Chimica farmaceutica - anestetici generali

Attività dei cloroderivati

In ogni caso la notevole attività del cloroformio ha stimolato la ricerca nel campo degli alogenoderivati. La presenza di atomi di alogeno legati covalentemente al carbonio aumenta fortemente la lipofilia. Il cumulo di atomi di alogeno sullo stesso carbonio o su carboni adiacenti riduce drasticamente la reattività verso i nucleofili: aumenta la stabilità all'idrolisi e le proprietà alchilanti, riducendone la tossicità. Difatti nelle S_N1 la stabilità del carbocatione diminuisce con l'aumento di atomi di alogeno secondo l'ordine:

CH⁺ > XCH⁺ > X₂CH⁺ > X₃C⁺ >> CX⁺

La reattività viene ridotta dall'impedimento sterico essendo l'alogeno molto più voluminoso dell'idrogeno. Infine, sfruttando la maggior energia del legame carbonio-fluoro, sono stati scoperti composti polifluorurati molto efficaci e relativamente sicuri come anestetici. Tuttavia, il cumulo di...

atomi di alogeno non diminuisce la reattività nellereazioni radicaliche, come, appunto, l'ossidazione da parte del Citocromo P450. In ogni caso la quantità biotrasformata in metaboliti tossici è trascurabile nei termini più volatili (basso p.e.) ma aumenta considerevolmente con l'aumentare del punto di ebollizione e con la stabilità dei radicali intermedi (vedi Tabella 1).

-CHBrCl, non è infiammabile. È dotato di buona attività Alotano. È un alo etano: CF3(MAC 0,77) ma la presenza di Br lo rende sensibile ai nucleofili: attacca le apparecchiature-ed è epatotossico. Il Br è un ottimo gruppo uscente sia per il legame più debole di Cl e F- -con il carbonio sia perché più polarizzabile di Cl e di F per le più grandi dimensioni. Ora è stato sostituito dai aloderivati eterei che vedremo. Viene metabolizzato per ca. il 20% secondo il seguente schema (vedi anche Cap. 8): OHCl-Cl Cl

Cl H - Br^catal. H₂O + H₂O₂ 2 F C C O_F C C O_F C C H F C C F C C O₃ 3 3 H⁺ - HCl^radicalicaBr Br Br Il cloruro dell'acido trifluoroacetico è un potentissimo agente acilante e, in alternativa all'idrolisi, potrebbe reagire con gruppi amminici di proteine, enzimi e DNA innescando reazioni allergiche, tossicità epatica, cardiaca... mutagenesi e carcinogenesi.¹ L'energia del legame diminuisce nell'ordine: C-F >> C-Cl >> C-Br >> C-I. Il motivo è che gli elettroni 2p del carbonio danno la maggior sovrapposizione con gli elettroni di valenza 2p del F, avendo analoga dimensione. L'entità della sovrapposizione diminuisce con i 3p del Br e ancor più con i 4p dello I.¹⁰⁵ Metossifluorano. Cl CH- CF -O-CH₃. E' notevole la sua attività: MAC 0,16 ma è troppo esteso il suo metabolismo e quindi la sua potenziale tossicità. Attualmente non viene usato in anestesia. Ciò può essere

attribuito alla sua scarsa volatilità (p.e. 105°C), quindi accumulo nei tessuti e più lenta eliminazione per via polmonare, e alla presenza del gruppo metossilico, dove il CH rende stabile per iperpolarizzazione il radicale catione all'ossigeno:

3 HH catal. + - H +Cl CH-CF O C H Cl CH-CF O C HCl CH-CF O C H 2 2 2 22 2 radicalica H HH H+ +Cl CH-CF O C H Cl CH-CF O C H2 2 2 2H H+ H O2+H - Hradicale catione + OH stabilizzato per HCl CH-CF O C2 2 iperconiugazione Cl CH-CF O C HH 2 2 H semiacetale...... - O=CH2FF - HF Hfluoruro acilico Cl HC C OCl HC C O 22 tossico F Defluorano. F -CH(F)-O-CHF E' il meno tossico, ma anche il meno attivo dei fluorurati3 2 per la sua più elevata volatilità. Viene eliminato quasi completamente inalterato per via polmonare. Si noti la bassa percentuale di metabolismo (0,02 %). L'assenza di alogeni diversi dal fluoro rende il peso molecolare contenuto e maggiore stabilità alla molecola. Enflurano:

Cl(F)HC-CF2-O-CHF2Isofluorano: F3C- CH(Cl)-O-CHF2Sevofluorano: (CF3)2CH-O-CH2F . Questi ultimi tre hanno caratteristiche intermedie fra idue precedenti e sono i più usati come anestetici per inalazione associati o in alternanza conil protossido di azoto. Metabolismo: v. FoyeTabella 1. Partizione MAC Metabolismo e alcune proprietà fisicheAnestetico p.e. Partizione Partizione MAC MAC + N O % metab.2°C olio/gas sang./gas (60-70%)105 970 12.0 0.16 0.07 50.0Metossifluorano 0.29 20.050 224 2.3 0.77Alotano 56 98 1.2 1.70 0.60 2.4Enflurano 48 91 1.4 1.15 0.50 0.2Isofluorano 58 53 0.6 1.71 0.66 4-6Sevofluorano 2.83 0.0223 19 0.4 6.00Desfluorano -88 1 0.5 104.00 ---- 0.004Ossido NitrosoNOTA. A questo punto ci si chiede, se il punto debole nell'ossidazione radicalica è il legameC-H , perché non si usano perfluoro idrocarburi o perfluoro eteri ? Analogamente, perchésono stati usati gas reattivi come il ciclopropano, etilene o propilene, mentre hanno

avutopoco successo etano, propano o butano ? Si potrebbe pensare che la grande stabilità di questi composti porta ad un accumulo della frazione non espirata, perché molto stabile verso la degradazione metabolica ? 106

MECCANISMO D'AZIONE DEGLI ANESTETICI POLMONARI.

