Chimica farmaceutica 2 - teoria

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Sistema colinergico

l’Acetilcolina

Il neurotrasmettitore è (acetato di colina), che è un sale ammonico quaternario, non

attraversa le membrane e la barriera ematoencefalica. È immagazzinata in vescicole e liberata con il

giusto stimolo per interagire con i suoi recettori. Una volta terminata la sua azione può avere due

destini:  Degradazione ad opera della acetilcolina esterasi

 Reuptake

 SAR β α

 RECETTORI NICOTINICI : sono situati nei gangli del sistema nervoso

parasimpatico e del sistema nervoso simpatico, e nella placca motrice.

# I recettori nicotinici periferici si divisi in: →

Recettori postsinaptici recettore nicotinico muscolare

→

Recettori presinaptici recettore nicotinico gangliare

# I recettori nicotinici centrale sono implicati nelle patologie neurodegenerative, in

quanto i loro ruoli sono: trasmissione nervosa

Analgesia, memoria, apprendimento, dipendenza da

Nicotina

Apertura del canale molto rapida (300μs)

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 RECETTORI MUSCARINICI : si suddividono in:

→

# M1 proteina Gq

→

# M2 cuore. Proteina Gi

→

# M3 ghiandole e muscolo liscio. Proteina Gq

→

# M4 proteina Gi

Risposta biologica (50-200 ms)

AGONISTI NICOTINICI

Gli agonisti possono avere suddivisi secondo diversi parametri:

1. In base alla loro attività si possono individuare le seguenti attività:

I. Azione diretta sul recettore

II. Azione indiretta (agiscono sugli inibitori della AchE)

2. In base alla loro tipologia di legame si possono distinguere:

I. Agonisti

Modulatori allosterici (influenzano l’attività di un recettore)

II. NICOTINA

Il capostipite di questa categoria di farmaci è la , di cui sono riportate le SAR

1.Sostituzione con Benzene non produce 1.Il ciclo deve essere a 5 termini, se vi sono 4

attività. termini aumenta la potenza, ma diminuisce la

2.Un anello con N mantiene l’attività. stabilità.

3.Altri sostituenti riducono l’attività ad 2.Se il legame avviene il 3’ si ottiene

eccezione della posizione 5, mentre nella l’isonicotina che è meno attiva.

posizione 3 ci deve essere la sostituzione per 3.N-CH è ottimale per l’attività, mentre

3

avere l’attività sostituenti più grandi riducono l’attività.

4.Ci può essere una catena aperta ma deve 4.Non vi devono essere altri sistituenti.

essere mantenuto il numero di atomi Azoto pirimidina→ carico a

ph molto acidi

→

Azoto ciclo sempre carico

ALTINICLINA

(fase preclinica

per Parkinson’s) La distanza tra i due anelli

deve essere di 5.5 A

Centro chirale

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ANTAGONISTI NICOTINICI

A. GANGLIOPLEGICI

➔ Bloccano l’effetto dell’Acetilcolina nei gangli del Sistema nervoso autonomo

➔ Sono coinvolti nel sistema adrenergico

➔ → trattamento dell’ipertensione, ormai obsoleto

Usi

 SAR Molecole simmetriche:

n=6 ESAMETONIO

n=5 PENTAMETONIO

n=10 DECAMETONIO

La distanza tra le due PENTOLINO

ammine cariche deve essere

di 5-6 A

CLOROISONDAMINA→

non è simmetrica: legame in L’azoto deve essere carico, ma può

essere integrato in un eterociclo i

un sito diverso derivati amminici non carichi

→tremori→attivi per via orale

B.CURARO-SIMILI

→Usi: rilassamento muscolare

Grandi interventi muscolare

→ Primo scoperto è la TUBOCURARINA.

