Chimica farmaceutica 2 - teoria

Sistema colinergico

Carlotta Montemaggi ©

L’Acetilcolina è il neurotrasmettitore (acetato di colina), che è un sale ammonico quaternario, non attraversa le membrane e la barriera ematoencefalica. È immagazzinata in vescicole e liberata con il giusto stimolo per interagire con i suoi recettori.

Una volta terminata la sua azione può avere due destini:

• Degradazione ad opera dell’acetilcolinesterasi.
• Reuptake.

SAR β α

Recettori nicotinici

I recettori nicotinici sono situati nei gangli del sistema nervoso parasimpatico e del sistema nervoso simpatico, e nella placca motrice.

I recettori nicotinici periferici si dividono in:

• Recettori postsinaptici: recettore nicotinico muscolare.
• Recettori presinaptici: recettore nicotinico gangliare.

I recettori nicotinici centrali sono implicati nelle patologie neurodegenerative, in quanto i loro ruoli sono: trasmissione nervosa, analgesia, memoria, apprendimento, dipendenza da nicotina.

Apertura del canale molto rapida (300 μs).

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Recettori muscarinici

I recettori muscarinici si suddividono in:

• M1: proteina Gq.
• M2: cuore. Proteina Gi.
• M3: ghiandole e muscolo liscio. Proteina Gq.
• M4: proteina Gi.

Risposta biologica (50-200 ms).

Agonisti nicotinici

Gli agonisti possono essere suddivisi secondo diversi parametri:

1. In base alla loro attività si possono individuare le seguenti attività:
   • Azione diretta sul recettore.
   • Azione indiretta (agiscono sugli inibitori della AchE).
2. In base alla loro tipologia di legame si possono distinguere:
   • Agonisti.
   • Modulatori allosterici (influenzano l’attività di un recettore).

Nicotina

Il capostipite di questa categoria di farmaci è la nicotina, di cui sono riportate le SAR.

1. Sostituzione con benzene non produce attività.
2. Un anello con N mantiene l’attività.
3. Altri sostituenti riducono l’attività ad eccezione della posizione 5, mentre nella posizione 3 ci deve essere la sostituzione per avere l’attività.
4. Ci può essere una catena aperta ma deve essere mantenuto il numero di atomi.

1. Il ciclo deve essere a 5 termini, se vi sono 4 termini aumenta la potenza, ma diminuisce la stabilità.
2. Se il legame avviene il 3’ si ottiene l’isonicotina che è meno attiva.
3. N-CH₃ è ottimale per l’attività, mentre sostituenti più grandi riducono l’attività.
4. Non vi devono essere altri sostituenti.

Azoto pirimidina → carico a pH molto acidi.

Azoto ciclo sempre carico.

Altiniclina (fase preclinica per Parkinson’s). La distanza tra i due anelli deve essere di 5.5 A. Centro chirale.

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Antagonisti nicotinici

Ganglioplegici

• Bloccano l’effetto dell’Acetilcolina nei gangli del Sistema nervoso autonomo.
• Sono coinvolti nel sistema adrenergico.
• Trattamento dell’ipertensione, ormai obsoleto.

Usi.

SAR molecole simmetriche:

• N=6: Esametonio.
• N=5: Pentametonio.
• N=10: Decametonio.

La distanza tra le due ammine cariche deve essere di 5-6 A.

Pentolino.

Cloroisondamina → non è simmetrica: legame in un sito diverso.

L’azoto deve essere carico, ma può essere integrato in un eterociclo. I derivati amminici non carichi → tremori → attivi per via orale.

Curaro-simili

Usi: rilassamento muscolare, grandi interventi muscolari.

Il primo scoperto è la tubocurarina.

I curaro-simili si suddividono in base al loro meccanismo di antagonizzazione, in:

1. Antagonisti non competitivi (leptocurari) → succinilcolina. 10 atomi, bioestere.

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• In una prima fase agirebbero da agonisti parziali, per poi desensibilizzare il recettore.
• Si legano ad un sito diverso da quello dell’Acetilcolina.

