chimica farmaceutica 2

BUPRENORFINA

Mantiene un singolo legame e i gruppi sostituenti sono molto più ingombranti.

Attività mista agonista / antagonista: agonista parziale dei recettori μ e K e antagonista dei recettori δ per gli oppioidi.

Sostituzioni sull'atomo di azoto → Nalorfina (N-allil-normorfina)

Ha un'azione analgesica (agonista) ma anche antagonista di alcuni effetti collaterali degli oppioidi, in particolare antagonizza l'effetto depressivo sul respiro provocato dalla morfina.

Studi RSA hanno permesso di individuare quali sostituenti sono responsabili dell'attività agonista (attività analgesica simile a quella della morfina) e quali conferiscono proprietà antagoniste.

Migliori risultati sono stati ottenuti variando i sostituenti sull'azoto nella molecola dell'OSSIMORFONE.

NALOXONE e NALTRESSONE sono due antagonisti puri. Non hanno attività analgesica ma antagonizzano gli effetti collaterali della morfina.

Utilizzati per il trattamento della depressione respiratoria. Utilizzati per diagnosticare le tossicomanie in quanto provocano crisi di astinenza nei tossicodipendenti.

Ossimorfone Naloxone Naltressone Sintesi naloxone

Dobbiamo inserire il gruppo allilico. Si fa metilazione con bromuro di cianogeno e facciamo una protezione di OH con acetilazione di O e trattiamo poi con il bromuro di cianogeno che sostituisce il CH3 con CN, poi si fa idrolisi che porta alla liberazione dei due OH e poi la perdita del gruppo CN e otteniamo di nuovo NH libera che può essere trattato con allilbromuro e il Br esce e si forma il naloxone.

Sintesi Ossimorfone Ossicodone

Semplificazioni molecolari della morfina

Derivati del morfina

RACEMORFANO (±) 3-idrossi-N-metilmorfina 4 volte più attivo della morfina

(-) LEVORFANOLO 6-8 volte più attivo della morfina

Stessi effetti collaterali: depressione respiratoria e azione stupefacente

Usato nelle forme dolorose acute: Tumori inoperabili, coliche renali

biliari(+) DESTRORFANO (C14 è chirale) Non ha attività metilazione→→ → → →analgesica→destrometorfano Privo di attività analgesica, buon antitussivo + attivo della codeina con minori effetti collaterali Levorfanolo ed il suo stereoisomero destromorfano, gli enantiomeri della miscela racemica del racemorfano Butorfanolo (-) N-ciclobutilmetil-3,14 diidrossimor nano Analgesico ~ 10 volte più potente della mor na (K), ma privo degli effetti tossici. Ha anche attività antagonista(μ). Derivati del benzomorfano 261fi ff ff fi fi fi fi ff fi FENAZOCINA PENTAZOCINA CICLAZOCINA Sintesi 262 Sintesi benzomorfano Fenazocina Agonista 3/4 volte più attivo della mor na Tossicità simile a quella della mor na. Debole antagonista Pentazocina Agonista (K) > antagonista (μ) Potenza analgesica < a quella della mor na Breve durata, effetto immediato Potenziale d’abuso scarso Ciclazocina antagonista > agonista antagonista→ 100 volte

più di nalor na→agonista ~ 40 volte più di mor na

Derivati 4-fenilpiperidinici

L’attività analgesica della meperidina venne scoperta casualmente nel corso di unoscreening farmacologico di possibili anticolinergici.

Attività analgesica intermedia tra quella della mor na e codeina.