I curaro-simili si suddividono in base al loro meccanismo di antagonizzazione, in:

1. ANTAGONISTI NON COMPETITIVI (LEPTOCURARI)

→ SUCCINILCOLINA

10 ATOMI BIOESTERE

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❖ In una prima fase agirebbero da agonisti parziali, per poi desensibilizzare il

recettore

❖ da quello dell’Acetilcolina

Si legano ad un sito diverso

2. ANTAGONISTI COMPETITIVI (PACHICURARI)

❖ Si legano allo stesso sito dell’Acetilcolina. l’ingombro dei sostituenti

è responsabile dell’azione

competitiva o non

competitiva della

molecola

AGONISTI MUSCARINICI

 Gli agonisti muscarinici si possono suddividere in base alla loro azione in:

 →

Azione diretta agisce direttamente sul recettore

 → agisce sull’AchE

Azione indiretta

 Gli usi terapeutici sono: anatonia intestinale

Ritenzione urinaria

Glaucoma (aumento di pressione)

Alzheimer

 MUSCARINA

Il primo composto che è stato scoperto è la , di cui sono riportate le SAR:

3 centri

Può essere chirali: 2S,

sostituito da un 3R, 5S

Carbonio È importane

un ossigeno

nucleare

 Le caratteristiche peculiari degli agonisti muscarinici, affinchè siano attivi sono:

▪ Un ossigeno nucleare

▪ Un carbonile

▪ Regola del 5

 Gli altri agonisti muscarinici sono:

▪ →

PILOCARPINA derivato naturale per il trattamento del glaucoma (perdita del

campo visivo e danno del nervo ottico, in quanto si assiste ad

→

un aumento della pressione intraoculare) deflusso

dell’umor acqueo

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→ debolmente selettivo M1 ed inibitore AChE.

▪ →

ARECOLINA derivato naturale ad effetto centrale marcato

ANTAGONISTI MUSCARINICI

 Gli usi per i quali sono impiegati gli antagonisti muscarinici sono:

▪ Malattia del Parkinson→ il neurone motorio è soggetto ad una regolazione ad

opera di DA e Ach, che devono essere in equilibrio,

per cui è necessario attuare due strategie:

1. Ripristinare il sistema DA

2. Antagonisti Ach

→ l’aumento delle capacità cognitive si hanno con l’uso

degli agonisti M2 a livello presinaptico

Agonista riduce rilascio Antagonista aumenta il

rilascio

▪ Malattia d’Alzheimer

▪ →

Ulcera ridurre la secrezione gastrica direttamente o indirettamente

(istamina)

▪ Secrezione ghiandolare

▪ Midriasi

▪ Tono muscolare

▪ Asma

▪ →

Bradicardia sinusale frequenza cardiaca

▪ Avvelenamento da inibitori AChE e da funghi

 Gli antagonisti muscarinici si dividono in due classi:

ATROPINA

1. Scarsa selettività

recettoriale:

Può subire due modifiche: →

M1 muscoli

AMMINA CARICA→ azione periferica e vengono →

M2 cuore

preparate insieme ad un →

M3 organi

controione negativo

→

N-OSSIDO Parte alcolica, chiamato

Anello ottenuto dalla propanolo che può essere α

fusione di due anelli: o β a seconda della

uno a 6 atomi ed uno configurazione del centro

a 7 atomi chirale

Introduzione di un

SCOPOLAMINA

epossido→ Carlotta Montemaggi ©

DERIVATI SINTETICI

2. - distanza uguale

- fenile rende il farmaco un

antagonista

- non si avvicina l’Ach

Può essere un

idrogeno

oppure un OH. I sostituenti R’ ed R”

possono essere

N=2 variabili:

Metile/etile/isopropil

e/cicli

Può essere un

Possono essere alifatici, estere oppure

anelli aromatici, eterocicli

→ un ossigeno.

effetto ombrello →

PROPANTELINA sostituenti ciclici lipofili aumentano

l’attività

→ gruppo amminico quaternario limita

assorbimento gastrointestinale

→ antispastico in associazione con le

benzodiazepine

 Un’altra distinzione possibile tra gli antagonisti muscarinici è dovuta alla loro selettività

d’azione. A tal proposito si dividono in:

⁜ M1 SELETTIVI Carlotta Montemaggi © 2 forme enantiomeriche→ molecola

chirale. No azione centrale

→

Y=X=N Pirezepina

→

⁜ M2 SELETTIVI diversa orientazione del gruppo ammidico in catena

laterale determina la selettività dei vari sottotipi recettoriali

TETRAMMINA SIMMETRICA

⁜ M3 SELETTIVI

Riassunto:

