Chimica farmaceutica 1 - parte generale

Utilizzo di gruppi esterei lipofili nella preparazione di profarmaci a rilascio lento

Gruppi esterei altamente lipofili sono impiegati nella preparazione di profarmaci a rilascio lento in circolo. Questi profarmaci vengono disciolti in un veicolo oleoso e somministrati per via intramuscolare. Grazie al loro elevato coefficiente di ripartizione, il rilascio dal sito di iniezione è lento. Una volta entrato in circolo, l'estere viene rapidamente idrolizzato.

I vantaggi di un rilascio lento e prolungato sono diversi: riduzione del numero delle dosi, minimizzazione dei problemi di accettabilità, eliminazione dei picchi di concentrazione e diminuzione degli effetti tossici. Esempi di profarmaci a rilascio lento sono gli esteri del testosterone e l'aloperidolo decanoato. Il testosterone, ormone androgeno naturale, ha una breve emivita quando viene somministrato come tale per via parenterale. I suoi derivati esterei, invece, hanno una durata di azione di 2-4 settimane.

L'azione antipsicotica dell'aloperidolo decanoato ha una durata di ~ 1 mese.

OOR N ORFO ClR = H; testosterone R = H; aloperidoloR = COCH R = CO(CHCH ; testosterone propionato ) CH ; aloperidolo decanoato2 3 2 8 3) CH ; testosterone enantatoR = CO(CH 2 5 3) CH ; testosterone undecanoatoR = CO(CH 2 9 3

Il miglioramento della idrofilicità può costituire una condizione essenziale per la somministrazione di un farmaco per via endovenosa o anche per assicurare una sufficiente idrosolubilità nei fluidi gastrointestinali nel caso di somministrazione orale. L'aciclovir, uno tra i più noti antivirali, ha una biodisponibilità modesta (10-30%) a causa della sua scarsa idrosolubilità. Il valaciclovir è l'estere con la -valina dell'aciclovir. Si tratta di un profarmaco idrosolubile che viene convertito rapidamente e pressoché completamente in aciclovir nel corso del primo passaggio nel fegato. La biodisponibilità

Il ricorso a profarmaci consente in alcuni casi di prevenire il metabolismo presistemico. Il β-bloccante), propranololo (un cardiovascolare adrenergico sebbene significativamente ionizzato a pH fisiologico, è altamente lipofilo ed accede facilmente all'ambiente microsomiale epatico dove subisce vari processi di inattivazione. Il suo emisuccinato invece è uno ione bipolare e non entra in contatto con gli enzimi microsomiali. Una volta entrato nella circolazione sistemica, l'emisuccinato viene idrolizzato ad opera di esterasi non specifiche per dare il propranololo, con ottenimento di livelli plasmatici superiori di otto volte rispetto all'impiego diretto del propranololo.

cornea più efficacemente dell' epinefrina,3 ha un profilo di tossicità significativamente migliore. Un altro esempio dell'utilità dell'impiego deiRO profarmaci per diminuire la tossicità di un farmaco è dato dagliR = H; epinefrina esteri dell'aspirina. Gli effetti collaterali associati alla aspirinaR = COCMe ; dipivefrina3 sono irritazione gastrica e lesioni emorragiche. L'esterificazione dell'aspirina sopprime grandemente il potenziale ulcerogenico del farmaco. Tuttavia, l'esterificazione rende anche il gruppo acetilossi estremamente suscettibile all'idrolisi enzimatica. Da ricordare che l'aspirina agisce come tale da inibitore irreversibile nei confronti degli enzimicicloossigenasi (COX), mentre sotto forma del suo metabolita acido salicilico si comporta dainibitore reversibile degli stessi enzimi. 57Omologia Lineare e CiclicaConsiste nell'esplorazione di una serie omologa,

Cioè una serie di composti che differiscono tra loro per una unità costante, generalmente un gruppo CH. I casi più frequenti in chimica farmaceutica sono quelli dei derivati monoalchilati, dei composti ciclometilenici e dei composti bifunzionalizzati polimetilenici.

