Chimica biofarmaceutica - Appunti

O

N O

N O

N NH

2 H N

F C 2

N

3 N

H

O O O SM - 130686

CP - 424391

N NEt 2

Sono potenti agonisti del recettore della grelina, secretagogo dell’ormone della

crescita.

TZP-101 Agonista selettivo del recettore

della grelina che ha dimostrato

O

N O un promettente profilo

NH farmacocinetico,

H farmacodinamico e di sicurezza

H

NH nei disordini della motilità

O NH gastrointestinale.

O

F

[D-Arg 1,D-Phe 5,D-Trp 7,9,Leu 11] - Sostanza P

È un peptide che si comporta da agonista inverso selettivo del recettore della grelina.

Nei ratti trattati con questo peptide sono risultati significativamente diminuiti

l’assunzione di cibo e il peso corporeo.

Antagonisti della Grelina

YIL-781 Piccola molecola antagonista del

recettore della grelina che migliora

la tolleranza al glucosio,sopprime

l’appetito e promuove la perdita di

peso. 20

21

3-BENZOFURANYL-INDOL-2-ONE DERIVATIVES SUBSTITUTED AT THE 3 POSITION

Farmaci in uso per l'Obesità

L'impiego di farmaci che agiscono come modulatori delle sensazioni di fama e sazietà

ha una base clinica nel fatto che buona parte dei pazienti obesi presentano una

riduzione della sensazione di sazietà e un errato riconoscimento di quella della fame.

I farmaci per l’obesità si inseriscono in un contesto terapeutico atto ad educare i

pazienti al riconoscimento e al successivo controllo di tali sensazioni insieme ad una

dieta equilibrata e a una giusta dose di attività fisica.

Possono essere divisi in:-farmaci che diminuiscono il senso di fame;

• farmaci che influenzano l’assorbimento dei nutrienti;

• farmaci che aumentano il metabolismo basale.

I primi farmaci ad essere introdotti furono i cosiddetti “anoressizzanti” agivano a livello

del sistema nervoso centrale diminuendo la sensazione di fame e aumentando,di

conseguenza,quella di sazietà. Molecole anfetaminosimili,tipo Amfetamina,

Dietilpropione, Mazindolo, Fenilpropanolamina,sono stati ritirati dal mercato perché

inducono tolleranza e dipendenza.

Fenfluramina, fentermina, dexfenfluramina, pur non presentando il rischio di indurre

dipendenza ed abuso,sono stati eliminati dal commercio a causa dei numerosi effetti

collaterali associati,soprattutto anomalie a livello delle valvole cardiache.

Antagonisti selettivi degli oppioidi quali il naltrexone ed il nalmefene hanno un potente

effetto a breve termine sull'appetito: agiscono nella regolazione del comportamento

alimentare, probabilmente bloccando uno specifico sottotipo dei recettori per gli

oppioidi, oppure influenzando un altro sistema neurotrasmettitoriale o l’attività

neuroendocrina. Dopo una singola somministrazione di farmaco, la quantità di cibo

ingerito risulta diminuita del 30% tanto in soggetti obesi che in quelli normopeso di

controllo.

Diversamente da quanto accade con gli anoressizzanti serotoninergici sembra che gli

antagonisti degli oppioidi riducono preferenzialmente l’introito di grassi e proteine

rispetto ai carboidrati. Probabilmente gli oppioidi svolgono un ruolo anche nei processi

che regolano l’utilizzazione dell’energia interferendo soprattutto sui processi

termogenetici

L’utilizzo di questi farmaci nel trattamento del sovrappeso è comunque molto

problematico per via dell’elevata incidenza di effetti collaterali (aumento dei valori

delle transaminasi, nausea, vomito, diarrea, cefalea vertigini, sonnolenza, depressione

21

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del tono dell’umore) e per l’elevata epatotossicità che ne impedisce l’uso a lungo

termine.

La metformina,un ipoglicemizzante orale che determina una diminuzione

dell'appetito,oltre a possedere l’effetto anoressizzante è in grado di migliorare il

quadro lipidico e di diminuire il rischio di aterosclerosi

L’uso della metformina come farmaco anoressizzante nel trattamento del paziente

obeso non diabetico sembra essere non ancora giustificato.

Resine polisaccaridiche, quali il chitosano, non digeribili, hanno un'alta capacità di

legare i grassi (acidi grassi liberi, acidi biliari, trigliceridi, colesterolo ed altri steroidi

dietetici) nel tratto digestivo prossimale, riducendone l'assorbimento enterico ed

aumentando l'escrezione lipidica con le feci. Si tratta comunque di trattamenti di

scarsa efficacia e gravati da notevoli effetti collaterali.

I farmaci che fino a poco tempo fa sono stai utilizzati per l’obesità sono la

Sibutramina(Reductil ©),l’Orlistat (Xenical ©) e il Rimonabant (Acomplia ©). Di questi

l’unico rimasto in commercio è l’Orlistat.

Sibutramina Agisce a livello del SNC attraverso due

meccanismi d’azione: l'induzione del senso di

sazietà e l'incremento del dispendio

energetico bloccando il reuptake delle

monoammine dopamina,noradrenalina e

serotonina.

Mal di testa, bocca secca, stitichezza e insonnia

sono gli effetti indesiderati più frequenti. Il

farmaco aumenta la pressione arteriosa e la

frequenza cardiaca.

La sibutramina è perciò controindicata nei pazienti con malattie di cuore, alterazioni

del ritmo cardiaco o pressione alta, inoltre interagisce con molti farmaci (es.

antiemicranici, antidepressivi).