MODALITA’ D

' INCREMENTO DEL TONO COLINERGICO:

1. Agonisti muscarinici

2. Inibitori AChE

3. Aumentare il rilascio di acetilcolina→ agire sui recettori nicotinici

4. Precursori biosintetici

5. Antagonisti muscarinici

INIBITORI DELL’ACHE

 →

Inibiscono la degradazione di Acetilcolina che permane più nella fessura. agisce su tutti i

recettori ed i

sottotipi

Azione indiretta

 Uso terapeutico: glaucoma

Miastenia grave

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Terminazione dell’effetto con i curari (= bloccanti della placca motrice)

Malattia di Alzheimer

 Caratteristiche tipiche del recettore: sito catalitico→ His/Glut/Ser

Attuano l’idrolisi. L’acetato viene legato

l’idrolisi avviene

covalentemente, mentre

velocemente →

Sito anionico periferico Trp

richiama l’Ach posizionandola correttamente

 Gli inibitori dell’AChE si dividono in due categorie:

→ reversibili. Creano legami più stabili rispetto a quelli con

l’Acetilcolina. L’idrolisi avviene più lentamente, per cui i

→

livelli dell’enzima sono più bassi serina carbammata

→ Fisostigmina

SAR: (molecola naturale)

→ presenta due centri chirali

→ usato come template

→ molecola non carica, ma protonabile

Il carbammato e le ammine possono

essere anche in posizione ORTO,

purchè si interponga un CH e la

3 Piridina con l’azoto

distanza si mantenuta a 4,7A nell’anello e non come

sostituente

META Non ha il carbammato.

Inibizione competitiva

con riduzione

dell’efficacia dell’enzima.

Blocco temporaneo

EDROFONIO Ammina protonabile,

grazie alle due ammine

→

poste in para.

epatotossica TACRINA

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→ Donezepil

SAR: Modifiche sono tollerate

DONEZEPIL È importante ed è un azoto protonabile

→ irreversibili (= morte SNA)

→ SAR:

Può essere O oppure S

Buon gruppo uscente

Si crea il fosfato di serina,

che rende necessario la

risintetizzazione

dell’enzima.

→ antidoti (Atropina e derivati)

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SISTEMA ADRENERGICO

l’Adrenalina

Il neurotrasmettitore è , che appartiene alle catecolammine:

• Adrenalina (prodotto dal surrene e neurone)

Immagazzinate nelle • Noradrenalina (prodotto dal neurone)

vescicole • Dopamina

 →

Metabolismo: MAO catecolammine con funzione amminica.

→ ed il carbonio viene ossidato, generando un’aldeide

elimina NH

2

oppure un acido

→

COMT catecolammine con funzione amminica.

→ sostituiscono un OH con un OCH

3

 →

Destino finale reuptake

→ degradazione

 SAR: Centro chirale.

 →

Teoria recettoriale: attacco a 3 punti ammina protonata a pH fisiologico

→ legame idrogeno

→ ossidrili catecolici

 I recettori adrenergici si suddividono in 2 famiglie:

▪ →

α α1 →

si suddividono a loro volta in 2 sottofamiglie: post-sinaptici

→ proteina G stimolante

→ vasocostrizione

→

α2 pre-sinaptici e post-sinaptici

→ prot G stimolante/ inibitoria

→ SNC/ vasocostrizione

▪ →

β β1 →

si suddividono a loro volta in 3 sottofamiglie: cardiaci

→

β2 muscolatura liscia, bronchi,

leucociti, cellule

endoteliali, epiteliali e

mastociti

→

β3 adipociti

AGONISTI α-ADRENERGICI

• A questa categoria appartengono 4 categorie di classi di farmaci.