R X R CH X R CH CH X, eccetera

Il risultato che si osserva più frequentemente in una serie omologa di derivati monoalchilati è un aumento, regolare o irregolare, dell'attività con l'aumentare del numero di gruppi CH fino ad un massimo, seguito poi da una diminuzione. Questo andamento è interpretato comunemente come conseguenza di un coefficiente di ripartizione ottimale associato alla massima facilità di attraversamento delle membrane biologiche. Il successivo calo di attività è attribuito alla insufficiente idrosolubilità che rende problematico il...

composti ciclometilenici

X (CH) YX (CH) Y

2n 2n+1

trasporto del farmaco.composti bifunzionali polimetilenici Un esempio al riguardo è costituito da composti anticolinergici a struttura di sali d'ammonio quaternari di dialchilammino etil esteri dell'acido benzilico.

Attività R1+CO CH CH N R2 2 2 2ROH 3= R = MeR12(Anticolinergici) H Me Et nPr nBu R3L' attività cresce con il crescere della lunghezza della catena alifatica R, riducendosi già dopo C.2Oltre ad influenzare la farmacocinetica di un farmaco, la lunghezza di una catena alifatica è in grado di influenzarne la farmacodinamica nel caso in cui la catena sia coinvolta nell'interazione con la macromolecola bersaglio. Un caso interessante che illustra come allungamenti progressi-Attività Attività vi di catene alifatiche possano por-ganglioplegica curarizzante tare a variazioni nel meccanismo diazione è quello dei derivati poli-metilene-bisammonici con struttura+ +Me N -(CH ) - NMe ad azione3 2 n

3ganglioplegica (blocco della tra-smissione nervosa mediata dai recet-tori nicotinici a livello gangliare) ecurarizzante (blocco a livello inveceI I I I II I I I I I I I7 9 10 11 12 131 2 3 4 5 6 8 58della p lacca motrice). A partire da n = 1 si ha un incre-mento del primo tipo di attività che raggiunge il mas-simo per n = 6 (esametonio bromuro). L' attività gan-CO Et CO Et2 2 glioplegica quindi diminuisce fino a scomparire mentrecompare l' attività curarizzante che raggiunge l' apiceper n = 10 (decametonio ioduro).N N Un esempio infine di cic loomologia è fornitoEt Et dalla copia meperidina-etoeptazina (analgesici morfino-Meperidina Etoeptazina simili).S ostituzioni BioisostericheLe sostituzioni bioisosteriche sono modificazioni in cui un atomo o un gruppo di atomi dellamolecola prototipo sono sostituiti con atomi o gruppi con caratteristiche steriche ed elettronicheapprossimativamente simili con il risultato di ottenere analoghi in grado di

interagire con lo stesso sistema biologico del prototipo, comportandosi da agonisti o da antagonisti. Il termine bioisosteri si applica sia agli atomi o gruppi con caratteristiche simili che alle molecole ottenute mediante sostituzioni bioisosteriche. Esso costituisce un'estensione al campo dei composti biologicamente attivi del concetto di isosteria.

Il concetto di isosteria è stato originariamente introdotto da Langmuir nel 1919 per spiegare perché alcune specie chimiche presentassero proprietà chimico-fisiche simili tra loro. Tale fatto venne da Langmuir attribuito all'identità nel numero complessivo degli elettroni di tali specie che furono indicate col termine di isosteri.

Coppie di isosteri vennero considerate ad esempio N e CO (14 elettroni), CO ed NO (22 elettroni), N e NCO (21 elettroni) e CHN e CHCO (22 elettroni). Il confronto delle proprietà di CO ed NO è una evidente dimostrazione delle similitudini tra

Il concetto di isosteria è stato successivamente elaborato da Grimm (1924) con la sua regola dello spostamento degli idruri con cui costruire serie di isosteri. Colonne di isosteri si ottengono aggiungendo un atomo di idrogeno ad un elemento di una riga del sistema periodico e scalando di un posto verso destra l'aggruppamento così ottenuto ed indicato con il termine di pseudoatomo. La tabella seguente è limitata agli elementi biologicamente interessanti.

Spostamento degli Idruri di Grimm

Elettroni 6 7 8 9 10 totali C N O F Ne

CH NH OH HF

CH₂ NH₂ H₂O

CH₃ NH₃

CH₄

A partire dal 1932 infine Erlenmeyer pubblicò una serie di studi sul concetto di isosteria, proponendo una propria definizione di isosteri come elementi, molecole o ioni in cui gli strati elettronici periferici sono identici. Secondo la definizione di Erlenmeyer sono quindi isosteri gli elementi di uno stesso gruppo del sistema periodico.