Appunti chimica farmaceutica 1 (parte generale)

SOLIDI

Il migliore stato fisico per i PA, perché facili da maneggiare, a meno che abbiamo troppe cariche elettrostatiche (svolazzano). I farmaci orali tendono ad avere un PM 400-500 Da e ciò consente la formazione di molte interazioni intermolecolari. Un solido può essere isolato da una soluzione in diversi modi: - Filtrazione su buchner solo in laboratorio, non industriale - Centrifuga dove è inserita una calza in acciaio con una certa porosità. Il liquido passa attraverso la calza e trattiene il solido. La centrifuga va inertizzata, tenuta sotto azoto, soprattutto se uso solventi infiammabili. - Filtro e filtro essiccatore. Si lavora in pressione o in vuoto. Facilito la discesa del liquido e aspirando in vuoto favorisco l'evaporazione del solvente. Nel filtro essiccatore c'è anche un mescolamento del solido che si forma. - Filtro pressa. In laboratorio si secca su solfato di sodio, a livello industriale si può usare del carbone.Lo uso quando non mi interessa il solido. Aumento la superficie filtrante. - Filtro a calza - Filtro a tamburo Cristallizzazione: richiede la presenza di un solvente opportuno (il simile scioglie il simile, facendo riferimento alla polarità). Scelgo un solvente che solubilizza il prodotto solo in determinate condizioni di T, in modo che raffreddando si riforma il solido. Il solvente deve poter solubilizzare il prodotto a caldo, purificare la sostanza non consentendo la solubilizzazione delle impurezze, ottenere il max di recupero del prodotto e fornire la forma solida più appropriata all'uso che ne faccio. Il cristallo che si forma potrebbe avere forma diversa da quella desiderata. Durante la cristallizzazione si raggiunge la saturazione del composto desiderato, ma mai quella delle impurezze, che quindi non precipitano. La cristallizzazione può essere eseguita impiegando i solventi e, qualora il solido risultante costituisse il prodotto finale, si devono utilizzare i

solventi consentiti dalla normativa attuale e rispettare in modo particolare i limiti di legge consentiti per le quantità residue (ppm).

La cristallizzazione la eseguo se conosco le curve di solubilità del composto nel solvente o nella miscela di solventi in funzione della T. La solubilità del prodotto incrementa in modo esponenziale all'aumentare della temperatura, quindi l'aumento è sempre maggiore in prossimità del punto di ebollizione, non è un andamento lineare.

La cristallizzazione si esegue scaldando la soluzione, che viene saturata all'ebollizione; il prodotto si scioglie e quindi si procede con il raffreddamento, in cui il principio attivo precipita, lasciando in soluzione le impurezze essendo presenti in quantità minore.

A volte è necessario l'innesco, cioè inserire un cristallo dello stesso prodotto.

Diventa importante scegliere un solvente che abbia la più ampia differenza di concentrazione.

tra temperatura di ebollizione e quella alla quale si esegue la filtrazione; usare un solvente bassobollente è poco producente. I solventi ideali sono quelli acquosi, poiché l'acqua non dà problemi di residui, salvo che il prodotto non sia particolarmente igroscopico (se è igroscopico, non uso l'acqua). Si possono utilizzare anche gli alcoli, come il metanolo, l'etanolo e l'isopropanolo, che hanno però dei limiti di range ben precisi, soprattutto il metanolo. Si usano poi chetoni (acetone, metiletilchetone, metilisopropilchetone), esteri (acetato di etile); per le penicilline e cefalosporinesi usa l'acetato di butile. Posso usare idrocarburi. Anche gli eteri (mai usati in industria perché creano perossidi esplosivi), gli alogeno derivati e altri, come l'acetonitrile, il DMSO, THF e il DMF (questa non viene più utilizzata per legge). Per rendere solida una sostanza liquida si possono sfruttare le sue

proprietà acide o basiche e trasformarla in un sale ionizzabile. Per variarne la solubilità, si può modificare l'agente salificante, utilizzando per le sostanze basiche HCl (pKa= -8), HBr (pKa= -9), H2SO4 (pKa= -3) e CH3SO3H (pKa= -2.4). Mentre le sostanze acide vengono trasformate solitamente in sali sodici e più raramente come potassici o calcici o di litio, a seconda della solubilità o della igroscopicità della sostanza. La scelta di HCl piuttosto che di HBr viene fatta in base alle caratteristiche della sostanza che si deve solidificare; ad esempio, il cloridrato è molto igroscopico e quindi potrebbe essere inadatto alla formazione del sale, che assorbe troppo rapidamente l'umidità dall'ambiente, sciogliendosi. Si deve formare quindi un sale poco solubile e poco igroscopico.

Per i solidi esistono forme solide differenti e pertanto possiamo parlare di:

• solidi amorfi, privi di una particolare struttura cristallina,

riscontrabile mediante DRX (difrazione ai raggi X, non vedo la struttura del cristallo, ma solo se è cristallino o meno) e pertanto spesso senza punto di fusione - co-cristalli, che contengono 2 forme solide all'interno della stessa cella cristallina. L'esempio è quello dell'itracolazolo salificato con acido succinico. - polimorfismo consiste nell'esistenza di forme cristalline diverse dello stesso composto. Ciascun polimorfo ha una propria struttura cristallina caratterizzata da proprietà a volte molto differenti ed in particolare la solubilità e la velocità di dissoluzione. Devo sapere qual è il più stabile. Ciascun polimorfo ha una propria curva di solubilità. Queste curve possono essere parallele od intersecarsi e quella più bassa, a quella data temperatura, rappresenta il polimorfo più stabile in quelle condizioni; questo viene definito stabile, mentre l'altro metastabile. Bisogna sapere qual

è latemperatura che permette di isolare l’unopiuttosto che l’altro. Se durante ilraffreddamento, nella cristallizzazione, siformano per primi i cristalli del meno stabile,questo precipiterà in modo preferenziale.

