

1

di la

riflesso

aumentano

di

forza contrazione

selettività farmacocinetica

Effetti collaterali: infarto

del rischio

aumento

aggravarsi cardiaco

effetto

Associazione da evitare con le DHP perchè non va bene assumere due farmaci che

agiscono a livello cardiaco in due modi diversi (posssibili risposte inattese.

Farmacocinetica dei calcio bloccanti: metaboliti attivi

Possono essere utilizzati per diverse patologie:

ALTRI FARMACI

Altre sostanze attive sui canali del calcio:

Altri ipertensivi ormai in disuso:

Ganglioplegici

1. (es. esametonio, pentolino) —> bloccano il sistema adrenergico a livello

gangliare, ma bloccano anche il sistema parasimpatico: sono totalmente aspecifici.

Andati in disuso per i gravi effetti secondari. agenti depletanti

2. Agenti che interferiscono con il rilascio di neurotrasmettitori - (es.

reserpina) —> non più usati perchè in quanto depletanti il primo effetto che danno è

un’innalzamento della pressione. Guanetidina e Bretilio inibiscono il rilascio di NA ma a

causa degli effetti collaterali sono andati in disuso come antipertensivi. Il bretilio è

utilizzato come antiaritmico per il suo effetto bloccante sui canali del potassio.

AANNTTANGINO

Anche questi come gli antipertensivi sono farmaci per il sistema cardiovascolare.

in.fr

to

Tutte le situazioni che provocano un ridotto apporto di ossigeno al cuore possono

degenerare e provocare l’infarto; se preso in tempo è reversibile, se invece il cuore rimane

fermo a lungo è probabile il verificarsi di danni seri soprattutto a livello cerebrale.

Esistono 3 tipologie di angina: associate

spesso

Una delle principali cause dell’angina è l’occlusione delle coronarie, che impediscono al

cuore di ricevere sangue ricco di ossigeno: il tessuto va in necrosi e si ha l’infarto.

Generalmente quindi si associa alla terapia farmacologica l’intervento chirurgico per liberare

le coronarie, che può essere di due tipi:

Bypass coronarico

• - intervento da cardiochirurgo —> si bypassa il restringimento

coronarico ripristinando la circolazione attraverso un ponte venoso. È più risolutore.

Il by-pass permette di superare un condotto vascolare ostruito parzialmente o

totalmente innestando a monte ed a valle dell’ostruzione un tratto di vena prelevato

dalle gambe (vena safena) o un tratto di arteria mammaria.

Angioplastica

• - intervento da cardiologo —> si risale con una sonda dalla vena safena

che si trova a livello della gamba e si inseriscono nella coronaria dei palloncini che hanno

il