L'uso di questo farmaco richiede dunque un'attenta valutazione medica iniziale e una

stretta sorveglianza durante il trattamento.

La vendita di tale farmaco era stata cautelativamente sospesa dal Ministero della

Salute a causa di numerose segnalazioni relative a problemi cardiovascolari.

La reimmissione in commercio si è avuta con un provvedimento che prevede la

modifica del regime di dispensazione del farmaco, la cui prescrizione viene ora

riservata agli specialisti in cardiologia, diabetologia, endocrinologia, medicina interna e

scienza dell'alimentazione.

Orlistat O pillola "taglia grassi" fa dimagrire riducendo del

30% l'assorbimento intestinale dei grassi assunti

con la dieta. Essa si lega a livello dello stomaco

con la lipasi ed impedisce a livello intestinale

l'attacco delle lipasi sui grassi.

In questo modo i grassi che rimangono interi

vengono eliminati con le feci senza essere

assorbiti. 22

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Questo farmaco provoca spiacevoli effetti indesiderati: i grassi non assorbiti infatti,

rimangono nell'intestino e possono causare bisogno urgente di ''andare di corpo'',

perdita incontrollata delle feci, emissione di feci molli, liquide o oleose, mal di pancia e

formazione di gas nell'intestino.

Anche il tipo di alimenti che si ingerisce ha una notevole influenza sulla comparsa di

effetti indesiderati: un regime dietetico a basso contenuto di grassi aumenta la

tollerabilità del farmaco, producendo nel contempo migliori risultati. Se si salta un

pasto o il pasto non contiene grassi, il farmaco non deve essere assunto. L'orlistat

deve essere sospeso nel caso in cui, dopo 12 settimane, non si sia perso almeno il 5%

del peso iniziale.

Rimonabant È un antagonista, o meglio agonista inverso,

del recettore CB1 dei cannabinoidi.

Tale proprietà gli conferisce diverse qualità

che trovano impiego, tra gli altri, nella cura

dell'obesità, nella lotta alla dipendenza dal

fumo, nel trattamento di disordini metabolici,

etc.

L'uso del rimonabant per perdere chili di

troppo produce, dopo due anni, alcuni

benefici in termini di peso perso,

miglioramento del colesterolo buono (Hdl) e

riduzione dei trigliceridi. Il rimonabant è risultato in genere ben tollerato: il più comune

effetto collaterale è stato la nausea. Qsymia

Nel 2012 l’FDA ha approvato due nuovi farmaci: (fentermina+topiramato) e

Belviq (lorcaserina).

• QSYMIA: consente di sopprimere il senso di fame e gestire l’aumento di peso.

agisce come un vero e proprio soppressore dell’appetito, innescando il rilascio

di una sostanza chimica nel cervello nota come noradrenalina. Ciò comporta

l'aumento di leptina nel sangue, un ormone coinvolto nei processi di regolazione

dell'appetito. Pertanto l’assunzione di Qsymia aiuta nella perdita di peso

stimolando il senso di sazietà, aumentando il consumo di calorie e rendendo

meno appetibili i cibi. Come per altri trattamenti per la perdita di peso anche

l’assunzione di Qsymia fornisce il massimo beneficio se combinata con una

dieta sana ed regolare esercizio fisico.

• BELVIQ: è usato per trattare il sovrappeso o l'obesità, che può essere correlata

al diabete, colesterolo alto, o pressione alta. Non tratta però le condizioni di

base di cui si dispone. Non va usato durante la gravidanza perché la perdita di

peso può danneggiare il feto. Si dovrebbe perdere almeno il 5% del peso iniziale

durante le prime 12 settimane di assunzione di Belviq (ovviamente si deve

associare ad una dieta a basso contenuto calorico). Belviq è solo una parte di un

programma completo di trattamento che comprende anche la dieta, esercizio

fisico, il controllo del peso, ed eventualmente testare il livello di zucchero nel

sangue. 23

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Disturbi Gastro-intestinali

Kapidex Il Kapidex è un inibitore della pompa

protonica K+/H+ ATPasi (della cui classe l’

Omeprazolo è il capostipite) ed a livello dello

stomaco è utile per tutti i stadi di esofagite

erosiva (infiammazione acuta o cronica della

mucosa esofagea), nel trattamento di

mantenimento dell’esofagite erosiva e per il bruciore di stomaco associato ad

esofagite da reflusso.

Il principio attivo è il deslansoprazolo, stereoisomero destrogiro del lansoprazolo

(somministrato invece come miscela racemica), che viene convertito nell’organismo

da enzimi in miscela racemica.

È fornito come formulazione a rilascio ritardato duale in capsule per somministrazione

orale. Le capsule contengono deslansoprazolo in una miscela di due tipi di granuli con

rivestimento gastroresistente e con differenti profili di dissoluzione pH-dipendente,

questo direzionamento del farmaco permette una sola somministrazione al giorno. Il

rilascio duale da due picchi distinti in un grafico concentrazione-tempo perché i due

tipi di granuli sono sensibili ai diversi pH di stomaco ed intestino; ha un’emivita di 1-2

ore, ha un buon assorbimento orale e lega le proteine plasmatiche per il 96-98.8%.

Dexlansoprazole è ampiamente metabolizzato nel fegato a carico del citocromo P450

e altri (CYP2C19 ) mediante reazioni di ossidazione, riduzione e formazione di solfato,

glucuronide e glutatione coniugato, in metaboliti inattivi, circa il 50% viene escreto

immodificato nelle urine. Può essere somministrato sia a stomaco vuoto sia dopo i

pasti anche se alcuni pazienti