2. Antagonisti competitivi (pachicurari).

• Si legano allo stesso sito dell’Acetilcolina. L’ingombro dei sostituenti è responsabile dell’azione competitiva o non competitiva della molecola.

Agonisti muscarinici

Gli agonisti muscarinici si possono suddividere in base alla loro azione in:

• Azione diretta: agisce direttamente sul recettore.
• Azione indiretta: agisce sull’AchE.

Gli usi terapeutici sono: atonia intestinale, ritenzione urinaria, glaucoma (aumento di pressione), Alzheimer.

Muscarina

Il primo composto che è stato scoperto è la muscarina, di cui sono riportate le SAR:

3 centri. Può essere chirale: 2S, sostituito da un 3R, 5S. Carbonio. È importante un ossigeno nucleare.

Le caratteristiche peculiari degli agonisti muscarinici, affinché siano attivi sono:

• Un ossigeno nucleare.
• Un carbonile.
• Regola del 5.

Gli altri agonisti muscarinici sono:

• Pilocarpina: derivato naturale per il trattamento del glaucoma (perdita del campo visivo e danno del nervo ottico, in quanto si assiste ad un aumento della pressione intraoculare) → deflusso dell’umor acqueo.

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• Debolmente selettivo M1 ed inibitore AChE.
• Arecolina: derivato naturale ad effetto centrale marcato.

Antagonisti muscarinici

Gli usi per i quali sono impiegati gli antagonisti muscarinici sono:

• Malattia del Parkinson → il neurone motorio è soggetto ad una regolazione ad opera di DA e Ach, che devono essere in equilibrio, per cui è necessario attuare due strategie:
  1. Ripristinare il sistema DA.
  2. Antagonisti Ach.

L’aumento delle capacità cognitive si hanno con l’uso degli agonisti M2 a livello presinaptico. Agonista riduce rilascio, antagonista aumenta il rilascio.

• Malattia d’Alzheimer.
• Ulcera: ridurre la secrezione gastrica direttamente o indirettamente (istamina).
• Secrezione ghiandolare.
• Midriasi.
• Tono muscolare.
• Asma.
• Bradicardia sinusale: frequenza cardiaca.
• Avvelenamento da inibitori AChE e da funghi.

Gli antagonisti muscarinici si dividono in due classi:

Atropina

1. Scarsa selettività recettoriale:

• M1: muscoli.
• M2: cuore.
• M3: organi.

Può subire due modifiche:

• Ammina carica → azione periferica e vengono preparate insieme ad un controione negativo.
• N-ossido.

Parte alcolica, chiamata propanolo, che può essere α o β a seconda della configurazione del centro chirale.

Anello ottenuto dalla fusione di due anelli: uno a 6 atomi ed uno a 7 atomi.

Scopolamina: introduzione di un epossido.

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Derivati sintetici

2. Distanza uguale. Fenile rende il farmaco un antagonista. Non si avvicina l’Ach.

Può essere un idrogeno oppure un OH. I sostituenti R’ ed R” possono essere variabili: metile/etile/isopropile/cicli.

N=2.

Può essere un estere oppure un ossigeno.

Possono essere alifatici, anelli aromatici, eterocicli → effetto ombrello.

Propantelina: sostituenti ciclici lipofili aumentano l’attività.

• Gruppo amminico quaternario limita assorbimento gastrointestinale.
• Antispastico in associazione con le benzodiazepine.

Un’altra distinzione possibile tra gli antagonisti muscarinici è dovuta alla loro selettività d’azione. A tal proposito si dividono in:

• M1 selettivi. Carlotta Montemaggi © 2 forme enantiomeriche → molecola chirale. No azione centrale → Y=X=N Pirezepina.
• M2 selettivi: diversa orientazione del gruppo ammidico in catena laterale determina la selettività dei vari sottotipi recettoriali. Tetrammina simmetrica.
• M3 selettivi.

