Chemioterapici antineoplastici

Chemioterapici antineoplastici

Introduzione

I chemioterapici antineoplastici sono anche detti agenti citotossici in quanto possono causare un danno letale per la cellula sensibile. Quelli convenzionali causano la morte cellulare o attraverso un danno genotossico o interferendo con i processi proliferativi. Essendo farmaci non selettivi verso le cellule tumorali, sono caratterizzati da un basso indice terapeutico con effetti tossici che si manifestano soprattutto a carico dei tessuti proliferanti come midollo osseo e mucose. La maggior parte delle neoplasie inoltre è non responsivo o poco responsivo alla chemioterapia.

Classificazione dei chemioterapici antineoplastici

In base al meccanismo d’azione distinguiamo:

• Agenti che causano danno diretto al DNA: farmaci alchilanti
• Antimetaboliti:
  • Antifolici
  • Analoghi purinici
  • Analoghi pirimidinici
• Inibitori delle topoisomerasi
• Antimicrotubulari
• Terapia bersaglio:
  • Inibitori delle TK
  • Ab monoclonali

Tossicità degli antineoplastici

La tossicità da antineoplastici può essere divisa in:

• Acuta: vomito, diarrea, nausea, alopecia, mielotossicità; sono manifestazioni spesso reversibili e controllabili con altri farmaci (ad es. ricordiamo i setroni per il controllo del vomito).
• Cronica: sono il frutto di un danno cumulativo; sono spesso irreversibili, organo-specifiche e correlabili al meccanismo d’azione dei singolo farmaci. Ci sono dei limiti di dose somministrabile che non devono essere superati per evitare questa tossicità.

Farmaci alchilanti

Introduzione ai farmaci alchilanti

Gruppo eterogeneo di farmaci capaci di interagire con il DNA in modo da provocare alterazioni irreversibili incompatibili con la vita cellulare. Sono composti planari in grado di inserire gruppi alchilici all'interno di macromolecole di composti organici, come ad esempio proteine e DNA. Gli alchilanti in grado di agire a livello della catena del DNA provocano appaiamenti errati e rotture all'interno dei filamenti. In questo modo la cellula non è capace di completare il ciclo replicativo e inoltre ad uno dei checkpoint del ciclo cellulare può innescare la via che la porterà all’apoptosi.

Nota: classicamente i farmaci agenti sul DNA vengono divisi in “fase specifici” e “non fase specifici” a seconda che possano agire in una determinata fase del ciclo cellulare o in qualsiasi fase. Gli alchilanti sono farmaci “non fase specifici”.

L'azione citotossica degli agenti alchilanti si presenta con intensità molto maggiore nelle cellule in riproduzione ed ha un effetto lineare dose\risposta.

Classi di alchilanti antineoplastici

• Composti di coordinazione del platino: cisplatino, carboplatino, oxaliplatino
• Mostarde azotate: ciclofosfamide, ifosfamide, clorambucile, melfalan
• Nitrosuree: carmustina, lomustina, streptozocina
• Alchilsolfonati: busulfano
• Aziridine: tio-TEPA
• Procarbazina
• Bendamustina

Impiego degli alchilanti

Gli alchilanti trovano largo impiego nella cura delle leucemie, dei linfomi e della maggior parte dei carcinomi e sarcomi. Alcuni agenti alchilanti sono risultati selettivi per specifiche forme tumorali:

• Il melphalan si usa nel mieloma multiplo
• Le nitroso-uree si impiegano specialmente nei tumori cerebrali
• Il tio-TEPA è stato usato per il carcinoma della vescica
• I sulfoni sono esclusivi per la leucemia mieloide cronica ed altre malattie mieloproliferative come la trombocitemia essenziale, la policitemia vera ed il morbo di Waldenstrom
• La esametilen-melammina si usa per il carcinoma ovarico ed il retinoblastoma
• La dacarbazina è uno dei farmaci elettivi per il melanoma

Alcuni alchilanti sono usati solamente come mielo-ablativi, ovvero sono talmente tossici che uccidono tutta la popolazione cellulare del midollo osseo. Per tale motivo, sono usati per preparare i pazienti che devono ricevere un trapianto di midollo osseo. Il tio-TEPA, il pipobroman, la mannomustina e l'anaxirone sono i preferiti perché i più efficaci.

