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INTRODUZIONE

Gli aminoglicosidi sono degli inibitori della sintesi proteica, che, nonostante presentino

una maggiore tossicità rispetto ad altre classi di antibiotici, sono farmaci molto utili nelle

infezioni causate da batteri aerobi Gram negativi, e due di loro, quali, Streptomicina e

Kanamicina, sono considerati farmaci di seconda scelta per il trattamento della

tubercolosi, soprattutto quando il batterio è resistente a più farmaci.

Vi sono invece farmaci come, Neomicina e Paramomicina, che a causa della loro elevata

nefrotossicità, vengono utilizzati solamente per uso topico oppure nel trattamento delle

infezioni non invasive del tratto gastroenterico in virtù del mancato assorbimento dopo

somministrazione orale. Vengono inoltre usati prevalentemente in ambito ospedaliero nel

trattamento di infezioni gravi, in associazione con un secondo antibiotico (betalattamine).

In rapporto alla loro struttura chimica, gli aminoglicosidi presentano un numero variabile di

gruppi amminici primari e un numero di gruppi idrossilici . Entrambi, servono da sito per gli

enzimi batterici (N - acetiltransferasi, O-fosfotransferasi, O-adeniltransferasi, che

determinano l’inattivazione degli aminoglicosidi), e conferiscono una maggiore proprietà

chimica. Sono dei composti policationici, la cui polarità è in parte responsabile delle

proprietà farmacocinetiche condivise da tutti i membri del gruppo. La loro polarità

comporta l’idrosolubilità e di conseguenza dopo somministrazione orale vengono

scarsamente assorbiti, per questo motivo, sono maggiormente somministrati per via

parenterale (I.M., E. V. ) o per via topica, o attraverso lavaggi peritoneali, o gocce da

somministrare direttamente nell’orecchio. Inoltre a causa di questa idrosolubilità non

passano la barriera emato-encefalica e di conseguenza eccetto nei neonati , non

presentano effetti a livello del sistema nervoso centrale, e sono esclusi anche

dall’occhio.Essendo delle basi forti, il loro optium di attività è a pH 7.5-8 , di conseguenza,

in caso di infezioni urinarie si alcalinizzano le urine.Gli aminoglicosidi hanno un basso

peso molecolare variabile tra 300 e 1000 e in terapia sono usati sotto forma di solfato.A

causa della incapacità di attraversare facilmente le membrane, la distribuzione è

relativamente scarsa, per cui i germi fagocitati, non possono essere raggiunti. La

diffusione tissutale è debole e limitata esclusivamente ai liquidi extracellulari, con un

volume di distribuzione di 14-20 litri. Gli aminoglicosidi possono attraversare la barriera

placentare, accumulandosi nel liquido amniotico.Debole è invece la diffusione nel pus,

(dove questi farmaci sono inattivi a causa del pH acido) nella prostata, nel tessuto osseo,

1

nelle secrezioni bronchiali, nell’umor acqueo e nella bile. A livello della corteccia renale, le

concentrazioni ematiche possono raggiungere da 10 a 50 volte quelle sieriche. L’emivita è

di circa 2, e cresce fortemente nei pazienti con insufficienza renale. Gli aminoglicosidi

presentano una fissazione alle proteine plasmatiche molto debole (< 30% per la

streptomicina, < 5 % per gli altri) ed un’assenza di biotrasformazione metabolica. La

scarsa metabolizzazione porta così, alla loro eliminazione in forma attiva. L’eliminazione è

per via renale essenzialmente, è rapida, ed avviene sotto forma attiva, mediante filtrazione

glomerulare (questa è la caratteristica dei farmaci altamente polari e poco liposolubili).

Mentre, gli aminoglicosidi veicolati dai liposomi, presentano una più lenta eliminazione per

via renale. La clearance renale è vicina alla clearance della creatinina (80 - 120 ml/min).

Questi antibiotici perciò, hanno un range terapeutico ristretto tra concentrazioni subottimali

e concentrazioni tossiche (nefro- ed ototossiche). Inoltre gli aminoglicosidi (Neomicina) per

via orale hanno un effetto ipocolesterolemizzante dovuto ad un aumento dell’escrezione

del colesterolo fecale. Gli effetti in seguito a somministrazioni di aminoglicosidi possono

essere :

-Effetti acuti da sovradosaggio , ovvero gravi lesioni renali, depressione respiratoria,

depressione midollare e coma

- Effetti cronici, che possono essere diversi, ovvero :

1) Nefrotossicità: E’ un effetto dose - dipendente ed è dovuta all’accumulo degli

aminoglicosidi nella corteccia renale, a livello delle cellule tubulari, dove questi farmaci

raggiungono nei lisosomi intracellulari concentrazioni molto alte, presentando un’ emivita

più lunga per una perturbazione del metabolismo dei fosfolipidi tubulari.