→ correlata agli agonisti naturali

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α1→ OH in meta (C3 e C4) Importante per l’affinità e per

sostituenti diversi da OH l’attività intrinseca

provocano riduzione o eiminazione

dell’attività Fondamentale per l’attività α

e/o β

C Stereochimica è

→

essenziale R > S

α-METILDOPA

derivato della DOPAMINA è l’

un che presenta effetto

antiipertensivo dovuto alla sua trasformazione in α-metilNA che agisce come

falso neurotrasmettitore sui recettori centrali →

CH azione periferica

2 (α1 postsipatico)

NH→ azione centrale (α2

centrale)

R= (OH) α1→ 3-4(OH)

2 2 CH-OH→ riduzione

α2→ composti dell’attività

inattivi

→derivati

R diverso da OH più

potenti

→

X=NH 2-5 selettività α1

2-6 selettività α2

Sostituenti importanti per Strutture aperte

limitare la libertà rotazionale che mantengono

La N-metilazione è la basicità

negativa Eterociclo non è

importante per

l’attività

un derivato

imidazolinico è la

CLONIDINA Carlotta Montemaggi © Equilibrio tra forma

imminica e forma

2-6 disostituito amminica

→

Uso abbassamento della

pressione, emicrania

(α2→ NA)

I due anelli non sono sullo stesso piano

Un altro derivato imidazolinico → il piano su cui giace l’anelo

sono i aromatico è la parte protonabile

DECONGESTIONANTI

NASALI E OCULARI

Provocano fenomeni di rebound, con rischio di iperdosaggio ed effetti tossici a livello

sistemico. → α1 post sinaptico

Derivati con un CH

2 → BRIMONIDINA (glaucoma) favorisce il deflusso

dell’umor acqueo e ne riduce la sintesi.

Vasocostrizioine mediata dai recettori α2 periferici. Non

ha azione centrale → interferiscono con i processi di reuptake e

liberazione delle catecolammine (= aumento

Non presentano OH catecolici, sono derivati di catecolammine nella fessura sinaptica)

delle fenetilammine ed agiscono sui recettori α e → attraversano facilmente la BEE ed agiscono

β sul sistema della serotonina, provocando

→

AMFETAMINA molto lipofila e crea dipendenza

dipendenza →

EFEDRINA derivato della metanfetamina

Centro chirale. →

Efedrina 2 centri chirali 4 enantiomeri

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→ azione centrale sul centro ipotalamico della fame. Limiti di

prescrizione (= grandi obesi). Debole stimolazione del SNC.

l’uso continuativo

Interruzione può provocare sintomi depressivi e

può causare dipendenza.

• Le applicazioni terapeutiche sono suddivise in base alla loro selettività recettoriale:

α-agonisti: α2-agonisti:

- Shock ed ipotensione

ortostatica - Ipertensione

- Anestesia locale

- Glaucoma α1-agonisti: Effetti collaterali:

- Stimolanti cardiaci - Ipotensione

- Decongestionanti - Sedazione

nasali - Secchezza delle fauci

ANTAGONISTI α-ADRENERGICI

 Problema di selettività: →

Blocca i recettori α1

o effetto antiipertensivo

→

Blocca i recettori α2 recettore β

o →

aumenta la liberazione di NA, che agisce sul

Cardiostimolazion

 Requisiti strutturali: Ampia regione aromatica → α2

Coplanare

Azoto basico → α1

Non coplanare

Regione semipolare

 Gli antagonisti adrenergici si suddividono nelle seguenti famiglie:

→ presenta una parte simil colesterolemica (5

anelli fusi insieme) ed il C16 presenta dei

sostituenti che possono essere in posizione

α2) oppure equatoriale ( α1).

→ →

assiale ( Se si

trova in un doppio legame, la molecola non è

più selettiva → INDORAMINA viene

usato come antiipertensivo e

nell’ipertrofia prostatica

benigna

→ effetti allucinogeno

→ presenta un C8 chirale in cui è importante

la stereochimica

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→ breve durata d’azione.

→ uso: ipotensione ortostatica, rilassanti

muscolari, iperplasia prostatica

→

Importante per l’affinità benigna

→

esalta basicità di N1 → PRAZOSINA

deriva elettronica Interazione di N1 con un residuo

di aspartato forma un legame

idrogeno rinforzato con la carica

Importanti per

l’attività Non è essenziale e Sostituzione con altri cicli o aperti→

può essere aperto o antagonisti α1-selettivi con maggiore

trasformato stabilità metabolica e durata d’ azione

Può Sostituzione del

essere fenile in posizione

sostituito opposta alla catena

con un S Importanti in

questa posizione

→

Centro chirale S

più attivo di R Preferita ammina

Importante la distanza secondaria

tra il be