Riassunto

Modalità d’incremento del tono colinergico:

1. Agonisti muscarinici.
2. Inibitori AChE.
3. Aumentare il rilascio di acetilcolina → agire sui recettori nicotinici.
4. Precursori biosintetici.
5. Antagonisti muscarinici.

Inibitori dell’AChE

• Inibiscono la degradazione di Acetilcolina che permane più nella fessura. Agisce su tutti i recettori ed i sottotipi. Azione indiretta.

Uso terapeutico: glaucoma, miastenia grave.

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Terminazione dell’effetto con i curari (= bloccanti della placca motrice). Malattia di Alzheimer.

Caratteristiche tipiche del recettore: sito catalitico → His/Glut/Ser. Attuano l’idrolisi. L’acetato viene legato covalentemente, mentre l’idrolisi avviene velocemente.

Sito anionico periferico: Trp richiama l’Ach posizionandola correttamente.

Gli inibitori dell’AChE si dividono in due categorie:

• Reversibili. Creano legami più stabili rispetto a quelli con l’Acetilcolina. L’idrolisi avviene più lentamente, per cui i livelli dell’enzima sono più bassi. Serina carbammata.

Fisostigmina. SAR: molecola naturale, presenta due centri chirali, usato come template, molecola non carica, ma protonabile.

Il carbammato e le ammine possono essere anche in posizione orto, purché si interponga un CH e la distanza si mantenga a 4,7 A.

3 Piridina con l’azoto nell’anello e non come sostituente. Meta. Non ha il carbammato. Inibizione competitiva con riduzione dell’efficacia dell’enzima. Blocco temporaneo.

Edrofonio: ammina protonabile, grazie alle due ammine poste in para.

Epatotossica Tacrina.

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Donezepil. SAR: modifiche sono tollerate. Donezepil: è importante ed è un azoto protonabile.

• Irreversibili (= morte SNA). SAR: può essere O oppure S. Buon gruppo uscente. Si crea il fosfato di serina, che rende necessaria la risintetizzazione dell’enzima.
• Antidoti (Atropina e derivati).

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Sistema adrenergico

L’adrenalina è il neurotrasmettitore, che appartiene alle catecolammine:

• Adrenalina (prodotto dal surrene e neurone).
• Noradrenalina (prodotto dal neurone).
• Dopamina.

Immagazzinate nelle vescicole.

Metabolismo: MAO catecolammine con funzione amminica → elimina NH₂ ed il carbonio viene ossidato, generando un’aldeide oppure un acido.

COMT catecolammine con funzione amminica → sostituiscono un OH con un OCH₃.

Destino finale: reuptake → degradazione.

SAR: centro chirale.

Teoria recettoriale: attacco a 3 punti, ammina protonata a pH fisiologico → legame idrogeno → ossidrili catecolici.

I recettori adrenergici si suddividono in 2 famiglie:

• α → α1 → si suddividono a loro volta in 2 sottofamiglie: post-sinaptici → proteina G stimolante → vasocostrizione.
• α2: pre-sinaptici e post-sinaptici → prot G stimolante/inibitoria → SNC/vasocostrizione.
• β → β1 → si suddividono a loro volta in 3 sottofamiglie: cardiaci.
• β2: muscolatura liscia, bronchi, leucociti, cellule endoteliali, epiteliali e mastociti.
• β3: adipociti.

Agonisti α-adrenergici

A questa categoria appartengono 4 categorie di classi di farmaci → correlata agli agonisti naturali.

α1 → OH in meta (C3 e C4). Importante per l’affinità e per l’attività intrinseca. Sostituenti diversi da OH provocano riduzione o eliminazione dell’attività. Fondamentale per l’attività α e/o β.

C stereochimica è essenziale: R > S.

α-metildopa, derivato della dopamina, è l’unico che presenta effetto antiipertensivo dovuto alla sua trasformazione in α-metilNA che agisce come falso neurotrasmettitore sui recettori centrali.

CH₂ azione periferica (α1 postsinaptico).