2) Ototossicità: L’ototossicità è il risultato della progressiva distruzione delle cellule

sensoriali vestibolari e cocleari. Il sintomo iniziale dell’ototossicità è il tinnito.Il meccanismo

generalmente accettato è il legame dell’aminoglicoside sui fosfolipidi (fosfatidil - inositolo)

della membrana cellulare.

Tutti questi aspetti del farmaco (cinetica e meccanismo d’azione), sono stati spesso

oggetto di studi sperimentali, attraverso i quali si cercava, e si cerca ancora, di trovare

quella forma farmaceutica più attiva e meno tossica dell’antibiotico,per garantire al

massimo la sicurezza delle somministrazioni. [2,3,4,5] 2

PRINCIPI ATTIVI

Gli aminoglicosidi sono dei farmaci antimicrobici , che come è intuibile dal loro nome, sono

costituiti da due o più aminozuccheri uniti attraverso un legame glicosidico ad un nucleo

esoso (aminociclitoli), che generalmente si trova in posizione centrale. Gli aminozuccheri

più importanti presenti nelle diverse strutture sono :

streptosio ; ribosio ; glucosamina ; purpurosamina; neosamina B (Fig.1).

- HOH C O OH

2 OH

H O ribosio

CH

3

NH-CH OH OH

O O

CH H O

3 NH OH

2 H C

3 NHCH

3

purpurosamina garosamina

R''-H C OH

O R=R' OH; R'' = NH 6-Glucosamina

2 2

R'=R''OH; R = NH 2-Glucosamina

2

R=R'' OH; R' = NH 3-Glucosamina

H O R 2

R=NH ; R'=OH; R''=NH Neosamina B

2 2

R'

Fig. 1

Gli aminociclitoli invece sono principalmente due :

- streptidina, per la streptomicina e la diidrostreptomicina,

- 2 - desossistreptamina, per gli altri aminoglicosidi (Fig.2). 3

OH

OH NH

H N 2

2 H

H NH

H N

N

N NH

H N

2

2 2

2

NH

NH H O OH

H O H O

OH OH

OH

OH OH

Streptamina

Streptidina 2 Deossi-streptamina

Fig.2.

A questa struttura generale degli aminoglicosidi, fa eccezione la Spectinomicina, che pur

non avendo un aminozucchero legato all’aminociclitolo, ma una struttura policiclica, viene

inserita nel gruppo dei farmaci aminoglicosidici, per le sue proprietà farmacocinetiche;

grazie alla sua struttura non presenta i tipici effetti collaterali del gruppo, ovvero

nefrotossicità ed ototossicità.

Un’altra importante caratteristica di questi farmaci è che pur essendo degli antimicrobici,

inibitori della sintesi proteica, non hanno un’azione batteriostatica, bensì un’ azione

battericida.

Considerando la struttura chimica, possono essere classificati in base al nucleo centrale,

ovvero all’aminociclitolo, e abbiamo :

- se il nucleo centrale è la Streptidina abbiamo : Streptomicina e Desossistreptomicina

(strutture 1-2)

- se è la 2-desossi-streptamina possiamo ulteriormente dividere questo in due gruppi, in

base agli zuccheri costituenti che possono essere legati o meno al nucleo

desossistreptamina, su atomi di carbonio adiacenti o no, così abbiamo :

a) aminoglicosidi che hanno una deossistreptamina sostituita su due

atomi di carbonio adiacenti, in posizione 4 e 5 (Neomicina, Paromomicina, 8-9) ed un

ribosio come zucchero ;

b)aminoglicosidi che hanno una deossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio non

adiacenti, in posizione 4 e 6 (Kanamicina 3, Gentamicina 5, Tobramicina 10, Amikacina 4,

Sisomicina 11).

