Chimica farmaceutica 1 - Parte Generale

CHIMICA FARMACEUTICA 1

I PARTE: CHIMICA FARMACEUTICA GENERALE

Prof. Da Ros Tatiana Università degli Studi di Trieste

Roberta D’Incà Levis

Chimica farmaceutica 1 | PARTE GENERALE

Sommario

FARMACI E BERSAGLI .....................................................................................................................................................4

C .................................................................................................................................................................4

ARBOIDRATI

L ...........................................................................................................................................................................5

IPIDI

A ...............................................................................................................................................................5

CIDI NUCLEICI

P ......................................................................................................................................................................5

ROTEINE

I) Proteine strutturali ........................................................................................................................................5

II) Proteine di trasporto......................................................................................................................................5

III) Enzimi ............................................................................................................................................................5

Enzimi come bersagli di farmaci .................................................................................................................................................... 6

IV) Recettori....................................................................................................................................................8

Recettori come bersagli di farmaci ................................................................................................................................................ 8

Agonisti ...................................................................................................................................................................................... 8

Antagonisti ............................................................................................................................................................................... 11

STUDI RECETTORIALI ....................................................................................................................................................14

M .....................................................................................................................................14

ARCATURA CON RADIOLIGANDO

S ...................................................................................................................................................15

TUDI FARMACOLOGICI

Analisi di Schild ....................................................................................................................................................17

T ....................................................................................................................................17

EORIA OCCUPAZIONALE CLASSICA

Teoria di Clarck ....................................................................................................................................................17

Teoria di Ariëns ....................................................................................................................................................20

T ................................................................................................................................22

EORIA OCCUPAZIONALE MODIFICATA

Furchgott e Nickerson ..........................................................................................................................................22

Del Castillo & Kats ................................................................................................................................................23

Altre teorie ...........................................................................................................................................................24

I ..............................................................................................................................................25

NTERAZIONI FRA FARMACI

Interazioni negative .............................................................................................................................................25

Interazioni positive ...............................................................................................................................................26

FARMACOCINETICA .....................................................................................................................................................27

A ............................................................................................................................................................27

SSORBIMENTO

D .............................................................................................................................................................28

ISTRIBUZIONE

M .............................................................................................................................................................29

ETABOLISMO

Fase I ...................................................................................................................................................................29

Ossidazione ................................................................................................................................................................................... 29

Riduzione ...................................................................................................................................................................................... 32

Idrolisi ............................................................................................................................................................................................ 33

Fase II ..................................................................................................................................................................33

E .................................................................................................................................................................35

SCREZIONE

V ..............................................................................................................................................35

IE DI SOMMINISTRAZIONE

Orale ....................................................................................................................................................................35

Inalazione ............................................................................................................................................................36

Iniezione ..............................................................................................................................................................36

Somministrazione topica ......................................................................................................................................37

Dosaggio ..............................................................................................................................................................37

V ..............................................................................................................................................38

EICOLAZIONE DI FARMACI

SCOPERTA DEI FARMACI ..............................................................................................................................................39

M ....................................................................................................................................................39

ALATTIA BERSAGLIO

L ...............................................................................................................................................39

A SCELTA DEL BERSAGLIO

S ...........................................................................................................................................................40

AGGI BIOLOGICI Chimica farmaceutica 1 | PARTE GENERALE

I ......................................................................................................................................40

DENTIFICAZIONE DEL PROTOTIPO

S SAR ........................................................................................................................................................44

TUDIO DELLE

Alcoli e fenoli ................................................................................................................................................................................ 44

Anello aromatico .......................................................................................................................................................................... 45

Alcheni........................................................................................................................................................................................... 46

Chetoni e aldeidi ........................................................................................................................................................................... 46

Gruppo amminico ......................................................................................................................................................................... 47

Sali di ammonio ............................................................................................................................................................................ 48

Gruppo ammidico ......................................................................................................................................................................... 48

Gruppo carbossilico ...................................................................................................................................................................... 49

Gruppo estereo ............................................................................................................................................................................. 50

Gruppi alchilici .............................................................................................................................................................................. 51

(Alogenuri) .................................................................................................................................................................................... 51

(Tioli) ............................................................................................................................................................................................. 51

(Eteri)............................................................................................................................................................................................. 51

(Eterocicli) ..................................................................................................................................................................................... 52

Determinazione del farmacoforo ..........................................................................................................................52

Drug design: ottimizzazione delle interazioni farmacodinamiche .........................................................................55

Variazione dei sostituenti ............................................................................................................................................................. 55

Estensione della struttura ............................................................................................................................................................ 57

Allungamento/accorciamento di catene ..................................................................................................................................... 58

Espansione/contrazione di cicli .................................................................................................................................................... 59

Variazione della natura dei cicli/fusione dei cicli ........................................................................................................................ 59

Isosteria e bioisosteria.................................................................................................................................................................. 60

Isosteri ...................................................................................................................................................................................... 61

Bioisosteri ................................................................................................................................................................................ 64

Bioisosteri classici .................................................................................................................................................................... 67

Bioisosteri non classici ............................................................................................................................................................. 71

Anomalie dell’isosteria ............................................................................................................................................................ 72

Semplificazioni strutturali ............................................................................................................................................................ 73

Irrigidimento della struttura ........................................................................................................................................................ 75

Drug design: ottimizzazione delle interazioni farmacocinetiche ............................................................................76

Migliorare l’assorbimento e la stabilità metabolica.................................................................................................................... 77

Variazione di sostituenti alchilici e acilici ............................................................................................................................... 77

Variazione di gruppi polari ...................................................................................................................................................... 78

Modificare il pKa ...................................................................................................................................................................... 79

Bioisosteri dei gruppi polari .................................................................................................................................................... 79

Alterazioni steriche .................................................................................................................................................................. 80

Blocco del metabolismo .......................................................................................................................................................... 80

Spostamento di gruppi ............................................................................................................................................................ 81

Introduzione di gruppi suscettibili al metabolismo................................................................................................................ 82

Migliorare il direzionamento ....................................................................................................................................................... 82

Tattica del cavallo di Troia....................................................................................................................................................... 82

Selettività in distretti specifici ................................................................................................................................................. 83

Ridurre la tossicità ........................................................................................................................................................................ 83

Profarmaci..................................................................................................................................................................................... 83

Esteri ........................................................................................................................................................................................ 83

Prolungamento della durata di azione ................................................................................................................................... 84

Strategia del cavallo di Troia ................................................................................................................................................... 84

Variazioni di solubilità ............................................................................................................................................................. 85

Altri utilizzi ............................................................................................................................................................................... 86

Sleeping agents ........................................................................................................................................................................ 86

Peptidi come farmaci.................................................................................................................................................................... 87

Raddoppiamento molecolare ...............................................................................................................................89

Ibridazione molecolare ................................................................................................................................................................. 89

Selettività dovuta a siti di binding secondari............................................................................................................................... 90

Universal template (pass partout structure) ............................................................................................................................... 92

L’ ....................................................................................