Il meccanismo d'azione degli anestetici gassosi non è ancora conosciuto con chiarezza. Di sicuro si conosce che inibiscono la conduzione dell'impulso nervoso soprattutto fra neurone e neurone e quindi a livello delle sinapsi. Sono state ipotizzate varie teorie:

• Perturbazione aspecifica della organizzazione del doppio strato fosfolipido delle membrane cellulari prodotta da sostanze altamente lipofile. A sostegno di questa teoria sta il fatto che l'anestesia è prodotta da composti con caratteristiche fisico-chimiche molto differenti con in comune principalmente un elevato coefficiente di ripartizione olio/acqua. In alcune classi di composti l'attività anestetica (MAC)

Aumenta con l'aumentare dell'alipofilia. Così, proprietà anestetiche più o meno rilevanti sono possedute da molti gas apolari compreso i gas nobili e la CO, solventi apolari e olii essenziali. La disorganizzazione del bilayer potrebbe essere parzialmente responsabile di alterazioni di permeabilità dei vari canali ionici: voltaggio dipendenti o operati da neurotrasmettitore.

Interazione con tasche idrofobiche presenti in determinate proteine di membrana con conseguente alterazione dell'attività di proteine recettoriale o canale associate alla membrana stessa. In particolare potrebbero essere inibiti i recettori ionotropi del glutamato. Essendo il glutammato il principale neurotrasmettitore eccitatorio, il blocco della sua attività produce una forte depressione psicomotoria. Più complesso potrebbe essere l'azione degli anestetici gassosi sulle terminazioni sinaptiche inibitorie, come quelle GABAergiche (v. Cap. 13): queste in

Un primo momento, alle basse concentrazioni dianestetico, vengono inibite, producendo i fenomeni eccitatori che caratterizzano il 2°Stadio dell'analgesia; concentrazioni più elevati di analgesico sembrano stimolare irecettori del GABA. Così, la stimolazione di un recettore inibitorio produce depressionedell'eccitabilità, che si va a sommare a quella prodotta dalla depressione dei recettori delglutamato. PREANESTETICI.

Ansiolitici (miorilassanti). Tipici composti provvisti di azione ansiolitica e debolmentemiorilassante sono le benzodiazepine (v. Cap. 13). Fra queste più usate sono:

• Diazepam. Per via orale, essendo insolubile in acqua e non salificabile. Poichè non è somministrabile per via parenterale, non può raggiungere concentrazioni ematicheelevate.
• Lorazepam, orale e parenterale.
• Midazolam cloridrato, solubilissimo in acqua quindi facilmente somministrabile periniezione. N.B. Il flumazenil, antagonista

Le benzodiazepine vengono talvolta utilizzate per interrompere l'eccessiva sedazione postoperatoria indotta da benzodiazepine.

• Antistaminici, come la difenidramina e i neurolettici fenotiazinici, possono essere sfruttati per la loro azione collaterale comune: la sedazione. I primi riducono anche eventuali reazioni allergiche prodotte dagli anestetici.
• I butirrofenoni, potenti neurolettici non sedativi, e/o gli analgesici, sinergici ai fini di ridurre la sensibilità dolorifica, riducono notevolmente il dosaggio di altri anestetici generali (neuroleptoanalgesia).
• I miorilassanti vengono utilizzati per indurre uno stato di rilassamento muscolare richiesto in molti interventi chirurgici. Si usano miorilassanti periferici o curari trattati nel capitolo 20.
• Gli antiemetici...

Gli anestetici generali endovenosi hanno un'azione più rapida e gradevole rispetto a quelli polmonari. Possono essere usati in associazione al protossido.

d'azoto e con i preanestetici sopra elencati. Barbiturici (v. Cap. 13). Qui di fianco è riportato il più utilizzato: tiopentale sodico o tipentone sodico. Per possedere le caratteristiche richieste per l'anestesia devono avere: - solubilità in acqua, per essere somministrati per via endovenosa; quindi sono usati sotto forma di sali di sodio. - rapida induzione, cioè altamente lipofili. Un incremento di lipofilia rispetto ai normali barbiturici per uso sedativo è raggiunto: 1. sostituendo l'ossigeno sul C2 con lo solfo. Il legame C=S è molto meno polare del C=O e lo S ha un peso atomico doppio dell'ossigeno. 2. inserendo un metile su uno dei due atomi di azoto. Ciò produce forte riduzione di acidità (vedi Cap. 13a) e la perdita del gruppo idrofilo N-H ammidico. - durata d'azione ultrabreve. Raggiunta inserendo in C5 un radicale ramificato o insaturo, perché questi vengono facilmente ossidrilati dalCYP450 e quindi rapidamente eliminata come glucoronidi o solfati. Antagonisti del glutamato: Ketamina. Logicamente la ketamina si trova in forma dicloridrato, così da potersi sciogliere in acqua ed essere iniettata per una pronta risposta. Si noti la somiglianza della molecola con quella della Cl fenciclidina, un potente analgesico oppiaceo. E' presente un carbonio chinale e l'isomero S(+) è da tre a cinque volte più potente del R(-). Viene usata in associazione con una benzodiazepina. Fenciclidina Ketamina Per il meccanismo d'azione si veda il paragrafo "Recettori del Glutammato". Principalmente indicata su ba