Chemioterapici antineoplastici

ALCHILSOLFONATI

L’unico farmaco di questa classe utilizzato in clinica è il Busulfano, impiegato quasi esclusivamente nel

trattamento della LMC. Questo farmaco si somministra per os e non necessita della trasformazione in metaboliti

intermedi. Ha effetti tossici soprattutto verso la linea mielode (da qui il suo utilizzo) ma può causare una

generale mielodepressione fino all’aplasia midollare irreversibile.

TIO-TEPA

Il tio-tepa è un farmaco alchilante utilizzato per instillazione nelle neoplasie vescicali, nei versamenti

pleurici neoplastici e nell’ascite in corso di carcinoma ovarico.

L'azione del tiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etileniminici i quali,

analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano la rottura dei legami del DNA, per esempio,

mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e

liberazione di guanine alchilate.

PROCARBAZINA

È un farmaco alchilante che viene metabolizzato a livello epatico con produzione di un metabolita attivo, il

diazometano, responsabile dell’alchilazione del DNA. Il suo metabolita inoltre induce la formazioni di radicali

dell’ossigeno che aumentano il danno genotossico. Viene utilizzato principalmente nel trattamento del linfoma

di Hodgkin in combinazione con Vincristina, Prednisone e mecloretamina (MOPP). Gli effetti tossici sono

numerosi. Da segnalare sono l’attività di tipo IMAO che possiede e quindi non deve essere assunto con i farmaci

antidepressivi e farmaci antiemicranici. Può provocare tossicità a livello del SNC, diarrea grave (causa di

sospensione del trattamento), emolisi, infertilità. Può provocare tumori secondari: sono stati riportati in seguito

all'uso leucemia acuta e tumori polmonari. Può provocare stomatite grave.

Paratore Mattia

Nota: MOPP

 (M)ustargen (also known as mechlorethamine, chlormethine, mustine, nitrogen mustard, or MSD)

 (O)ncovin (also known as Vincristine or VCR)

 (P)rocarbazine (also known as Matulane or Natulan)

 (P)rednisone (also known as Deltasone or Orasone)

BENDAMUSTINA

È un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda

azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. È indicata nel trattamento di prima linea della leucemia

linfatica cronica, nel Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una

progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico

contenente rituximab, nel trattamento del mieloma multiplo.

ANTIMETABOLITI

Gli antimetaboliti sono un’ampia classe di farmaci antitumorali che interferiscono con i processi metabolici

essenziali per la vitalità e la proliferazione delle cellule tumorali, in particolare con la sintesi delle basi

pirimidiniche e puriniche e quindi con la sintesi del DNA. Possono essere distinti in 3 categorie:

- Antifolici: metotrexate, pemetrexed;

- Analoghi delle pirimidine: fluorouracile, floxuridina,capecitabina, citarabina, gemcitabina.

- Analoghi delle purine: mercaptopurina, tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, cladribina;

Queste molecole possono causare un danno al DNA fungendo da falsi metaboliti e quindi alterando le vie

biosintetiche del DNA o bloccando in maniera reversibile o irreversibile enzimi coinvolti nella biosintesi del

genoma. Il massimo della loro azione tossica si ha in fase S quando appunto il genoma deve essere duplicato e

sono efficaci soprattutto contro le neoplasie ad elevato indice di proliferazione. Per lo stesso motivo sono

particolarmente tossici per i tessuti normali ad elevato turnover (mucose e midollo osseo).

ANTIFOLICI

Gli antifolici sono una classe di molecole che interferiscono con l’utilizzo dell’acido folico in varie vie metaboliche

biosintetiche tra cui quella che porta alla sintesi del dTTP (deossitimidina trifosfato) utilizzata nella sintesi del

DNA.

Nota: sintesi del timidilato (dTMP precursore del Dttp): è una tappa limitante per la replicazione del DNA e

dipende dalla biodisponibilità di metilen-FH4 che nella reazione si ossida in FH2 che poi verrà nuovamente

ridotto ad FH4 dalla diidrofolato-reduttasi. I derivati dell’acido folico sono infatti attivi come coenzimi donatori o

accettori di unità monocarboniose soltanto nella forma tetraidrofolica.

Il prototipo di questa classe è il metotrexato, un antagonista competitivo dell'acido folico, che è necessario per

la sintesi del nucleoside timidina, richiesto per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle

basi puriniche, in modo che tutta la sintesi di basi puriniche sarà inibita. Più specificamente il farmaco inibisce in

modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del

tetraidrofolato alla cui inibizione consegue un esaurimento dei folati endocellulari. Il Metotrexate inibisce

direttamente anche l'enzima timidilato sintasi oltre ad interferire con gli enzimi folato-dipendenti interessati

nella via metabolica della neosintesi delle purine. Altri agenti derivati dal metotrexato hanno attività specifica:

- Trimetrexato: agisce sulla DHFR

- Raltitrexed: agisce sulla timidilato sintetasi

- Lometrexol: agisce sugli enzimi coinvolti nella sintesi purinica

- Pemetrexed: agisce su tutti questi enzimi contemporaneamente.

Paratore Mattia

Metotrexato

Abbiamo già visto come funziona. Penetra nelle cellule grazie a meccanismi di trasporto attivo che sono deputati

al trasporto dei folati naturali ridotti (RFC = reduce folate carrier) presenti sia in cellule normali che

neoplastiche. Si ritiene che questa sia la via di captazione principale delle cellule tumorali. All’interno della

cellula, come avviene per i folati naturali, anche il metotrexato viene poliglutammilato per permetterne

l’accumulo intracellulare e ciò contribuisce all’aumento della tossicità.