NH → azione centrale (α2 centrale).

R= (OH) α1 → 3-4(OH)₂. 2 CH-OH → riduzione dell’attività.

α2 → composti inattivi → derivati. R diverso da OH più potenti.

X=NH: 2-5 selettività α1, 2-6 selettività α2.

Sostituenti importanti per limitare la libertà rotazionale. Strutture aperte che mantengono la basicità. La N-metilazione è negativa. Eterociclo non è importante per l’attività.

Un derivato imidazolinico è la clonidina. Carlotta Montemaggi ©

Equilibrio tra forma imminica e forma amminica. 2-6 disostituito.

Uso: abbassamento della pressione, emicrania (α2 → NA).

I due anelli non sono sullo stesso piano.

Un altro derivato imidazolinico → il piano su cui giace l’anello aromatico è la parte protonabile.

Decongestionanti nasali e oculari

Provocano fenomeni di rebound, con rischio di iperdosaggio ed effetti tossici a livello sistemico → α1 post-sinaptico.

Derivati con un CH₂ → brimonidina (glaucoma): favorisce il deflusso dell’umor acqueo e ne riduce la sintesi.

Vasocostrizione mediata dai recettori α2 periferici. Non ha azione centrale → interferiscono con i processi di reuptake e liberazione delle catecolammine (= aumento di catecolammine nella fessura sinaptica).

Non presentano OH catecolici, sono derivati delle fenetilammine ed agiscono sui recettori α e β → attraversano facilmente la BEE ed agiscono sul sistema della serotonina, provocando dipendenza.

Amfetamina: molto lipofila e crea dipendenza.

Efedrina: derivato della metanfetamina. Centro chirale. Efedrina: 2 centri chirali, 4 enantiomeri.

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Azione centrale sul centro ipotalamico della fame. Limiti di prescrizione (= grandi obesi). Debole stimolazione del SNC. L’uso continuativo può causare dipendenza. Interruzione può provocare sintomi depressivi e può causare dipendenza.

Le applicazioni terapeutiche sono suddivise in base alla loro selettività recettoriale:

• α-agonisti: shock ed ipotensione ortostatica, anestesia locale, glaucoma.
• α2-agonisti: ipertensione.
• α1-agonisti: stimolanti cardiaci, decongestionanti nasali.
• Effetti collaterali: ipotensione, sedazione, secchezza delle fauci.

Antagonisti α-adrenergici

Problema di selettività:

• Blocca i recettori α1 → effetto antiipertensivo.
• Blocca i recettori α2 → aumenta la liberazione di NA, che agisce sul recettore β → cardiostimolazione.

Requisiti strutturali: ampia regione aromatica → α2, coplanare. Azoto basico → α1, non coplanare. Regione semipolare.

Gli antagonisti adrenergici si suddividono nelle seguenti famiglie:

Presenta una parte simil-colesterolemica (5 anelli fusi insieme) ed il C16 presenta dei sostituenti che possono essere in posizione assiale (α2) oppure equatoriale (α1). Se si trova in un doppio legame, la molecola non è più selettiva.

Indoramina viene usata come antiipertensivo e nell’ipertrofia prostatica benigna → effetti allucinogeni.

Presenta un C8 chirale in cui è importante la stereochimica.

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Breve durata d’azione.

Uso: ipotensione ortostatica, rilassanti muscolari, iperplasia prostatica benigna.

Importante per l’affinità → esalta basicità di N1 → prazosina.

Deriva elettronica. Interazione di N1 con un residuo di aspartato forma un legame idrogeno rinforzato con la carica.

Importanti per l’attività. Non è essenziale e può essere aperto o trasformato.

Sostituzione con altri cicli o aperti → antagonisti α1-selettivi con maggiore stabilità metabolica e durata d’azione.

Può essere fenile sostituito con un S. Sostituzione del fenile in posizione opposta alla catena. Importanti in questa posizione.

Centro chirale: S più attivo di R. Preferita ammina secondaria. Importante la distanza tra il be