Chimica farmaceutica 2

CARBIDOPA

È idrofila quindi non oltrepassa la BEE.

Permette al 15-20% di L-DOPA di raggiungere il SNC.

Altra alternativa:

BENSERAZIDE

Derivando dalla serina è molto polare

Il benzile sostituisce le funzioni catecoliche (viene

aggiunto un OH per aumentare l’affinità con il recettore)

l’idrazide aumenta la polarità

La parte di derivazione della serina viene scelto perché la serina è la base più polare di tutte cosa che fa si

che l’inibitore rimanga in periferia, cosa necessaria per l’attività.

DOPAMINO AGONISTI DI TIPO ERGOLINICO

Presentano un modello molecolare diverso dalla dopamina.

Derivano da alcaloidi prodotti dal parassita Claviceps Purpurea (fungo presente sulla segale cornuta)

ACIDO 8-ERGOLINO-CARBOSSILICO 

La struttura di base è quella del triptofano



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In base alle diverse ammidi che produce il parassita si avranno diversi tipi di dopamino-agonisti.

BROMOCRIPTINA

Derivato di un’ammide complessa: CICLOLO

Associata a L-DOPA+INIBITORE DECARBOSSILASI

Il Br conferisce maggiore selettività per i D 2

Senza Br si ha ergocriptina, non in grado di passare BEE.

L’ammide complessa deriva dal ciclolo, il quale è formato da 3 aminoacidi: prolina, valina e leucina.

1.il carbossile della leucina forma un legame ammidico con l’N della prolina.

2.l’N della leucina forma un legame ammidico con il carbossile della valina.

3.l’OH della valina forma un legame estereo con la prolina.

4.il carbonile della prolina interagisce con l’N della leucina.

Ma il ciclolo è molto difficile da riprodurre in laboratorio, per questo si possono creare strutture più semplici

come quella dell’urea, attraverso la retro-inversione del legame ammidico, per evitare la metabolizzazione da

parte degli enzimi.

UREA:

LISURIDE

È un antiparkinson

Si ha l’alchilazione dell’urea per stabilizzare la molecola

(urea retroinversa)

CABERGOLINA

1. viene saturato il doppio legame C9-C10

17 2. all’azoto viene legato un allile

3. per stabilizzare l’urea la si alchila

!! agisce nelle vie tuberoinfundibolari !!

DOPAMINO AGONISTI NON ERGOLINICI

ROPINIROLO

È stato prodotto poiché si mirava a fare un

composto non suscettibile a metabolizzazione

sulle funzioni catecoliche.

Partendo dalla dopamina un OH è stato sostituito

con un NH e poi la catena è stata acilata e ciclizzata,

2

formando un indolo.

Per migliorare la farmacocinetica, poiché la molecola

deve arrivare al centrale, all’amina si aggiungono dei

derivati alchilici, riducendo il metabolismo da parte delle MAO

ROTIGOTINA

1. viene mantenuto l’OH più

importante (OH catecolico)

2. l’alchilazione del C con successiva



ciclizzazione porta alla formazione

della TETRALINA

3. all’N vengono aggiunti un radicale

normal-propilico ed un radicale legato

ad un tiofene.

PRAMIPEXOLO (mirapexin)

Si ha la sostituzione dell’aromatico con un gruppo

aminotiazolico che può trasferire il doppietto di

-

e in modo che la molecola non venga metabolizzata

velocemente.

Il C viene alchilato e ciclizzato creando un

benzotiazolo il quale aumenta la distribuzione a

livello centrale.

N viene alchilato per un aumento della farmacocinetica.

Trattamento del Parkinson e sindrome delle gambe senza riposo.

QUINPIROLO

Potente dopamino agonista.

Partendo dall’acido 8-ergolinico-carbossilico,

si toglie un aromatico e si trasforma il pirrolo

in pirazolo

in posizione 8 non si ha nulla. INIBITORI DEL METABOLISMO

Utilizzati nella malattia di Parkinson e si dividono in due classi:

18 1. INIBITORI DELLE COMT (catecolo-o-metil-transferasi)

Metila il catecolo trasferendo il metile che deriva da un derivato della metionina (5-adenosilmetionina)

METIONINA 2+

La sua azione viene esplicata con la presenza del cofattore Mg . La funzione catecolica (in basso) della

dopamina si trova vicina ad una lisina dell’enzima. La catena laterale della lisina è costituita da una base

che può favorire l’allontanamento dell’H dall’ossidrile. L’altro OH, che non viene metilato, si trova

circondato dalle catene laterali di alcuni aminoacidi appartenenti all’enzima, ovvero 2 residui di acido

aspartico ed 1 di asparagina.

Si introduce un nitrogruppo con il quale può

interagire l’enzima (invece di legarsi all’ossidrile

dal catecolo).

Costruire un inibitore: l’enzima ha un nucleofilo

ossigenato da metilare e l’inibitore deve agire

impedendo quest’azione. Si introduce quindi una

funzione che completa il nucleofilo: viene inserito un

nitrogruppo, il quale ha una duplice funzione:



-stabilizza il complesso inibitore-enzima

-riduce la nucleofilicità dell’ossidrile

TOLCAPONE

Inibitore periferico e centrale.

Si è mostrato epatotossico e per questo è stato

ritirato da commercio.

ENTACAPONE

È selettivo in pereferia ed è inibitore reversibile con

emivita breve.

Somministrato in associazione con L-DOPA, determina

alti livelli di l-dopa nel sangue migliorando gli effetti contro

il parkinson. - -

Si può vedere come C-N quindi il nucleofilo N competa con O del

nitrogruppo per tamponare la metilazione dell’ossidrile dal substrato (L-DOPA)

2. INIBITORI DELLE MAO (monoamino-ossidasi)

reagiscono a livello del C, proocandone l’ossidazione e producendo la funzione aldeidica ed una aminica.

