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MECCANISMO D'AZIONE DEGLI ANESTETICI POLMONARI.

Il meccanismo d'azione degli anestetici gassosi non è ancora conosciuto con chiarezza. Di

sicuro si conosce che inibiscono la conduzione dell’ impulso nervoso soprattutto fra neurone

e neurone e quindi a livello delle sinapsi. Sono state ipotizzate varie teorie:

• Perturbazione aspecifica della organizzazione del doppio strato fosfolipido delle

membrane cellulari prodotta da sostanze altamente lipofile. A sostegno di questa teoria sta

il fatto che l'anestesia è prodotta da composti con caratteristiche fisico-chimiche molto

differente con in comune principalmente un elevato coefficiente si ripartizione olio/acqua.

In alcune classi di composti l'attività anestetica (MAC) aumenta con l'aumentare della

lipofilia. Così, proprietà anestetiche più o meno rilevanti sono possedute da molti gas

apolari compreso i gas nobili e la CO , solventi apolari e olii esenziali. La

2

disorganizzazione del bilayer potrebbe essere parzialmente responsabile di alterazioni di

permeabilità dei vari canali ionici: voltaggio dipendenti o operati da neurotrasmettitore.

• Interazione con tasche idrofobiche presenti in determinate proteine di membrana con

conseguente alterazione dell'attività di proteine recettoriale o canale associate alla

membrana stessa. In particolare potrebbero essere inibiti i recettori ionotropi del

glutamato. Essendo il glutammato il principale neurotrasmettitore eccitatorio, il blocco

della sua attività produce una forte depressione psicomotoria. Più complesso potrebbe

essere l'azione degli anestetici gassosi sulle teminazioni sinaptiche inibitorie, come quelle

GABAergiche (v. Cap. 13): queste in un primo momento, alle basse concentrazioni di

anestetico, vengono inibite, producendo i fenomeni eccitatori che caratterizzano il 2°

Stadio dell'analgesia; concentrazioni più elevati di analgesico sembrano stimolare i

recettori del GABA. Così, la stimolazione di un recettore inibitorio produce depressione

dell'eccitabilità, che si va a sommare a quella prodotta dalla depressione dei recettori del

glutamato. PREANESTETICI.

Ansiolitici (miorilassanti). Tipici composti provvisti di azione ansiolitica e debolmente

miorilassante sono le benzodiazepine (v. Cap. 13). Fra queste più usate sono:

• Diazepam. Per via orale, essendo insolubile in acqua e non salificabile. Poichè non è

somministrabile per via parenterale, non può raggiungere concentrazioni ematiche

elevate.

• Lorazepam, orale e parenterale.

• Midazolam cloridrato, solubilissimo in acqua quindi facilmente somministrabile per

iniezione. N.B. Il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine, viene talvolta utilizzato

per interrompere la eccessiva sedazione postoperatoria indotta da benzodiazepine.

• Antistaminici, tipo difenidramina (v. Cap. 21) e Neurolettici fenotiazinici (v. Cap. 15)

possono essere sfruttati per la loro azione collaterarale comune: la sedazione. I primi

riducono anche evetuali reazioni allergiche prodotte dagli anestetici.

• Butirrofenoni (potenti neurolettici non sedativi; v. Cap. 15) e/o Analgesici (v. Cap. 12)

fra loro sinergici ai fini di ridurre la sensibilità dolorifica, riducono notevolmente il

dosaggio di altri anestici generali (v. più avanti: neuroleptoanalgesia)

• Miorilassanti. per indurre uno stato di rilassamento muscolare richiesto in molti

interventi chirurgici. Si usano miorilassanti periferici o curari trattati nel Cap. 20.

• Antiemetici … 107

ANESTETICI GENERALI ENDOVENOSI

Hanno azione più rapida e gradevole rispetto ai polmonari. Si possono usare in associazione

a protossido d'azoto e con i preanestetici sopra elencati.

Barbiturici (v. Cap. 13). Qui di fianco è riportato il più utilizzato: tiopentale sodico o

tipentone sodico. Per possedere le caratteristiche richieste per l'anestesia devono avere:

• solubilità in acqua, per essere somministrati per via

endovenosa;. quindi sono usati sotto forma di sali di

sodio.

• rapida induzione, cioè altamente lipofili. Un

incremento di lipofilia rispetto ai normali barbiturici

per uso sedativo è raggiunta:

1. sostituendo l'ossigeno sul C2 con lo solfo. Il

legame C=S è molto meno polare del C=O e lo S ha un peso atomico doppio

dell’ossigeno

2. inserendo un metile su uno dei due atomi di azoto. Ciò produce forte riduzione di

acidità (vedi Cap. 13a) e la perdita del gruppo idrofilo N-H ammidico.

• durata d'azione ultrabreve. Raggiunta inserendo in C5 un radicale ramificato o insaturo,

perché questi vengono facilmente ossidrilati dal CYP450 e quindi rapidamente eleiminati

come glucoronidi o solfati.

Antagonisti del glutamato: Ketamina. Logicamente la ketamina si trova in forma di

cloridrato, così da potersi sciogliere in acqua ed

essere iniettata per una pronta risposta. Si noti la

somiglianza della molecole con quella della

Cl fenciclidina, un potente analgesico oppiaceo. E’

O H N

N presente un carbonio chinale e l'isomero S(+) è

da tre a cinque volte più potente del R(-). Viene

CH

3 usata in associazione con una benzodiazepina.