La presenza di polimorfismo nei farmaci ha portatoal deposito di numerose domande di brevetto relative a forme polimorfe di vari principi attivi. Unesempio è il Ritonavir, un inibitore della proteasi dell’HIV, isolato come polimorfo I, metastabile.Poi, in alcune formulazioni, venne scoperta la formazione del polimorfo II più stabile. Anche perEfavirenz (NNRTI inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) è presente l’esistenza di 2forme polimorfe, che venne scoperta prima dell’approvazione, quindi la ditta ha brevettato la formapiù stabile. La Rifaximina viene commercializzata solo come polimorfo alfa, più stabile e menosolubile; viene data come disinfettante intestinale, non viene assorbita.

Un analogo discorso vale per la brevettazione di racemati, che precedono di qualche anno il deposito di domande di brevetto relative all'eutomero, come è avvenuto per l'Omeprazolo e l'Esomeprazolo. Scaling-up: rappresenta lo studio necessario per il passaggio da metodo di laboratorio a vero e proprio processo industriale. Problemi principali - Materiali di partenza. Possono essere troppo costosi, se posso trovo un'alternativa. Lo stesso vale se sono di difficile reperimento o ci sono pochi fornitori. Per ogni cambio di fornitore devo convalidare il processo. Tossicità. - Reagenti: tossici, pericolosi, non reperibili e quindi da preparare in proprio. - Particolari condizioni di reazione - Solventi impiegati - Sottoprodotti indesiderati e difficili da separare - Reflui: tutto ciò che devo smaltire ha un costo. Se ottengo un solvente abbastanza pulito posso darlo in cambio di uno nuovo e quello vecchio viene purificato con un costo non troppo alto. Devosapere il COD cioè quanto è inquinato. In base a quello c'è un costo.- Purificazioni cromatografiche, più costose e meno efficienti, poco usateUn esempio di scaling-up riguarda il sildenafil (viagra), una molecola semplice che viene sintetizzatadal compirazolo (?), che ha un carbossile e un nitro gruppo; la sintesi prevede la trasformazione delcarbossile in ammide per trattamento con SOCl2, che consente di formare il cloruro acilico, e NH3,che permette di formare l'ammide. Si procede poi alla riduzione del nitro con SnCl2, che permettedi ottenere l'ammina. Attenzione allo stagno, difficile da separare; in generale vale per tutti i metallipesanti, che vanno dichiarati e hanno anch'essi dei limiti.L'ammina viene fatta reagire con il cloruro dell'acido orto-etossibenzoico per formare il derivatobenzoamidico, che viene trattato con NaOH in acqua ossigenata affinché possa avvenire unaciclizzazione intracellulare con

formazione dell'isopurina. Si esegue una solfonazione dell'aromatico, che va in para al gruppo etossilico e si ottiene un intermedio stabile, che reagisce con la N-metilpiperazina e permette di ottenere la solfonammide a livello dell'altro N e il prodotto finale.

L'intermedio in rosso, facendo lo scaling-up, si è scoperto essere molto instabile, poiché si idrolizza che condensare l'ammina ottenuta dalla riduzione con l'etossibenzocloruro, ma si esegue subito la condensazione con la N-metilpiperazina. Si forma poi l'intermedio grazie alla reazione con il CDI edesso reagisce con il gruppo amminico. Si forma l'ammide, che reagisce con NaOH e si ottiene il prodotto finale con ressa superiore al 76%.

In produzione riduco i passaggi e aumento così la resa.

Differenti strategie sintetiche

Metilazione diretta: il 6-metossinaftilacetato è un farmaco attivo facile da preparare con l'introduzione diretta del metile sul

Naftilacetico per trattamento con NaH e 1,2-dietossietano, che agisce come agente alchilante. L'unico inconveniente è che si sfruttano i protoni acidi in alfa alcarbossile e in alfa all'anello aromatico, che sono sufficientemente acidi da fare l'unione in presenza di una base forte ma, quando viene trasformato nel derivato propionico, il CH è più acido del CH2 e quindi può dar luogo ad alchilazione, con formazioni di sottoprodotti che abbassano le rese. Sono stati quindi utilizzati dei metodi alternativi. Si è quindi utilizzato NaH e formiato di etile per avere la formulazione in posizione 2; non si ottiene il diformilato perché il formiato di etile va in forma enolica e dà l'etossi, soprattutto se si lavora in etanolo. Si trasforma in enoletere, che viene trattato con Pd su carbone ed etanolo per far avvenire la riduzione della funzione eterea e la riduzione a idrocarburo, a CH3; si ottiene così il naproxene.

i acido cloridrico per ottenere il 2-clorotinilglicolico. Quest'ultimo viene poi sottoposto a una reazione di sostituzione nucleofila con il sodio metossido per formare il 2-metossitinilglicolico. Infine, il gruppo metossi viene rimosso mediante una reazione di idrolisi acida, ottenendo così il 2-idrossitinilglicolico.