Chimica farmaceutica - anestetici generali

Anestetici generali

Gli anestetici generali sono farmaci deprimenti dell'eccitabilità dei neuroni; applicati per ridurre la sensibilità al dolore in modo parziale o totale fino a perdita della coscienza. Lo scopo è di ottenere uno stato di incoscienza e di rilassamento muscolare adatti per un intervento chirurgico. Una tipica successione di eventi in funzione del dosaggio utilizzato è il seguente:

Stadi e segni fisiologici dell'anestesia

Nella figura sono riportate le modificazioni funzionali che possono accompagnare i vari stadi e piani dell'anestesia e che sono utilizzate come indicatore del grado di analgesia raggiunto. In neretto è indicato il migliore intervallo per l'intervento, diagnosticabile dalla perdita dei movimenti oculari; in questo stadio si produce un discreto miorilassamento e la respirazione, principalmente diaframmatica, è ancora regolare.

I vari stadi sopra descritti non sono sempre osservabili con i vari anestetici. Ad esempio, l'etanolo, anticamente usato come anestetico pochissimo efficace, è quasi privo di effetto analgesico, ma possiede uno stadio di delirio lungo e intenso, un breve 3° stadio che precipita rapidamente alla fase di difficoltà respiratoria con coma (cioè, l'etanolo presenta un bassissimo indice terapeutico). Con i moderni "coctail" anestetici si cerca di ridurre al minimo il 2° Stadio, di giungere rapidamente all'analgesia chirurgica con dosi molto più basse di quelle che producono l'arresto respiratorio.

Classificazione

• Anestetici gassosi e volatili o per inalazione
• "Endovenosi"
• Coadiuvanti: Preanestetici e Miorilassanti
• Neuroleptoanalgesia

Anestetici gassosi e volatili

Vengono mescolati e vaporizzati nell'aria respiratoria (aria, ossigeno e anidride carbonica in opportune proporzioni) e quindi somministrati per via polmonare mediante sistemi a circuito chiuso. La concentrazione di anestetico in fase gassosa e nel sangue viene valutata ed espressa in pressione parziale. L'attività viene espressa in MAC (minima concentrazione alveolare per indurre insensibilità ad un certo stimolo dolorifico nel 50% dei soggetti).

Inoltre un buon anestetico deve dare:

• Rapida induzione di anestesia
• Rapido risveglio
• Essere eliminato rapidamente ed il più possibile attraverso il polmone in forma inalterata

A intervento concluso, la permanenza prolungata nel sangue e, in maggior misura, il deposito nei tessuti adiposi (cerebrale, epatico e sottocutaneo) aumentano gli effetti tossici e la estensione del metabolismo che spesso produce derivati molto tossici.

Caratteristiche chimico fisiche di un anestetico polmonare

• Elevata lipofilia, per attraversare efficacemente le membrane biologiche. Elevata lipofilia e bassa tensione di vapore (bassa volatilità) per raggiungere elevate concentrazioni nel tessuto nervoso. Questi fattori aumentano la potenza.
• Gassoso o elevata tensione di vapore (basso punto di ebollizione o alta volatilità) se liquido così da raggiungere elevate concentrazioni alveolari, da diffondere rapidamente nel sangue e, soprattutto, di essere eliminato rapidamente per via polmonare a fine anestesia. Questi fattori determinano rapidità dell'anestesia e del risveglio.
• Basso rischio di tossicità: acuta per il paziente e cronica per il personale medico.
• Non infiammabile.

Gassosi

Protossido o sottossido di azoto, chiamato dai primi scopritori gas esilarante per l'euforia indotta durante il 2° Stadio. Scoperto verso il 1850. La struttura elettronica è simile a quella dell'azoto molecolare che, con un doppietto elettronico libero, dà legame dativo con un atomo di ossigeno. La molecola è isoelettronica o isostera con quella del biossido di carbonio e ha quindi in comune le proprietà deprimenti dell'eccitabilità neuronale (vedi inibitori dell'anidrasi carbonica come anticonvulsivanti): N₂O.

Si prepara per ebollizione in acqua di nitrato di ammonio. L'azoto 3 dell'ammonio si ossida a 0 e quello 5 del nitrato si riduce a 2, scambiandosi tre elettroni:

^3-NH₄NO₃ → N₂O + H₂O

L'N₂O per il fatto di essere gassoso e di essere dotato di una discreta polarità è poco potente e produce scarso miorilassamento, ma dà rapidi induzione e risveglio ed è sicuro perché non infiammabile e poco tossico, viene quasi completamente eliminato inalterato per via polmonare. Attualmente è usato in associazione con gli anestetici fluorurati e/o endovenosi.

Ciclopropano: più efficace del protossido d'azoto per la più alta lipofilia e, quindi, più alto coefficiente di ripartizione Olio/Acqua, atossico, ma è infiammabile e forma miscele esplosive con l'aria. In passato usato per un lungo periodo ora abbandonato. Analoga efficacia è posseduta da altri idrocarburi gassosi o a basso punto di ebollizione in particolare il propilene e l'etilene.

Liquidi (volatili)

Come si può osservare dalla Tabella 1 il coefficiente di partizione olio/acqua è fortemente influenzato dalla volatilità (o temperatura di ebollizione o tensione di vapore): per composti poco polari minore è la volatilità, più elevato è il peso molecolare e quindi le forze di London fra olio e composto, più elevato il coefficiente di partizione e la potenza anestetica.

Etere etilico: Ha avuto molto successo ed è stato l'...