- aminociclitoli (non aminoglicosidi), ovvero Spectinomicina (12). 4

NH NH

H N NH R = CHO Streptomicina (1)

2 ( Streptomicina solfato;

NH

H N 2 fiale per somministazione IM)

Streptidina OH

OH

O OH

O

R R = CHO L-Streptosio

H C

3 R = CH OH Diidro-L-Streptosio

2

OH O

OH O R= CH OH Diidrostreptomicina (2)

CH OH 2

2 N-Metil-2-L-glucosamina

H CHN

3

OH CH OH

2 O R = H Kanamicina A (3)

3-D-Glucosamina ( come solfato; Keimicina;

I

NH ovuli vaginali)

2

OH

CH NH OH

2 2 O

O R = H

4

III 2-Deossistreptamina R = CO-CH(OH)-CH -CH -NH

O OH 2 2 2

OH 6 II

OH Amikacina (4)

NHR

OH (come solfato; Amicasil, Amikan,

NH fiale IM ; Dramigel pomata al 5%

2 uso topico) 5

CHR NHR

1 2

O H N

I R = R = CH Gentamicina C1 (5)

2 1 2 3

R = CH R = H Gentamicina C2 (6)

O 1 3 2

II

4

NH R = R = H Gentamicina C1a (7)

6

2 1 2

NH (Gentalyn, uso topico

2

H O + betametasone

O Gentalyn Beta )

O

H C

3 III

OH NHCH OH

3

X=NH D-Neosammina C

2 X

CH 2

X=OH D-Glucosammina X = NH Neomicina B (8)

O 2

( + Bacitracina = Bimixin; cpr e

I sciroppo; Cicatrene; polvere e pomata;

OH

OH + Sulfatiazolo = Streptosil; polvere e

O

NH pomata).

2 4

II

NH 5

2 H O

2-Deossistreptamina X = OH Paromomicina (9)

( come solfato; Humatin)

O

NH 2

HOH C O

2 III

O D-Ribosio

CH NH

2 2

OH OH

O

IV

OH NH 2

L-Neosammina B 6

CH OH

2 Tobramicina (10)

O 3-D-Glucosammina ( come solfato;Tobral collirio e

I pomata oftalmica;

NH 2

OH + desametasone = Tobradex

O

CH NH

2 2 OH collirio e pomata oftalmica)

O

III O OH II

OH NH

NH 2

2 NH

Nebrosammina 2

2-Deossistreptamina

O

OH Sisomicina (11)

I (come solfato; Mensiso;

Garosammina

NHCH

3 fiale IM)

CH

3 O

CH NH OH

2 2

O

III O OH II NH

2

NH

2

2-Deossistreptamina 7

OH Spectinomicina (12)

H

H CNH O O CH (HCl; Trobicin)

3 3

A

H O O OH

NH O

H C

3 SAR e Sintesi

La Streptomicina (1) come sostanza tribasica forma con molti acidi dei sali ben

cristallizzati (per lo più si trova in commercio sotto forma di solfato). Per ampliare lo spettro

di attività nei confronti dei batteri Gram-positivi si è dimostrata adatta la combinazione

(sinergica) con la benzilpenicillina. La formazione di derivati del gruppo aldeidico nella

streptomicina (azometine, ossime, idrazoni) come anche l 'acilazione del gruppo N-metil-

amminico hanno dato in alcuni casi dei composti attivi ma nessun preparato commerciale.

La trasformazione dei gruppi guanidinici provoca la perdita totale dell'attività.

L’idrogenazione del gruppo aldeidico in ambiente neutro o debolmente alcalino fornisce la

Diidrostreptomicina (2) che è un composto molto attivo. Il suo spettro di attività, l'intensità

dell'attività e lo sviluppo della resistenza sono comparabili a quelli della streptomicina.

Alcune differenze si notano nella tossicità e negli effetti collaterali. Infatti la DL50 della

Diidrostreptomicina è un pò più vantaggiosa e più rare sono le reazioni allergiche.

Caratteristica è la differenziazione dell'attività neurotossica sul N. vestibularis o sul N.

cochlearis. La Neomicina B (8), è un tetrasaccaride nel quale i tre residui di monosaccaridi

ricordano la costituzione della streptomicina. Ambedue i gruppi 1,3-guanidinici della

streptidina sono sostituiti da gruppi amminici nelle posizioni 1 e 3 della 2-

desossistreptamina. Al confronto con la Streptomicina, la Neomicina possiede un’attività

antibatterica 5-10 volte maggiore conservando all'incirca lo stesso spettro di attività. La

Paromomicina (9) (isolata nel 1959) si differenzia dalla Neomicina B solamente per la

sostituzione di un amminogruppo neIla porzione della neosamina C con un gruppo

ossidrilico che viene a costituire la porzione di glucosamina. L'intensità dell'attività e la

tossicità acuta sono paragonabili a quelle della Streptomicina. La Kanamicina A (3), è un

trisaccaride come la Streptomicina. A differenza di quest'ultima però, e come capita nel

gruppo della Neomicina, la 2-desossistreptamina e quindi anche la funzione 1,3-

diamminica, si trova nel monosaccaride centrale. L'intensità dell'attività e lo spettro di

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AUTORE

Moses

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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