Chimica farmaceutica 2 - Terza parte

00) Legenda 2

19) SNP Para-Orto 3

20) Antipertensivi 125

21) Antianginosi 194

22) inibitori PDE 211

23) Antiaritmici 219

24) Farmaci per l’apparato respiratorio 229

25) Farmaci per la visualizzazione di organi 243

26) Vitamine 259

LEGENDA

Steroidi Arancio

Glicosidi Fucsia

Insulina

in Marrone

1

a Diuretici Azzurro

a Anestetici verdeacqua

µ FANS + antigottosi Rosso

Antistaminici Grigio

Farmaci del SNC Blu

Sedativo ipnotici Blu verde

scuro

Anticonvulsivanti Blu rosa

Ansiolitici Blu

Lina

µ Antischizofrenici

Antiparkinson

Analgesici narcotici Blu amaranto

Alluginogeni Blu fucsia

Anti-Alzheimer Blu verdechiaro

Antidepressivi Blu viola

Farmaci del SNP Rosa

Antipertensivi Giallo

e Antianginosi

1 Giallo

ai Inibitori PDE Indaco

Antiaritmici Giallo

F. apparato respiratorio Indaco

F. visualizzazione di organi Nero

Vitamine Arcobaleno

= informazione non fondamentale

main = informazione importante, da sapere

imp

SISTEMA PERRIFERICO

NERVOSO

È un sistema organo-effettore quindi è molto più semplice del SNC: non ci sono neuroni che

si parlano tra di loro ma il neurone interagisce direttamente con l’organo effettore.

Nel trovare farmaci per questo sistema ci saranno però dei problemi di selettività, dal

momento che ogni organo è caratterizzato da un suo sottotipo recettoriale: è complesso

trovare sostanze che agiscano su un solo sottotipo recettoriale.

Il SN periferico si distingue in

• autonomo —> il segnale parte dal centro, arriva ai gangli del midollo spinale e viene poi

inoltrato agli organi effettori. La trasmissione dal SNC ai gangli è interamente sotto

controllo colinergico (ACh) mentre la trasmissione postgangliare può avvenire tramite NA

(parasimpatico), A (simpatico) o ACh. Questo implica che i sistemi simpatico e

parasimpatico sono sempre sotto controllo colinergico centrale.

• somatico —> non sono previsti gangli ed è regolato dall’ACh. Controlla la muscolatura

striata.

Rappresentazione schematica del SN periferico autonomo:

Tutto l’organismo è sotto controllo dei due sistemi ortosimpatico (in genere stimolante) e

parasimpatico (in genere deprimente).

I sistemi ortosimpatico e parasimpatico sono più complessi di come vengono rappresentati

nell’immagine sovrastante:

• Parasimpatico —> 2 sottotipi recettoriali, muscarinici e nicotinici, ciascuno dei quali

suddiviso in ulteriori diversi sottotipi recettoriali.

• Ortosimpatico —> 2 sottotipi recettoriali, α e β, a loro volta suddivisi in ulteriori sottotipi.

La stimolazione o l’inibizione dei recettori dei due sistemi può esser fatta per via diretta

(agendo sui recettori) o indiretta (utilizzando inibitori del reuptake o delle vie metaboliche).

Sostanze in grado di stimolarli si chiamano di parasimpatico- o ortosimpatico mimetici.

Sostanze in grado di inibirli si chiamano parasimpatico- ortosimpatico-litici.

Non sempre tutti i farmaci mimetici e i lici sono farmacologicamente rilevanti (es. antagonisti

β2 non sono utili).

SN PARASIMPATICO

Parliamo quindi di acetilcolina.

I recettori per l’acetilcolina vengono classificati in due tipologie, nicotinici e muscarinici,

sulla base dell’interazione con due sostanze naturali: nicotina e muscarina. Ultimamente c’è

tanta attenzione sui recettori nicotinici, che possono essere anche di tipo neuronale.

Muscarina e nicotina sono entrambe molecole otticamente attive mentre l’acetilcolina non lo

è. Tuttavia ACh è caratterizzata da una sua particolare struttura conformazionale attiva.

f interazioni

elettrostatiche

mmm

motivi elettronici sterili

sugli

prevalgono

Per determinare quale conformazione lega realmente il recettore sono stati creati analoghi

dell’ACh a conformazione bloccata:

n

muscarinic

nicotinico vedi avanti

più

Quindi la probabile conformazione che interagisce con il recettore muscarinico non è quella

più stabile (cis), ma è la trans.