Fenciclidina

Ketamina Per il meccanismo d'azione si veda il paragrafo

"Recettori del Glutammato". Principalmente indicata su bambini. Metabolismo: N-

demetilazione e ossidrilazione dell’anello cicloesanico OH

Propofololo: Degno da ricordare è il meccanismo (CH ) CH )

CH(CH

d'azione: produce anestesia per potenziamento 3 2 3 2

dell'attività del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio

più diffuso nel SNC. Si deve somministrare in

soluzione oleosa perché insolubile in acqua e non

salificabile.

Neuroleptoanalgesia. Si utilizza l'associazione di un potente neurolettico (droperidolo

cloridrato) con un potente analgesico (fentanil citrato); questa provoca uno stato di

tranquillità con ridotta attività motoria, ridotta ansietà e indifferenza all'ambiente esterno.

Non si perde necessariamente lo stato di coscienza, perciò il paziente è in grado di

collaborare. E' particolarmente indicata su soggetti cardiopatici o anziani. 108

HOOC H

CH

2 N

HOOC C OH O

Cl

CH N

H C O 2

3 HOOC O N

N N H

F

Fentanil citrato Droperidolo cloridrato 109

RECETTORE DEL GLUTAMMATO

Sinapsi eccitatorie

Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso nel SNC. Analoghe proprietà

possiede l'aspartato, ma è molto meno diffuso e conosciuto (altri AA bicarbossilici più rari

sono l'omocisteato e il chinurenato). In generale si può affermare che aminoacidi

bicarbossilici generano risposte recettoriali eccitatorie e, al contrario, AA monocarbossilici

come il GABA, la glicina e la taurina generano risposte recettoriali inibitorie.

La scoperta del ruolo neurotrasmettitore degli AA è relativamente recente per le difficoltà

implicite nel dimostrare questa loro attività, perché gli AA sono normali costituenti cellulari

coinvolti nella sintesi e nel catabolismo delle proteine. Tuttavia una elevata concentrazione

di AA e del sistema enzimatico richiesto per la loro biosintesi in cellule neuronali e la

scoperta di antagonisti (e agonisti) permettono di ottenere prove validanti di queste

particolari proprietà.

Caratteristiche di un neurotrasmettitore:

Biosintesi nel soma del neurone

1.

2. Trasporto e Accumulo nelle vescicole presinaptiche

Liberazione atraverso stimolo elettrico (chimico o meccanico)

3.

4. Legame con i recettori sinaptici

5. Rapida terminazione degli effetti a livello recettoriale.

Biosintesi del glutamato:

L’acido glutammico è un AA non essenziale, quindi sprovvisto di un carrier specifico per

poter attraversare le membrane. Quello dietetico non oltrepassa la BEE e deve essere

biosintetizzato in tutte le cellule. Le vie biosintetiche principali sono le seguenti:

1. da ac. chetoglutarico per intervento di transaminasi e piridossal fosfato

2. da glutamina per idrolisi

3. da ornitina H2N-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH alfa deamminazione -

ciclizzazione - isomerizzazione - idrolisi - deidrogenazione

Ciclo di Krebs H NOC.CH .CH .CH(NH ).COOH

2 2 2 2

glutaminasi

(via princip.) NH

3

CH COOH

R CH NH CH COOH 2

2 2 2 Transaminasi +

CH R CH=O

CH

+ 2

2

Ammina o CH COOH

C COOH

aminoacido catabolismo NH

O 2

CH CH .NH

2 2 2 CH CHO Aldeideossidasi

2

CH 2 Transaminasi CH

2

CH COOH CH COOH

NH 2 Semialdeide

NH

2

Ornitina NH 3 glutammica

4.

Accumulo vescicolare: ATP dipendente 110

ridotto in ipossia, ipoglicemia, ictus ↓

aumento glutamato extracellulare morte neuronica

2

eccitotossicità

Terminazione del segnale: riassorbimento (proteine trasportatrici)

Ruolo COENZIMATICO della B

6

Un AA cede NH alla B e si trasforma in a-chetoacido

3 6

(reazione verso destra) R C COOH

H O

R C COOH

R C COOH

R CH COOH

CHO NH

N

N +

NH H O

H

2 2

--

PO

HO O 3 CH

CH

CH --

--

-- PO

HO O

PO

HO O

PO

HO O 3

3

3

N

H C

3 + N

H C

N

N C

H

C

H 3

3

3

Vit B + Aminoacido Chetoacido Immina di

+

H

H

6 Vit B

Struttura chinonica

Base di Shiff 6

Un Chetoacido riceve NH alla B e si trasforma in AA

3 6

(reazione verso sinistra)

RECETTORI per il GLUTAMATO

Localizzati su tutte le regioni del SNC

A canale ionico: ionotropi

• 2+

influsso Ca ( sottotipo NMDA)

• +

influsso Na (sottotipi : AMPA e Kainato)

• potenti effetti eccitatori rapidi o classici

• eccitotossicità morte neuronale

Associati a proteina G: metabotropi

• risposte lente di modulazione dell’ attività ionotropa

• neuroprotezione

2 Concentrazioni di glutamato:Elevate nei neuroni glutaminergici : 10 mM

Elevatissime nelle vescicole presinaptiche : 100 mM

µM

Bassissime in liquidi extra e cefalo_rach : 1-5 111


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AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli anestetici generali con attenzione ai seguenti argomenti: stadi e segni fisiologici dell'anestesia, anestetici gassosi e volatili, meccanismo d'azione degli anestetici polmonari, preanestetici, anestetici generali endovenosi, recettore del glutammato.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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