Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

O

O 2

2 Cl

ν

ν Cl

Cl Cl

hν Cl Cl

H O Cl

2 C C O

Cl

Cl OH

Cl Cl +

H Cl

Cl Cl

C O OH

Cl Cl Cl Cl

C

.

Cl Cl

O

OH C

Cl

Cl

C H

Cl

H

Cl

In ogni caso la notevole attività del cloroformio ha stimolato la ricerca nel campo degli

alogenoderivati. La presenza di atomi di alogeno legati covalentemente al carbonio aumenta

fortemente la lipofilia. Il cumulo di atomi di alogeno sullo stesso carbonio o su carboni

adiacenti riduce drasticamente la reattività verso i nucleofili: aumenta la stabilità all'idrolisi e

le proprietà alchilanti, riducendone la tossicità. Difatti nelle S 1 la stabilità del carbocatione

N

diminusce con l'aumento di atomi di alogeno secondo l'ordine:

+ +

3+ 2+ 2+

CH > XCH > X CH > X C >> CX -CX

2 3 3

2 viene ridotta dall'impedimento sterico essendo l'alogeno molto

Mentre la reattività nelle S N

più voluminoso dell'idrogeno. Infine, sfruttando la maggior energia del legame fluoro-

1

carbonio , sono stati scoperti composti polifluorurati molto efficaci e relativamente sicuri

come anestetici. Tuttavia, il cumulo di atomi di alogeno non diminuisce la reattività nelle

reazioni radicaliche, come, appunto, l'ossidazione da parte del Citocromo P450. In ogni caso

la quantità biotrasformata in metaboliti tossici è trascurabile nei termini più volatili (basso

p.e.) ma aumenta considerevolmente con l'aumentare del punto di ebollizione e con la

stabilità dei radicali intermedi (vedi Tabella 1).

-CHBrCl, non è infiammabile. E' dotato di buona attività

Alotano. E' un alo etano: CF

3

(MAC 0,77) ma la presenza di Br lo rende sensibile ai nucleofili: attacca le apparecchiature

-

ed è epatotossico. Il Br è un ottimo gruppo uscente sia per il legame più debole di Cl e F

- -

con il carbonio sia perché più polarizzabile di Cl e di F per le più grandi dimensioni. Ora è

stato sostituito dai aloderivati eterei che vedremo. Viene metabolizzato per ca. il 20%

secondo il seguente schema (vedi anche Cap. 8): OH

Cl

-

Cl Cl Cl H - Br

catal. H O + H O

2 2 F C C O

F C C O

F C C H F C C F C C O 3

3

3 3 3 H+

- - HCl

radicalica

Br Br Br

Il cloruro dell'acido trifluoroacetico è un potentissimo agente acilante e, in alternativa

all'idrolisi, potrebbe reagire con gruppi amminici di proteine, enzimi e DNA innescando

reazioni allergiche, tossicità epatica, cardiaca … mutagenesi e carcinogenesi.

1 L'energia del legame diminuisce nell'ordine: C-F >> C-Cl > C-Br > C-I. Il motivo è che gli elettroni 2p del

carbonio danno la maggior sovrapposizione con gli elettroni di valenza 2p del F, avendo analoga dimensione.

L'entità della sovrapposizione diminuisce con i 3p del Br e ancor più con i 4p dello I. 105

Metossifluorano. Cl CH- CF -O-CH . E' notevole la sua attività: MAC 0,16 ma è troppo

2 2 3

esteso il suo metabolismo e quindi la sua potenziale tossicità. Attualmente non viene usato

in anestesia. Ciò può essere attribuito alla sua scarsa volatilità (p.e. 105°C), quindi accumulo

nei tessuti e più lenta eliminazione per via polmonare, e alla presenza del gruppo

metossilico, dove il CH rende stabile per iperpolarizzazione il radicale catione all' ossigeno:

3 H

H catal. + - H +

Cl CH-CF O C H Cl CH-CF O C H

Cl CH-CF O C H 2 2 2 2

2 2 radicalica H H

H H

+ +

Cl CH-CF O C H Cl CH-CF O C H

2 2 2 2

H H

+ H O

2

+

H - H

radicale catione + OH

stabilizzato per H

Cl CH-CF O C

2 2

iperconiugazione Cl CH-CF O C H

H 2 2 H

semiacetale

...... - O=CH2

F

F - HF H

fluoruro acilico Cl HC C O

Cl HC C O 2

2

tossico F

Defluorano. F -CH(F)-O-CHF E' il meno tossico, ma anche il meno attivo dei fluorurati

3 2

per la sua più elevata volatilità. Viene eliminato quasi completamente inalterato per via

polmomare. Si noti la bassa percentuale di metabolismo (0,02 %). L'assenza di di alogeni

diversi dal fluoro rende il peso molecolare contenuto e maggiore stabilità alla molecola.