RECETTORI NNICOOTTINNICA

Sono recettori a canale ionico regolati da ligando, che regolano il flusso dello ione sodio.

canale

Può essere presente in diversi stati, tutti in equilibrio l’uno con l’altro:

L’ACh lega le subunità α,

quindi più subunità α sono

presenti nel recettore, più

molecole di ACh servono per

attivarlo completamente. Lo

stesso discorso vale per le

sostanze antagoniste.

Agata

I recettori nicotinici si distinguono in due macrofamiglie:

Dal momento che esistono diverse isoforme delle subunità α e β (come per il GABA), a

seconda di come si assemblano si possono ottenere dei sottotipi recettoriali diversi:

poIizia

Non sono quindi solamente di due tipi, gangliare e neuromuscolare, come si pensava

inizialmente, ma anche di tipo neuronale.

A seconda del sottotipo recettoriale e quindi della localizzazione nell’organismo, hanno la

capacità di modulare la liberazione di altri NT:

Proprio per questa loro caratteristica, i recettori nicotinici centrali svolgono un ruolo

fondamentale in tante patologie del SNC.

Farmaci attivi sui nicotinici possono essere antagonisti (di due tipi) o nicotino-mimetici

(diretti o indiretti). modo

bloccano in to

aspecifico.ms

che parasi p

Si è tentato di individuare molecole farmacologicamente attive modificando il ligando

naturale (ACh) e altre sostanze naturali:

DI ACH

a DERIVATI

Qualsiasi modifica al gruppo L’aggiunta di sostituenti in α mantiene

trimetilammonio risulta in un calo l’attività nicotinica e riduce quella

di attività. muscarinica. Se la sostituzione invece

è fatta in β si perde attività nicotinica

in ogni caso, ma se effettuata con

configurazione S si ha anche

un’incremento dell’attività

muscarinica.

_nicotinico

agonisti carbammati

DELLA

b NICOTINA

DERIVATI

È possibile la sostituzione dell’anello, ma è necessaria la presenza di un atomo

di N nel ciclo, altrimenti non si ha attività (vedi fenile).

isossatolo Fanicotina tutti

dell'anello

4C 6C de metilati ETERI CI

DINI

PIRI

ALTRI AGONISTI

c odiato

effetti

senza

mm sintesi

no

enantioselective

Sarebbe un ottimo punto di partenza, ma non sono possibili molte modifiche della struttura.

Si è provato a lavorare piuttosto sull’espansione d’anello: correlata

struttura o

ha

Non terapeutiche

applicazioni O

Evoluzione del modello farmacoforico per i recettori nicotinici α4β2:

Man mano che si andava avanti nella scoperta di nuovi composti, questo modello non

riusciva più a spiegare la loro attività per i vari sottotipi recettoriali. Il modello è stato quindi

modificato man mano venivano scoperti nuovi composti agonisti.

Dal 2004 i modelli farmacoforici ligand-based sono stati soppiantati dagli studi a raggi X.

REGIA

GANGLIO

A disuso

totalmente in

ora

lo

se si si

naso

annega spaziatore ottengono

dei bloccanti neuromuscolari

PACHI

CURAR

B I t

ad alti i muscoli

anche

dosaggi

morte

respiratori

quaternaria salificata

non

guati

Sono tutte strutture caratterizzate da un azoto quaternario o uno salificato, oppure entrambi

quaternari. Le molecole pancuronio, vecuronio, rapacuronio hanno attività simile ad

atracuronio e mivacuronio pur avendo una struttura totalmente diversa perchè conta la

distanza tra i due atomi di azoto.

Nella tabella che segue sono indicati tutti i derivati che sono stati sintetizzati a partire dalla

tubocurarina. Sono tutti inibitori competitivi, ad eccezione del sussametonio/succinilcolina

che agisce invece con un modo diverso, per depolarizzazione dei recettori.

I pachicurari sono antagonisti non depolarizzanti. Sono competitivi reversibili: la diminuzione

del legame della ACh determina una diminuzione dell’efficienza della trasmissione nervosa.

Determinano paralisi flaccida.

LEPTOCURARI

C

Sono antagonisti depolarizzanti, ottenuti per semplificazione molecolare dei pachicurari.