Il metotrexato può essere somministrato per os (dosi < 25 mg/m2) e completamente assorbito o per via ev (25-

100 mg/m2). La sua curva di eliminazione ha andamento trifasico e la terza fase è la più prolungata e

maggiormente responsabile della tossicità gi e midollare. Il suo metabolismo è minimo ma a dosi elevate si

possono accumulare metaboliti nefrotossici. Viene eliminato principalmente per via renale per filtrazione e

secrezione. Penetra scarsamente la BEE.

È indicato nel trattamento del coriocarcinoma, e, sia da solo che in polichemioterapia, induce remissioni sui

principali tumori solidi (sarcomi, linfomi, carcinomi cervico-facciali, carcinoma della mammella, del polmone e

della cervice dell'utero) riuscendo a mantenere tali remissioni anche per lunghi periodi. Trova anche indicazione

nelle leucemie acute. Studi recenti hanno evidenziato l'ottima risposta terapeutica indotta dal metotressato nella

leucemia linfoblastica del bambino. È utilizzato anche come immunosoppressore nella psoriasi, nel trapianto di

midollo e nei trapianti d’organo, nell’artrite reumatoide e nel morbo di Crohn.

La tossicità dose-limitante si manifesta a carico del midollo osseo (mielodepressione) e della mucosa

gastrointestinale (stomatite, ulcerazioni, diarrea per danno alle mucose). Altri effetti tossici sono nefrotossicità,

alopecia, dermatite, spermatogenesi difettiva.

Per quanto riguarda le interazioni sono da evitare farmaci che possono spiazzarlo dal legame con l’albumina ( ->

più tossicità) e farmaci che possono limitare la sua eliminazione renale (FANS ad es). Non va somministrato in

gravidanza e va modificata la posologia in caso di IR. Per evitarne la precipitazione e quindi la nefrotossicità si

può ricorrere all’alcalinizzazione delle urine.

ANALOGHI PIRIMIDICINI

Di questa classe fanno parte una serie di molecole che hanno la capacità di interferire con la sintesi delle

pirimidine o che sostituendosi ad esse portano alla sintesi di ac nucleici anomali e disfunzionanti.

Gli agenti meglio caratterizzati di questa classe sono le pirimidine alogenate di cui fa parte il 5-fluorouracile, la

floxuridina e la idoxuridina. Questi si comportano come analoghi. È stato sostituito l’H in posizione 5 della

timina o della citosina con un alogeno. Si sono poi recentemente aggiunte nuove fluoropirimidine con

caratteristiche migliori come la capecitabina.

Altri analoghi pirimidinici comprendono composti in cui la modifica stata apportata nella parte zuccherina del

nucleoside (ribosio o desossiribosio). Tra queste abbiamo la citarabina in cui il ribosio della citosina è stato

sostituito dall’arabinosio. La citarabina compete con la dCTP nell’incorporazione nel DNA e blocca

l’allungamento e la sua funzione di stampo.

Anche la gemcitabina è un analogo alogenato della deossicitidina e agisce allo stesso modo della citarabina.

Fluoropirimidine

Il 5-FU è un analogo strutturale dell’uracile.

Nota: l’UDP è utilizzato per sintetizzare la base timina. Viene utilizzata la ribonucleotide reduttasi per ridurre

l'UDP in dUDP, la nucleotide difosfato chinasi per fosforilarlo a dUTP ed infine una idrolisi per portarlo al dUMP.

Il dUMP viene poi metilato per azione della timidilato sintetasi, utilizzando un metile proveniente da N5, N10-

metilen-tetraidrofolato. Il prodotto di tale reazione sarà la dTMP desiderata e il diidrofolato. La base viene

fosfatata diventando dTTP ed è ora pronta per entrare nella struttura del DNA. La DNA-polimerasi nella sintesi

del DNA utilizza nucleotidi trifosfato dNTP .

Paratore Mattia

Il 5-FU non è di per se attivo e deve essere metabolizzato in vari derivati. Il più importante è il FdUMP

(fluorodesossiuridina monofosfato) che inibisce la timidilato sintetasi, enzima chiave nella sintesi del DNA che

trasforma il dUMP in dTMP . Inoltre l’incorporazione di alcuni metaboliti (FUTP e FdUTP) di questa molecola

negli acidi nucleici può portare a rottura della catena e disfunzione dell’RNA.

La capecitabina potrebbe essere più selettiva perché l’ultima tappa della sua attivazione è catalizzata dalla TP

(timidina fosforilasi) particolarmente espressa nei tessuti tumorali.

L’assorbimento del 5-FU è imprevedibile e irregolare quindi viene somm per via ev. Viene metabolizzato a livello

epatico dalla diidropirimidina-deidrogenasi ed eliminato con le urine. Un deficit di questo enzima può portare ad

un aumento della tossicità. La capecitabina invece è somministrabile per os.

Le manifestazioni tossiche compaiono dopo un certo periodo per cui non è facile prevenirle. Le manifestazioni

iniziali sono a carico del tratto gi (stomatite, diarrea, proctite). L’attività mielodepressiva è il principale effetto

tossico dose-limitante. Si possono manifestare anche