Composti di coordinazione del platino

Di questa categoria fanno parte il cisplatino, il carboplatino e l’oxaliplatino. Il cisplatino (cis-diamminodicloroplatino(II)) è una molecola planare inorganica che reagisce con il DNA (ma anche in misura minore con RNA e proteine) impedendone la replicazione e la trascrizione. In particolare, quando è attivato per idrolisi in ambiente acquoso, reagisce in maniera selettiva con l’N in posizione 7 di due guanine adiacenti o di una guanina e una adenina adiacenti -> distorsione del segmento di DNA -> no replicazione e trascrizione -> morte cellulare per apoptosi. Venne scoperto occasionalmente osservando come i composti del platino fossero in grado di inibire la crescita in vitro di Escherichia coli.

Dopo somministrazione ev, il cisplatino si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti. Normalmente oltre il 90% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche ed ha una emivita terminale molto lunga di circa 60 ore. L’eliminazione avviene principalmente a livello renale, per cui per ridurne la tossicità è necessaria una abbondante idratazione e diuresi forzata se necessario. È raccomandabile la riduzione della dose nei pz con clearance renale ridotta.

Indicazioni per il cisplatino

Il cisplatino è indicato per il trattamento di:

• Carcinoma germinale metastatico-non-seminoma
• Carcinoma avanzato e refrattario dell'ovaio
• Carcinoma avanzato e refrattario della vescica
• Carcinoma epidermoide della testa e del collo
• Carcinoma del collo dell’utero (in associazione alla radioterapia)
• Carcinoma polmonare a piccole cellule e non

Può essere utilizzato sia in monoterapia che in associazione. L’utilizzo del cisplatino è limitato tuttavia da diverse tossicità acute e croniche. Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose utilizzata e possono avere effetti cumulativi. Tra queste ricordiamo:

• La disfunzione renale associata a un’anemia significativa; ipomagnesemia ed ipocalcemia con possibile sviluppo di sintomatologia tetanica
• Neuropatia periferica sensitivo-motoria “a calza e a guanto”
• Ototossicità
• Nausea e vomito: il cisplatino è fortemente emetigeno perché causa il rilascio di serotonina nella CTZ che agisce sui recettori 5HT3 e genera il vomito; richiede quindi una profilassi con agenti antiemetici detti setroni
• Mielosoppressione (meno evidente rispetto agli altri alchilanti)

Neuro-, nefro- e ototossicità sono le più frequenti oltre all’emesi. La somministrazione concomitante di medicinali nefrotossici (per es. cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B o mezzi di contrasto) oppure ototossici (per es. gli aminoglicosidi) potenzia l'effetto tossico.

Carboplatino e oxaliplatino

Il carboplatino rispetto al cisplatino è meno nefro-, oto-, neurotossico ma con questo farmaco è più frequente la mielosoppressione. È un analogo del cisplatino che rispetto ad esso alle stesse concentrazioni ha attività inferiore. Anch’esso viene somministrato ev, si lega meno alle proteine plasmatiche ed è eliminato per filtrazione glomerulare. È indicato nel trattamento del carcinoma ovarico o nel trattamento del carcinoma polmonare a e non a piccole cellule (in associazione al paclitaxel).

L’oxaliplatino infine è un analogo del platino con notevole attività verso il carcinoma del colon refrattario ad altri trattamenti. La sua tossicità si manifesta principalmente a livello del SN, con una neuropatia periferica di tipo sensitivo. Quasi assenti nefro e otossicità. Minima mielotossicità.

Mostarde azotate

Le mostarde azotate sono farmaci antineoplastici facenti parte degli agenti alchilanti. Sono anche chiamati azotipriti perché hanno una struttura simile a quella dell’iprite, una sostanza cancerogena i cui derivati sono considerati armi chimiche. Le mostarde azotate includono:

• La ciclofosfamide
• L’ifosfamide
• Il clorambucile
• Il melfalan

Queste sostanze esplicano la loro azione citotossica quando il loro metabolita attivo causa alchilazione delle basi azotate, soprattutto del N in pos 7 della guanina. In questo modo si formano legami anomali sia tra le due catene del DNA sia all’interno della stessa catena -> blocco trascrizione e replicazione. Sono come tutti gli alchilanti “non fase specifici”.