La loro azione è diversa perchè quando legano il recettore e la prima risposta che si ottiene

è l’opposto di quella voluta; una depolarizzazione del recettore e quindi la contrazione della

muscolatura. desensibilizzando il

recettore questo non

Ade

sensibile ad

e più stimolo

allo

non risponde

Riassumendo, i bloccanti del recettore nicotinico (bloccanti neuromuscolari) sono di due

tipi. Le sostanze utilizzate in ambito farmaceutico sono gli antagonisti non depolarizzanti.

di

il

cambia tipo paralisi

spastica Laptocurari

Flaccida pachiariari

Il capostipite degli antagonisti non depolarizzanti è la D-tubocurarina:

L’effetto della tubocurarina è una paralisi motoria che comincia dai muscoli oculari e

coinvolge alla fine i muscoli respiratori. Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli

e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti sintetici).

Viene usato come rilassante durante gli interventi chirurgici; in associazione in preanestesia.

BLOCCANTI

DEPOLARIZZAND

la

non per

Succinilcolina

questo

per

è usata

ancora

Usi dei bloccanti depolarizzanti: non più utilizzati tranne la succinilcolina.

9 Ach

Tubocurarina Schematizzazione del meccanismo

Nat

i

X d’azione degli antagonisti non

L depolarizzanti. La tubocurarina blocca

Il il recettore ma può essere spiazzata da

0000000 00000000 alte concentrazioni di ACh.

lli

iii

iii oddio

nooooo della

nicotinico

Recettore

neuromuscolare

giunzione

Schematizzazione del meccanismo d’azione degli antagonisti depolarizzanti

dai Succinilcolina

Nat È èèo

oiaioo.io tooo

ftp

o o

il III

arizzata teoffzata

Recettorenicotinico µ

sulla giunzione

neuromuscolare Fase II

Fase I La membrana si ripolarizza ma il

La membrana si depolarizza dando recettore è densensibilizzato

luogo a una scarica iniziale che all’effetto dell’acetilcolina.

produce fascicolazioni transitorie

seguite da paralisi flaccida.

MUSCARINICI

RECETTORI

Sono recettori accoppiati alle proteine G e hanno quindi 7 domini transmembrana. Ne

esistono 5 sottotipi: da M₁ a M₅.

M₁ M₃ M₅ <— accoppiati a proteine Gq

◦ M₂ M₄ <— accoppiati a proteine Gi

◦

Vecchia ipotesi di interazione ligando-recettore, basata sulle relazioni struttura attività:

5

3

1 4

2

La struttura

cristallografica dei

muscarinici non è ancora

stata pubblicata. Quella

che vediamo qui è stata

determinata per omologia

sulla base della struttura

della rodopsina. da

J

Modello di binding moderno:

Effetti dei recettori muscarinici:

Potenzialità terapeutiche dei recettori muscarinici:

oknock.at il di

rilascio

autocoltori favoriscono

sono

altri In

Nt Dopa

questo caso

P DI

Mginibisce

D

Ma

Se Ach inibendo Ma

deprime

su la

sipotenzia dopaminergic

risposta

di

Si farmaci

solo ma

potenziali

parla

esistono

non selettive

sostanze ancora

anticinatosici

Anche antistaminici usati

gli come

hanno azione anticolinergica è

l'effetto topico

perché

di

il rilascio insulina

a aumentano

indiretto da

derivati Ach

DI ACH

DERIVATI

a

sosta di

più

alto Ade

meno

potente

campa

adam

migliore q

ahia equipot nointeresse

farmacologico

deiia comma

Sintassi MENTA

d Bromvr.az Quaterna Acetico

rizzazione

del

Sintassi O

BBETTANE

d'fosgene

menata

colina

epidoridrina

proponica

Se si vuole ottenere il composto otticamente attivo, si parte da un alcool otticamente attivo:

ciaosolforii

metilazione isocianato

esauriente

sapori

b Derivati Della MUSCARINA correlata confronto

il Ach

con

impossibile

amicale 1h

2h 2h 1h

2h 1h

1h OH

Guardando le strutture si direbbe che sia necessaria la presenza dell’azoto quaternario,

dell’ossigeno nel ciclo e dell’ossidrile. Facendo altri studi però si nota che solo la presenza

dello zolfo impedisce l’attività (S non accettà nè dona legami H): è quindi necessario avere

accettore di legami H,

un solo sito non 2 come ci si aspetta osservando la muscarina.

0

A

T

1

N

I Chant

Mesi

12 ossatiolani:

Sono stati creati degli altri derivati della muscarina, gli i primi due hanno attività

agonista mentre i rimanenti hanno attività antagonista (l’aggiunta di una funzione aromatica

porta da agonisti ad antagonisti). Nella tabella viene fatto notare che i rapporti eudismici

delle coppie enantiomeriche sono diverse su recettori dell’ileo e del cuore di cavia: il che

vuol dire che uno dei due enantiomeri ad esempio risulta più attivo dell’altro nell’ileo di 179

volte, ma nel cuore di sole 25 volte. Questo dato conferma che i recettori presenti in questi

due organi appartengono a diversi sottotipi recettoriali.