Meperidina (petidina)

Ha attività spasmolitica che la rende vantaggiosa neltrattamento del dolore associato a spasmi della muscolaturaliscia. 263ff fi fi fi fi fi fi

Sintesi meperidina e nor-meperidina

Nei derivati 4-fenilpiperidinici la sostituzione dell’N-CH3 causa una variazione diattività con un aumento di attività si osserva a partire da N-CH2-CH2-Ph

ANILERIDINA

PIMINODINA

Sono 3 e 5 volte più attivi della meperidina, ma la duratad’azione è più breve, dipendenza e depressione respiratoria dimodesta entità. 264

FENOPERIDINA

È uno dei farmaci più attivi della serie, ~10 voltepiù potente della mor

Inversione estere Alfa prodina→ α = trans CH3 / Ph

Beta prodina→ β = cis CH3 / Ph

La forma β è più attiva della forma α, ma anche più tossica; si preferisce usare la forma α che ha un'azione più breve

Anilidopiperidine

Allargamento dell'anello

Etoeptazina

Buon analgesico non molto potente con il vantaggio di non dare dipendenza

Sintesi 265fi

Derivati fenilalchilamminici

Metadone (RS)-6-dimetilammino-4,4 difenil-3 eptanone

Stessa attività analgesica della mor na

Produce minore euforia e sintomi di astinenza meno importanti.

Utilizzato per ridurre i sintomi di astinenza nei tossicodipendenti

È un agonista con profilo farmacologico qualitativamente simile alla mor na.

L'enantiomero levogiro [6-(R)] è due volte più attivo della mor na, mentre l'enantiomero destrogiro [6-(S)] possiede 1/10 di attività. Il centro chirale dell'eutomero del metadone [6-(R)] ha la stessa configurazione

del corrispondente C-9 della mor na naturale

Sintesi del metadone

Metabolismo del metadone

Generazione di metaboliti

• N-dealchilati
• C3 ridotti (metadolo)
• 266fi fi fi fi fi fi

Metabolismo del metadone

Formazione di derivati pirrolidinici inattivi a partire da metaboliti N-dealchilati del metadone (ma non del metadolo). NB il derivato dimetilico a causa dell'ingombro sterico non da attacco nucleofilo dell'amina al carbonio carbonilico.

RIDUZIONE DEL GRUPPO CARBONILICO a gruppo alcolico porta ad una riduzione dell'attività del metadone e sono gli isomeri più attivi dei 4 possibili α β-metadolo 267fi

Raggruppamento dei centri chirali e i suoi corrispondenti isomeri attivi

Derivati del metadone

Destromoramide (+)

1. Si ha una carbammide con l'Z che fa parte del tetraidropirrolo; il metile invece che in alfa è in beta e N è chiuso in un anello morfolinico, la chiralità è cruciale; Analgesico molto potente con elevata azione stupefacente.

Tossicità elevata. L'isomero R(-) è inattivo. Destropropossifene (+)2) Si ha un anello benzenico e un fenile (a differenza del dertomoramide che ha due fenili) creando un centro chirale; l'esterificazione avviene in vivo creando un alcool; Buon analgesico che a dosi terapeutiche non produce depressione respiratoria e non dà tossicomania; Levopropossifene (-) 2R, 3S antitussivo (visto negli analgesici generali).

ANTICONVULSIVANTI E ANSIOLITICI (tranquillanti)

L'impiego principale dei farmaci anticonvulsivanti funzionano sulla prevenzione e il controllo degli attacchi epilettici.

Dal punto di vista clinico si possono distinguere tre tipi di epilessia:

• Gran male (epilessia generalizzata)
• Piccolo male (assenze veloci, tipiche, infanzia, 4-14 anni, scompaiono verso i 18 anni); (atipiche: assenze lente, automatisimi, accompagnate da dannoneuronale)
• Epilessia psicomotoria (epilessia parziale)

Gruppo di farmaci strutturalmente scollegati tra di loro; I

farmaci attualmente in uso curano il sintomo, (convulsioni/eccitamento del tessuto nervoso), ma non la causa. Funzionano nel 70-80% dei pazienti e falliscono nel 20-30%. Il 40% delle epilessie è collegato ad alterazioni genetiche. Un altro modo per dividere le epilessie è: 1. Epilessie di tipo idiopatico 2. Epilessia sintomatica (causate da lesioni come traumi o infarto cerebrale) Meccanismi d'azione dei farmaci anticonvulsivanti: Agiscono mediante diversi meccanismi che risultano in una riduzione dell'eccitazione neuronale che è eccessiva e anomala durante la crisi epilettica. Tutti i meccanismi coinvolgono l'eccitazione neuronale. I meccanismi più noti sono: - Canali voltaggio dipendenti (Na+, K+ e Ca++) - Componenti del sistema di trasmissione GABAergico - Componenti della trasmissione glutamatergica - Anidrasi carbonica (Il cloro si accumula all'interno della cellula ed esce bicarbonato. L'inibizione dell'enzima anidrasi carbonica aumenta la