Si differenziano in MAO A e MAO B.

Le MAO-A reagiscono di più con la serotonina.

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Le MAO-B reagiscono maggiormente con la feniletilamina

Gli inibitori delle MAO hanno tutti la stessa struttura di base: AROMATICO SEMPLICE, SPACER DI 1,2

C ed una BASE 2’ o 3’ ALIFATICA (quindi non aromatica) con un gruppo propinico (il quale interagisce

covalentemente con l’enzima.

SELEGILINA

È stata abbandonata poiché una parte del

farmaco va a formare AMFETAMINA

RASAGILINA

Inibitore reversibile MAO-B

Per esplicare la loro funzione, le MAO, necessitano del coenzima FAD, il quale è legato in modo covalente

all’enzima determinando la reazione. Gli inibitori sono pensati in base alla struttura del FAD, il quale è

legato ad un residuo di cisteina (questa catena laterale ha una funzione mercaptonica  tioli R-SH )

Un residuo di cisteina dell’enzima si lega alla funzione mercaptonica del FAD

Il FAD presenta una

decarbossilazioni di carica tra i 2 N

1. l’inibitore tende a dare il doppietto

+

dell’N all N del FAD, diventando esso

stesso positivo + +

2. il CH vicino all N può donare un H

2

20

all’arginina dell’enzima. Rimangono cosi

-

2 e spaiati:

-uno va a compensare la carica + dell’N

-l’altro interagisce covalentemente con

N del FAD spaiato.

Gli inibitori inibiscono covalentemente il CoE, il quale

non è piu in grado di interagire con il ligando fisiologico.

VIE MESOCORTICOLIMBICHE  SCHIZOFRENIA

Nella schizofrenia si è dimostrata una iperfunzionalità di tali vie, dovuta ad un’eccessiva attività

dopaminergica. Quindi è necessario ridurre il tono delle vie dopaminergiche, riducendo la liberazione del

neurotrasmettitore, aumentandone il metabolismo o usando degli antagonisti.

L’approccio terapeutico più utilizzato prevede l’impiego di dopamino antagonisti per limitare l’eccesso di

dopamina. NEUROLETTICI TIPICI

Determinano un danneggiamento delle vie nigrostriatali;

modello di base:

se X=N

Y=S abbiamo le FENOTIAZINE con spacer a 3C

La base è quasi sempre dietil-amina

Se X=C

Y=S abbiamo TIOXANTENI

Non offrono maggior efficacia rispetto

alle fenotiazine

CLORPROMAZINA

È il capostipite delle fenotiazine

Alcune fenotiazine hanno come base una piperazina e sono utilizzate per disturbi del movimento:

labirintiti  TORECAN emesi  STEMETIL

(proclorperazina)

- un’altra classe di antipsicotici tipici sono i BUTIRROFENONI, il cui modello è una piperidina 1,4-

disostituita.

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Possono essere: -FENILBUTIRRAMINICI

-DIFENILBUTIRRAMINICI

sostituiti opportunamente, possono dare vita a farmaci con diversa attività; per avere attività dopaminergica

e rimuovere l’attività oppiacea, occorre inserire uno spacer di 4C che è importante per la differenziazione

recettoriale.

Inoltre aggiungere un fenile con un atomo di F conferisce particolare idrofobicità.

C=O è il punto debole per il metabolismo e per

ovviare a questo problema si sono creati

i difenilbutirraminici

ALOPERIDOLO

È il capostipite dei butirrofenoni

ANTAGONISTA D 2

Se mancasse OH avrebbe anche

attività oppioide.

Da problemi alle vie tuberoinfondibulari

con possibile aumento dei livelli di

prolattina e disordini neuroendocrini.

BENPERIDOLO

Per eliminare il problema del metabolismo su C=O sono stati introdotti dei derivati difenilbutirraminici i

quali seguono il modello dell’aloperidolo.

PIMOZIDE

È il capostipite dei difenilbutirraminici

Un trattamento cronico con i neurolettici tipici può provocare l’insorgenza di malattie di parkinson simili

con distonia acuta; la somministrazione ripetuta può provocare un maggior rischio di discinesia tardiva

potenzialmente irreversibile. Inoltre, il blocco dei recettori D determina un aumento della secrezione di

2

prolattina e disordini neuroendocrini, comprendenti dismenorrea, disfunzioni sessuali, ginecomastia.

NEUROLETTICI ATIPICI

Sono farmaci di seconda generazione che non danneggiano le vie nigrostriatali. Oltre ad agire come

antagonisti dopaminergici, agiscono anche sui recettori 5HT (si pensa che anche questi recettori siano

2

coinvolti nella schizofrenia)

CLOZAPINA

Rispetto alle fenotiazine, il nucleo centrale

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è di 7 termini ed il doppio legame conferisce

planarità.

Lo spacer è sul C e si troova in una struttura

insieme alla base: piperazina alchilata.

La sostituzione sugli aromatici migliora la farmacocinetica. Può causare agranulocitosi in pazienti

geneticamente disposti. Agisce con modalità di antagonista sui recettori D e D e su 5HT . La sua azione

1 4 2

antagonista coinvolge anche recettori adrenergici, colinergici e istaminergici.

OLANZAPINA

Deriva da clozapina e viene utilizzato per

Il trattamento della schizofrenia

RISPERIDONE

È i composto più utilizzato come

antipsicotico atipico non triciclico

e deriva dal domperidone, il quale,

però, non agisce efficacemente a livello centrale