Pllocarpina

Della

DERIVATI

c basico

imidazole

Allocarpina

Sintassi densa

istidina su

inversione

l 802 di

1 contea

01

4

2

tipo

neri o È

è

i Ho ora

tinatassorio dell deaenz.az

sodico

sale

tetrafuobo.at di

emmatorato

sta decarisa

non agente

bene

suo benzile

mercante

Forte

Bei molto

Red diastecoisan.ci

di

miscela 1 fisso

è

centro

perche dall Itis

deriva

e iniziale

DERIVATI Dell'ARECOLINA

c mina

tossi in

ne

Per dare maggior stabilità metabolica e diminuire il pKa in modo da aumentare il passaggio

attraverso la BEE. Sostituzione dell’estere con eterocicli. Il

L’arecolina in condizioni fisiologiche si derivato migliore ottenuto è stato la

presenta come base libera solo per il 17% xanomielina.

del

all'interno

classica recettore

D NA

OSSO

TREMORI

Sono gli inibitori della acetil colina esterasi. Inibendo l’enzima deputato al catabolismo dell’

acetilcolina il risultato è un aumento dei livelli di neurotrasmettitore. Sono utili nell’Alzheimer,

dove si ha un tono colinergico basso.

A differenza degli agonisti diretti la risposta farmacologica è del tutto aspecifica in quanto,

alzando il livello di ACh, vengono attivati tutti i recettori muscarinici e nicotinici.

L’AChE è un’enzima serina: attacca la molecola di ACh, l’enzima si acetila e la molecola

diventa colina. A questo punto l’enzima subisce una rapida idrolisi e viene ripristinato.

la da è abbastanza fila

sola

serina nucleo

non per

la

attivare reazione 0

o 0

O

Il meccanismo di idrolisi dell’ACh prevede due attacchi nucleofili e due trasferimenti di

protone con l’enzima acilato come intermedio.

A. His-440 strappa un protone da Ser-200 formando un potente nucleofilo (Ser-O-)

B. Attacco nucleofilo all’ACh con formazione dell’intermedio tetraedrico

C. Dall’intermedio tetraedrico si ottiene l’AChE acetilata e la liberazione di colina

D. Rapida reazione di idrolisi e rigenerazione dell’enzima.

è è che

ccn

c i 7

0 013

I cubisti l

Nao i

o

acetilcolina ho_

Ii è

I ch 0

M la

i

I I

l

i cnn.tn 5

colina

ji ll L’indebolimento del legame della serina è

favorito dal fatto che il glutammato attiva

l’istidina, aiutandola nello strappare il protone

alla Ser-200.

i

Gli inibitori dell’AChE hanno svariati impieghi:

Nel malato di miastenia l’ACh viene liberata ma parte dei recettori colinergici sulla placca

neuromuscolare sono bloccati da anticorpi. Per cercare di ottenere lo stesso livello di

risposta dei pazienti sani bisogna aumentare la quantità di acetilcolina a livello della

terminazione.

L’effetto del farmaco è topico. In alcuni casi si possono utilizzare inibitori dell’AChE

anche blandamente irreversibili (quelli usati come pesticidi).

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi si dividono in irreversibili e reversibili. Sostanze con una

porzione carbammica pur dando un legame covalente con l’enzima vengono considerati

reversibili, perchè tale legame viene idrolizzato velocemente.

Vengono definite irreversibili solo sostanze che danno un legame molto forte con l’enzima e

processo di invecchiamento,

che, in seguito al non possono più esservi rimosse.

fa sarin

effetto

sia

periferico

centrale

che

La sua instabilità in vitro è dovuta all’idrolisi del fenolo, seguita da un’ossidazione del

composto. Il medicinale perde di attività e dà un derivato di colore rosso (non ottimo per

uso oftalmico):

Il meccanismo d’azione degli arilcarbammati è identico a quello visto per l’ACh: la triade

attacca il gruppo carbammico della molecola. Però, anzichè ottenere un’enzima acetilato lo

si ottiene carboamilato. La serina carbamilata infatti è molto più stabile di quella acetilata e

viene ripristinata con un t/2 tra i 15-20 minuti. a

tiro

a a

RON T

6

a la

f

SAR: aiuto fisiologico

in

profan