Ciclofosfamide e ifosfamide

La ciclofosfamide e l’ifosfamide sono due farmaci analoghi ma che presentano alcune differenza circa l’attività antitumorale. Entrambi sono profarmaci la cui attivazione richiede l’azione degli enzimi epatici facenti parte della famiglia dei CYP (in particolare CYP3A4 e CYP2B6) che metabolizzano i due composti in metaboliti attivi e inattivi. Le malattie epatiche dunque riducono l’effetto del farmaco. La ciclofosfamide viene trasformata in 2 metaboliti attivi che sono la 4-idrossiciclofosfamide e aldofosfamide. Il principale metabolita attivo della ifosfamide è invece la ifosforamide. Alcuni metaboliti come l'acroleina e la decloroetil-ciclo- o -ifosfamide sono tossici. L’acroleina essendo eliminata per via renale è responsabile di una cistite emorragica che deve essere prevenuta con la somministrazione di MESNA (un composto uroprotettore) e con abbondante idratazione. Gli altri due hanno effetto neurotossico. Vengono somministrati per via ev (la ciclofosfamide anche per os).

La ciclofosfamide e l’ifosfamide sono molto utilizzati nella terapia oncologica in quanto molte neoplasie sono risultate sensibili. Tra queste abbiamo le neoplasie ematologiche (mielomi, linfomi, leucemie), carcinoma mammario, polmonare a piccole cellule, ovarico, sarcomi, neuroblastoma e retinoblastoma. Il suo utilizzo principale è però nel trattamento delle patologie autoimmuni gravi o refrattarie.

Il farmaco può causare una mielosoppressione transitoria, dose-dipendente con leucopenia e trombocitopenia. Sono frequentemente descritti gravi effetti tossici a carico dell'apparato urinario: cistiti emorragiche talvolta fatali (per irritazione chimica causata dai metaboliti del farmaco), disuria, aumento della frequenza delle minzioni, ematuria, incremento dell'azotemia e della creatininemia. Da considerare anche il rischio di tossicità a livello del sistema nervoso centrale (SNC): sonnolenza, disorientamento, allucinazioni, letargia. Altri eventi avversi comuni sono nausea, vomito, alopecia. Da segnalare anche a cardiotossicità e la teratogenicità di questi farmaci.

Clorambucile (Leukeran)

È un derivato della mecloretamina (una mostarda azotata). L’effetto citotossico del clorambucile è dovuto sia al clorambucile stesso che al suo maggiore metabolita, la mostarda dell’acido fenilacetico. Agisce come agente alchilante bifunzionale. Può essere somministrato per os perché presenta una buona biodisponibilità. È indicato nel trattamento di:

• Linfomi di Hodgkin
• Alcune forme di linfomi non-Hodgkin
• Leucemia linfocita cronica

Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano principalmente depressione midollare e un grave e diffuso esantema che può progredire fino alla sindrome di Stevens-Johnson o alla sindrome di Lyell.

Melfalan

Il melfalan è il prodotto della sintesi tra mecloretamina e L-fenilalanina. È utilizzato per il trattamento di diverse neoplasie, in particolare per il mieloma multiplo, il carcinoma dell’ovaio e della mammella, ma trova indicazione anche nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli localizzato agli arti, del sarcoma di Ewing e del neuroblastoma infantile. Può essere somministrato per via orale o ev. La tossicità limitante si manifesta a livello midollare.

Nitrosouree

Sono farmaci alchilanti lipofili che attraversano facilmente le membrane compresa la BEE e pertanto sono utilizzati nel trattamento dei tumori del SNC. In acqua si decompongono spontaneamente formando composti reattivi in grado di alchilare il DNA. Tra questi farmaci abbiamo la carmustina, la lomustina e la streptozocina. La carmustina viene somministrata per via ev nella terapia di numerosi tipi di tumore cerebrale (glioma, glioblastoma multiforme, medulloblastoma, astrocitoma), nel mieloma multiplo e nei linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin. La streptozocina è impiegata nei tumori neuroendocrini insulino-secernenti pancreatici e nel carcinoide metastatico.

Questi farmaci sono particolarmente tossici a livello ematologico. La mielosoppressione colpisce principalmente i globuli bianchi e le piastrine, con un calo che raggiunge il livello minimo dopo le quattro-cinque settimane dal trattamento. Meno colpita è la serie rossa. Clinicamente significative sono anche la tossicità polmonare, epatica e renale.

Alchilsulfonati

L’unico farmaco di questa classe utilizzato in clinica è il Busulfano, impiegato quasi esclusivamente nel trattamento della LMC. Questo farmaco si somministra per os e non necessita della trasformazione in metaboliti intermedi. Ha effetti tossici soprattutto verso la linea mielode (da qui il suo utilizzo) ma può causare una generale mielodepressione fino all’aplasia midollare irreversibile.

