Chimica farmaceutica 1 - Parte Generale

C

• → →

K = 1 Attivazione del 50% dei recettori occupati AGONISTA PARZIALE

C

• → →

K = 0.01 99% dei recettori occupati inattivi ANTAGONISTA PURO

C

Altre teorie

Teorie più recenti dicono che si può formare un equilibrio tra recettore e farmaco sciolti e il loro complesso,

tra il complesso e il complesso attivato, tra il complesso attivato e il recettore attivato e il farmaco

attivato…

Queste teorie ci dimostrano che stiamo studiando sistemi molto complessi.

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Interazioni fra farmaci

Finora abbiamo detto che l’antagonista è un composto capace di bloccare la risposta dell’agonista,

bloccando l’insorgenza di un effetto; questo tipo di antagonismo è definito recettoriale.

Esiste un altro tipo di antagonismo, detto di tipo funzionale, che è dovuto all’azione opposta di farmaci

diversi che vengono somministrati contemporaneamente e che agiscono su recettori differenti (le attività

opposte tenderanno perciò ad influenzarsi).

Interazioni negative

Ipotizziamo di avere due farmaci, A e B: se prendiamo contemporaneamente A e B potremmo osservare un

effetto minore di quello che ci saremmo aspettati in assenza dell’altro. Questo può avvenire:

a) Per antagonismo fisiologico/funzionale: i due farmaci hanno effetto opposto

b) Per antagonismo recettoriale: B è un antagonista e A è un agonista

c) Per alterazione della degradazione: alcuni farmaci possono interferire sul metabolismo (quindi

assorbimento) o escrezione (degradazione) di un secondo farmaco. Se un farmaco viene metabolizzato

più velocemente, vuol dire che verrà distrutto anche più velocemente.

25 Chimica farmaceutica 1 | PARTE GENERALE

d) Per antagonismo chimico-fisico (neutralizzazione degli effetti): se ad esempio somministro una sostanza

A che deve essere attivata dal pH acido e contemporaneamente viene preso anche un antiacido B, si

avrà un effetto minore del farmaco A che è proporzionale a quale sia il livello di inattivazione.

Interazioni positive

a) Effetto di sommazione: l’associazione di due farmaci che non presentano lo stesso meccanismo porta a

una risposta farmacologica pari alla somma algebrica delle singole risposte (es. aspirina e codeina per

l’analgesia). L’effetto finale è la somma degli effetti.

b) Effetto di addizione: l’associazione di due farmaci aventi lo stesso meccanismo (es. aspirina e

fenacetina) porta a una risposta farmacologica pari alla somma algebrica delle singole concentrazioni. È

come se i due farmaci fossero lo stesso farmaco somministrato due volte: l’effetto finale è dato

dall’effetto del doppio della concentrazione di A o B (indifferentemente).

c) Effetto di potenziamento: la somministrazione di due farmaci che presentano effetti farmacologici

completamente differenti porta al potenziamento di uno dei due per alterazioni dei processi

farmacodinamici o farmacocinetici associati. L’effetto finale di A è maggiore in presenza di B rispetto ad

avere solo A. B in genere agisce sull’eliminazione o il metabolismo del farmaco.

d) Effetto di sinergismo: due farmaci presentano un effetto farmacologico identico, ma attraverso

meccanismi differenti, interagiscono in modo tale che ognuno potenzia l’azione dell’altro attraverso

interazioni che possono essere di tipo farmacodinamico o farmacocinetico. Il risultato: un effetto

farmacologico complessivo superiore alla somma algebrica dei singoli effetti.

26 Chimica farmaceutica 1 | PARTE GENERALE

Farmacocinetica

Lo scopo di studiare la farmacodinamica è capire come progettare farmaci in modo da ottimizzare le

interazioni di legame con i loro bersagli. Non è detto tuttavia che il farmaco migliore tra una serie di

prototipi sia quello con le migliori interazioni di legame: bisogna tenere conto anche della sua capacità di

diffondere nell’organismo, di attraversare ostacoli e barriere, ovvero della sua farmacocinetica.

Si può quindi comprendere perché sia importante studiare assieme farmacocinetica e farmacodinamica.

I quattro argomenti da considerare in farmacocinetica sono identificati con l’acronimo ADME-Tox:

1. Assorbimento

2. Distribuzione

3. Metabolismo

4. Eliminazione

5. (Tossicità)

Assorbimento

Si riferisce alla via o modo attraverso cui il farmaco raggiunge il circolo sanguigno. La via più comune è

preferita è la via orale. Farmaci assunti per via orale devono:

• attraversare il tratto gastrointestinale

• resistere ai succhi gastrici e all’acido cloridrico nello stomaco

• →

attraversare la parete intestinale per raggiungere il circolo sanguigno deve attraversare la

membrana cellulare degli enterociti due volte (avere quindi caratteristiche lipofile) e anche essere

abbastanza solubile in modo da poter essere assorbito abbastanza dalle cellule intestinali (se

troppo grasso si dissolve in globuli grassi, dove è poco accessibile)

• →

essere trasportato nel circolo sanguigno avere anche caratteristiche idrofile

• →

arrivare al fegato dove vengono metabolizzati resistere agli enzimi metabolici oppure venire

trasformati secondo le previsioni. Se il farmaco viene metabolizzato ancora prima di esercitare il

suo effetto, si parla di first pass effect.