Enflurano: Cl(F)HC-CF2-O-CHF2

Isofluorano: F3C- CH(Cl)-O-CHF2

Sevofluorano: (CF3)2CH-O-CH2F . Questi ultimi tre hanno caratteristiche intermedie fra i

due precedenti e sono i più usati come anestetici per inalazione associati o in alternanza con

il protossido di azoto. Metabolismo: v. Foye

Tabella 1. Partizione MAC Metabolismo e alcune proprietà fisiche

Anestetico p.e. Partizione Partizione MAC MAC + N O % metab.

2

°C olio/gas sang./gas (60-70%)

105 970 12.0 0.16 0.07 50.0

Metossifluorano 0.29 20.0

50 224 2.3 0.77

Alotano 56 98 1.2 1.70 0.60 2.4

Enflurano 48 91 1.4 1.15 0.50 0.2

Isofluorano 58 53 0.6 1.71 0.66 4-6

Sevofluorano 2.83 0.02

23 19 0.4 6.00

Desfluorano -88 1 0.5 104.00 ---- 0.004

Ossido Nitroso

NOTA. A questo punto ci si chiede, se il punto debole nell'ossidazione radicalica è il legame

C-H , perché non si usano perfluoro idrocarburi o perfluoro eteri ? Analogamente, perché

sono stati usati gas reattivi come il ciclopropano, etilene o propilene, mentre hanno avuto

poco successo etano, propano o butano ? Si potrebbe pensare che la grande stabilità di questi

composti porta ad un accumulo della frazione non espirata, perché molto stabile verso la

degradazione metabolica ? 106

MECCANISMO D'AZIONE DEGLI ANESTETICI POLMONARI.

Il meccanismo d'azione degli anestetici gassosi non è ancora conosciuto con chiarezza. Di

sicuro si conosce che inibiscono la conduzione dell’ impulso nervoso soprattutto fra neurone

e neurone e quindi a livello delle sinapsi. Sono state ipotizzate varie teorie:

• Perturbazione aspecifica della organizzazione del doppio strato fosfolipido delle

membrane cellulari prodotta da sostanze altamente lipofile. A sostegno di questa teoria sta

il fatto che l'anestesia è prodotta da composti con caratteristiche fisico-chimiche molto

differente con in comune principalmente un elevato coefficiente si ripartizione olio/acqua.

In alcune classi di composti l'attività anestetica (MAC) aumenta con l'aumentare della

lipofilia. Così, proprietà anestetiche più o meno rilevanti sono possedute da molti gas

apolari compreso i gas nobili e la CO , solventi apolari e olii esenziali. La

2

disorganizzazione del bilayer potrebbe essere parzialmente responsabile di alterazioni di

permeabilità dei vari canali ionici: voltaggio dipendenti o operati da neurotrasmettitore.

• Interazione con tasche idrofobiche presenti in determinate proteine di membrana con

conseguente alterazione dell'attività di proteine recettoriale o canale associate alla

membrana stessa. In particolare potrebbero essere inibiti i recettori ionotropi del

glutamato. Essendo il glutammato il principale neurotrasmettitore eccitatorio, il blocco

della sua attività produce una forte depressione psicomotoria. Più complesso potrebbe

essere l'azione degli anestetici gassosi sulle teminazioni sinaptiche inibitorie, come quelle

GABAergiche (v. Cap. 13): queste in un primo momento, alle basse concentrazioni di

anestetico, vengono inibite, producendo i fenomeni eccitatori che caratterizzano il 2°

Stadio dell'analgesia; concentrazioni più elevati di analgesico sembrano stimolare i

recettori del GABA. Così, la stimolazione di un recettore inibitorio produce depressione

dell'eccitabilità, che si va a sommare a quella prodotta dalla depressione dei recettori del

glutamato. PREANESTETICI.

Ansiolitici (miorilassanti). Tipici composti provvisti di azione ansiolitica e debolmente

miorilassante sono le benzodiazepine (v. Cap. 13). Fra queste più usate sono:

• Diazepam. Per via orale, essendo insolubile in acqua e non salificabile. Poichè non è

somministrabile per via parenterale, non può raggiungere concentrazioni ematiche

elevate.

• Lorazepam, orale e parenterale.