concentrazione intracellulare di ioni di idrogeno e diminuisce il pH. Gli ioni potassio si spostano verso gli spazi extracellulari per tamponare l'equilibrio acido-base).

Canali voltaggio dipendenti

• Canali del sodio
• Canali del potassio (corrente M che agisce inibendo le scariche ripetitive di potenziale d'azione)
• Canali del calcio

Canali del calcio

Durante la crisi parziale I neuroni generano potenziali d'azione molto più alti che in un cervello normale. Agiscono sulla parte intracellulare del recettore.

Controllare le crisi significa diminuire la capacità del neurone di creare potenziali d'azione ravvicinati nel tempo.

Canali del sodio con mutazioni ed iperpolarizzazione dei canali del potassio dipendenti.

2. GABA

Il GABA è una molecola endogena ottenuta a partire dall'acido glutammico che viene decarbossilato ad opera dell'acido glutammico decarbossilasi (GAD). Il GABA viene poi degradato ad opera dell'enzima gaba-transaminasi.

(GABA-T) che269ficatalizzando sulla molecola una reazione di deaminazione ossidativa dà comeprodotto la semialdeide succinica che verrà successivamente ossidata ad acidosuccinico, intermedio del ciclo di Krebs.

Il farmaco antiepilettico ideale deve essere:

• Massima efficacia
• Effetti collaterali minimi
• Meccanismo di azione unico e ben noto
• Farmacocinetica ideale (ottimo assorbimento gastro intestinale dunque OS)
• No interazioni (niente legami con proteine e farmaci per uso cronico e per chi è in gravidanza)
• Emivita lunga, facilmente somministrabile
• No teratogeno
• Costo favorevole

Problemi principali:

• epilessie farmaco-resistenti (25-30%)
• effetti collaterali dei farmaci tradizionali
• interazioni farmacocinetiche (azione inducente enzima 270ffff ffi CYP450)
• problematiche particolari (gravidanza ecc..)

Mappa del meccanismo d’azione dei FARMACI ANTICONVULSIVANTI

Sistema glutamatergico e gabaergico 271

Barbiturici

Prolungamento dello stato di inattivazione dei canali

Il voltaggio dipendente e la modulazione allosterica positiva dei canali del cloro sono importanti meccanismi di regolazione dell'attività dei canali ionici. Questi canali sono proteine transmembrana che permettono il passaggio selettivo degli ioni cloro attraverso la membrana cellulare. Il voltaggio dipendente si riferisce alla capacità dei canali del cloro di aprire o chiudersi in risposta a variazioni del potenziale di membrana. Quando il potenziale di membrana raggiunge un certo valore, i canali del cloro si aprono, permettendo il passaggio degli ioni cloro attraverso la membrana. Questo meccanismo è fondamentale per la generazione e la propagazione degli impulsi elettrici nelle cellule eccitabili, come i neuroni. La modulazione allosterica positiva si riferisce alla capacità di alcune molecole di aumentare l'attività dei canali del cloro. Queste molecole, chiamate modulatori allosterici positivi, si legano a siti specifici sulla proteina del canale del cloro e inducono un cambiamento conformazionale che favorisce l'apertura del canale. Questo meccanismo permette di aumentare l'efficienza di conduzione degli ioni cloro attraverso il canale e di regolare l'attività cellulare in risposta a segnali chimici. In sintesi, il voltaggio dipendente e la modulazione allosterica positiva sono meccanismi chiave per la regolazione dell'attività dei canali del cloro, consentendo il passaggio selettivo degli ioni cloro attraverso la membrana cellulare e influenzando l'attività cellulare in risposta a segnali elettrici e chimici.