Tio-TEPA

Il tio-tepa è un farmaco alchilante utilizzato per instillazione nelle neoplasie vescicali, nei versamenti pleurici neoplastici e nell’ascite in corso di carcinoma ovarico. L'azione del tiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etileniminici i quali, analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano la rottura dei legami del DNA, per esempio, mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e liberazione di guanine alchilate.

Procarbazina

È un farmaco alchilante che viene metabolizzato a livello epatico con produzione di un metabolita attivo, il diazometano, responsabile dell’alchilazione del DNA. Il suo metabolita inoltre induce la formazione di radicali dell’ossigeno che aumentano il danno genotossico. Viene utilizzato principalmente nel trattamento del linfoma di Hodgkin in combinazione con Vincristina, Prednisone e mecloretamina (MOPP). Gli effetti tossici sono numerosi. Da segnalare sono l’attività di tipo IMAO che possiede e quindi non deve essere assunto con i farmaci antidepressivi e farmaci antiemicranici. Può provocare tossicità a livello del SNC, diarrea grave (causa di sospensione del trattamento), emolisi, infertilità. Può provocare tumori secondari: sono stati riportati in seguito all'uso leucemia acuta e tumori polmonari. Può provocare stomatite grave.

Nota: MOPP

• (M)ustargen (also known as mechlorethamine, chlormethine, mustine, nitrogen mustard, or MSD)
• (O)ncovin (also known as Vincristine or VCR)
• (P)rocarbazine (also known as Matulane or Natulan)
• (P)rednisone (also known as Deltasone or Orasone)

Bendamustina

È un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. È indicata nel trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica, nel Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab, nel trattamento del mieloma multiplo.

Antimetaboliti

Introduzione agli antimetaboliti

Gli antimetaboliti sono un’ampia classe di farmaci antitumorali che interferiscono con i processi metabolici essenziali per la vitalità e la proliferazione delle cellule tumorali, in particolare con la sintesi delle basi pirimidiniche e puriniche e quindi con la sintesi del DNA. Possono essere distinti in 3 categorie:

• Antifolici: metotrexate, pemetrexed
• Analoghi delle pirimidine: fluorouracile, floxuridina, capecitabina, citarabina, gemcitabina
• Analoghi delle purine: mercaptopurina, tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, cladribina

Queste molecole possono causare un danno al DNA fungendo da falsi metaboliti e quindi alterando le vie biosintetiche del DNA o bloccando in maniera reversibile o irreversibile enzimi coinvolti nella biosintesi del genoma. Il massimo della loro azione tossica si ha in fase S quando appunto il genoma deve essere duplicato e sono efficaci soprattutto contro le neoplasie ad elevato indice di proliferazione. Per lo stesso motivo sono particolarmente tossici per i tessuti normali ad elevato turnover (mucose e midollo osseo).

Antifolici

Gli antifolici sono una classe di molecole che interferiscono con l’utilizzo dell’acido folico in varie vie metaboliche biosintetiche tra cui quella che porta alla sintesi del dTTP (deossitimidina trifosfato) utilizzata nella sintesi del DNA.

Nota: sintesi del timidilato (dTMP precursore del Dttp): è una tappa limitante per la replicazione del DNA e dipende dalla biodisponibilità di metilen-FH4 che nella reazione si ossida in FH2 che poi verrà nuovamente ridotto ad FH4 dalla diidrofolato-reduttasi. I derivati dell’acido folico sono infatti attivi come coenzimi donatori o accettori di unità monocarboniose soltanto nella forma tetraidrofolica.

Il prototipo di questa classe è il metotrexato, un antagonista competitivo dell'acido folico, che è necessario per la sintesi del nucleoside timidina, richiesto per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle basi puriniche, in modo che tutta la sintesi di basi puriniche sarà inibita. Più specificamente il farmaco inibisce in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato alla cui inibizione consegue un esaurimento dei folati endocellulari. Il Metotrexate inibisce direttamente anche l'enzima timidilato sintasi oltre ad interferire con gli enzimi folato-dipendenti interessati nella via metabolica della neosintesi delle purine. Altri agenti derivati dal metotrexato hanno attività specifica:

• Trimetrexato: agisce sulla DHFR
• Raltitrexed: agisce sulla timidilato sintetasi
• Lometrexol: agisce sugli enzimi coinvolti nella sintesi purinica
• Pemetrexed: agisce su tutti que