• Midazolam cloridrato, solubilissimo in acqua quindi facilmente somministrabile per

iniezione. N.B. Il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine, viene talvolta utilizzato

per interrompere la eccessiva sedazione postoperatoria indotta da benzodiazepine.

• Antistaminici, tipo difenidramina (v. Cap. 21) e Neurolettici fenotiazinici (v. Cap. 15)

possono essere sfruttati per la loro azione collaterarale comune: la sedazione. I primi

riducono anche evetuali reazioni allergiche prodotte dagli anestetici.

• Butirrofenoni (potenti neurolettici non sedativi; v. Cap. 15) e/o Analgesici (v. Cap. 12)

fra loro sinergici ai fini di ridurre la sensibilità dolorifica, riducono notevolmente il

dosaggio di altri anestici generali (v. più avanti: neuroleptoanalgesia)

• Miorilassanti. per indurre uno stato di rilassamento muscolare richiesto in molti

interventi chirurgici. Si usano miorilassanti periferici o curari trattati nel Cap. 20.

• Antiemetici … 107

ANESTETICI GENERALI ENDOVENOSI

Hanno azione più rapida e gradevole rispetto ai polmonari. Si possono usare in associazione

a protossido d'azoto e con i preanestetici sopra elencati.

Barbiturici (v. Cap. 13). Qui di fianco è riportato il più utilizzato: tiopentale sodico o

tipentone sodico. Per possedere le caratteristiche richieste per l'anestesia devono avere:

• solubilità in acqua, per essere somministrati per via

endovenosa;. quindi sono usati sotto forma di sali di

sodio.

• rapida induzione, cioè altamente lipofili. Un

incremento di lipofilia rispetto ai normali barbiturici

per uso sedativo è raggiunta:

1. sostituendo l'ossigeno sul C2 con lo solfo. Il

legame C=S è molto meno polare del C=O e lo S ha un peso atomico doppio

dell’ossigeno

2. inserendo un metile su uno dei due atomi di azoto. Ciò produce forte riduzione di

acidità (vedi Cap. 13a) e la perdita del gruppo idrofilo N-H ammidico.

• durata d'azione ultrabreve. Raggiunta inserendo in C5 un radicale ramificato o insaturo,

perché questi vengono facilmente ossidrilati dal CYP450 e quindi rapidamente eleiminati

come glucoronidi o solfati.

Antagonisti del glutamato: Ketamina. Logicamente la ketamina si trova in forma di

cloridrato, così da potersi sciogliere in acqua ed

essere iniettata per una pronta risposta. Si noti la

somiglianza della molecole con quella della

Cl fenciclidina, un potente analgesico oppiaceo. E’

O H N

N presente un carbonio chinale e l'isomero S(+) è

da tre a cinque volte più potente del R(-). Viene

CH

3 usata in associazione con una benzodiazepina.

Fenciclidina

Ketamina Per il meccanismo d'azione si veda il paragrafo

"Recettori del Glutammato". Principalmente indicata su bambini. Metabolismo: N-

demetilazione e ossidrilazione dell’anello cicloesanico OH

Propofololo: Degno da ricordare è il meccanismo (CH ) CH )

CH(CH

d'azione: produce anestesia per potenziamento 3 2 3 2

dell'attività del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio

più diffuso nel SNC. Si deve somministrare in

soluzione oleosa perché insolubile in acqua e non

salificabile.

Neuroleptoanalgesia. Si utilizza l'associazione di un potente neurolettico (droperidolo

cloridrato) con un potente analgesico (fentanil citrato); questa provoca uno stato di

tranquillità con ridotta attività motoria, ridotta ansietà e indifferenza all'ambiente esterno.

Non si perde necessariamente lo stato di coscienza, perciò il paziente è in grado di

collaborare. E' particolarmente indicata su soggetti cardiopatici o anziani. 108

HOOC H

CH

2 N

HOOC C OH O

Cl

CH N

H C O 2

3 HOOC O N

N N H

F

Fentanil citrato Droperidolo cloridrato 109


PAGINE

12

PESO

182.31 KB

AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli anestetici generali con attenzione ai seguenti argomenti: stadi e segni fisiologici dell'anestesia, anestetici gassosi e volatili, meccanismo d'azione degli anestetici polmonari, preanestetici, anestetici generali endovenosi, recettore del glutammato.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Chimica farmaceutica

Chimica farmaceutica - diuretici
Appunto
Chimica farmaceutica - antimalarici
Appunto
Chimica farmaceutica - recettori prima parte
Appunto
Chimica farmaceutica - progettazione lead ed eventuali
Appunto