Le ammine si sono dimostrate essere molto efficaci in questo senso: sono basi deboli (pKa 6-8) e al pH

ematico si trovano in forma parzialmente ionizzata. L’equilibrio tra la forma ionizzata e non ionizzata poi è

piuttosto facile da raggiungere: la forma ionizzata è molto solubile, quella non ionizzata è abbastanza

liposolubile da attraversare le membrane.

Di solito farmaci assunti per via orale obbediscono alla Regola di Lipinski:

• →

peso molecolare minore di 500 generalmente farmaci più grossi faticano ad essere assorbiti

• non più di 5 gruppi donatori di legami H

• non più di 10 gruppi accettori di legami H

• un valore di logP (=idrofobicità) minore di +5

Alcune eccezioni a tale regola sono:

• Piccole molecole polari (MW <200) che attraversano la parete intestinale attraverso le fenestrazioni

tra le cellule

• Molecole polari trasportate da proteine - amminoacidi, basi nucleiche e alcuni farmaci (e.g.

lisinopril, anti-ipertensivo)

• Molecole internalizzate per pinocitosi – molecole che possono avere dimensioni piuttosto

importanti perché non necessitano di attraversare membrane

27 Chimica farmaceutica 1 | PARTE GENERALE

Talvolta alcuni farmaci sono deliberatamente resi molto polari in modo da non venire assorbiti dal tratto

gastrointestinale, in modo che possano raggiungere l’intestino senza essere stati assorbiti e che vengano

internalizzati per pinocitosi. Tali farmaci sono utili per il trattamento di infezioni intestinali.

Altra caratteristica importante è la flessibilità di una molecola: molecole troppo flessibili vengono

scarsamente assorbite. Un numero eccessivo di legami che possono ruotare va a detrimento

dell’assorbimento molecolare. Si sono definiti quindi i parametri di Veber:

I. un’area di superficie polare ≤ 140 Å ed un numero di legami rotabili ≤ 10, oppure

II. un numero totale di gruppi donatori ed accettori di legami H ≤ 12 ed un numero di legami rotabili ≤

10.

Potrebbe quindi essere vantaggioso rendere rigide le strutture molecolari per ridurre il numero di legami

rotabili e quindi migliorarne l’assorbimento.

Farmaci polari che non rispettano queste regole devono essere somministrati per iniezione.

Distribuzione

Una volta che ha raggiunto il circolo sanguigno, il farmaco viene distribuito in tutto il corpo dopo 1 minuto

dall’assorbimento, anche se non uniformemente: in alcuni distretti dell’organismo il flusso di sangue è

nettamente maggiore.

Il farmaco fuoriesce dai capillari senza dover attraversare alcuna membrana, perché questi presentano dei

pori sulla superficie (“leakage” dei vasi sanguigni). I livelli di concentrazione di un farmaco libero nel sangue

diminuiscono rapidamente dopo la somministrazione.

Farmaci però che legano proteine plasmatiche non sono in grado di attraversare tali pori, perché la

dimensione del complesso è troppo grande: questi farmaci non possono fuoriuscire dal circolo ematico e

raggiungere il proprio bersaglio.

È possibile che si presentino altri fattori che incidono sulla distribuzione: legame del farmaco con

macromolecole (es. albumina), deposito del farmaco nel tessuto adiposo (es. barbiturici) o nel tessuto

osseo. Molecole molto polari ad esempio tendono a legarsi alle proteine plasmatiche.

Farmaci che si legano a proteine plasmatiche possono essere rilasciati nel sangue somministrando un altro

farmaco che compete per il legame con le proteine plasmatiche: spiazza il farmaco precedentemente

legato, che quindi aumenterà di concentrazione nel circolo.

Alcuni farmaci necessitano di attraversare barriere selettive:

• →

Barriera emato-encefalica capillari con cellule ravvicinate con tight junctions, privi di pori e

ricoperti da uno strato di grasso. Farmaci polari non sono in grado di attraversarla. Si può sfruttare

la presenza della BBB in modo da progettare farmaci polari selettivi per alcuni distretti come ad

esempio il cuore, senza che questi agiscano anche sul cervello.

I farmaci che devono essere attivi a livello cerebrale invece devono essere poco polari oppure con

pochi gruppi polari mascherati (molti sono profarmaci). Alcuni possono attraversare la BBB

attraverso proteine trasportatore (es. Levodopa) oppure per pinocitosi (es. insulina).

• →

Barriera placentare farmaci apolari la attraverseranno più facilmente (es. barbiturici, e sostanze

come l’alcool o la nicotina). Quando il feto nasce avrà una concentrazione nel sangue di farmaco

pari a quella nel sangue della madre, ma non avrà la stessa capacità di smaltirli.

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Metabolismo

I farmaci in vivo subiscono trasformazione metabolica per trasformarsi in metaboliti, spesso inattivi o

addirittura tossici per l’organismo. Talvolta invece si possono sfruttare queste trasformazioni per

modificare un profarmaco in farmaco.

Se un farmaco è molto polare sarà eliminato facilmente e velocemente dai reni. Se però è troppo apolare,

verrà metabolizzato per favorirne l’eliminazione.

Si distingue in due fasi.

→

1. Fase I porta all’ossidazione, la riduzione e l’idrolisi dei composti. Generalmente avviene nel

fegato ma può avvenire anche a livello dell’intestino, nel plasma e in altri tessuti.

→

2. Fase II reazioni di coniugazione, che in genere avvengono su gruppi aggiunti durante la fase I.

Hanno sempre lo sc