Chemioterapia - i farmaci antivirali

ANTIEPATITE

Innanzitutto distinguiamo i virus dell'epatite B (HBV) dai virus dell'epatite C (HCV), infatti il primo è un virus a DNA, quindi i farmaci utilizzati sono molto simili a quelli visti contro gli Herpesviridae, ossia inibitori della DNA polimerasi; mentre il secondo è un virus a RNA con farmaci completamente diversi.

Anche l'aspettativa di cura è totalmente diversa poiché nei soggetti affetti da HBV si ha una remissione del virus post-terapica del 80%, mentre spesso HCV tende a cronicizzare e ha una remissione completa del 10-20%.

Adefovir

L'adefovir è un farmaco impiegato nella terapia contro HBV, è molto simile come struttura, meccanismo d'azione e degli effetti collaterali all'aciclovir, penciclovir e ganciclovir, infatti è un analogo dell'adenosina e manca del 3'OH sull'anello, è quindi un chain terminator.

Viene somministrato come profarmaco, l'Adefovir Dipivoxil, per la sua buona

biodisponibilità, poiché l'adefovir come l'aciclovir non ha una buona biodisponibilità orale. Con questo residuo invece raggiunge anche il 60%, viene de-esterificato nell'organismo in modo che rimanga l'adefovir che poi viene successivamente fosforilato, per l'attivazione. Il Vd è molto alto, attorno ai 40 L per una persona del peso medio di 70 kg ed è escreto per via renale in forma immodificata. Gli effetti collaterali sono la nefrotossicità e qualche disturbo a livello del SNC e del sistema gastrointestinale. Una caratteristica dell'adfovir che vale però anche per gli altri farmaci di questo tipo, è che in caso di interruzione del trattamento possiamo avere una riacutizzazione dell'infezione in quanto è una terapia soppressiva ma non eradicante, il che significa che si interrompe la replicazione del virus ma non lo si eradica. Il ruolo quindi importante dell'eradicazione del virus.smantellato è assegnato al sistema immunitario, quindi è importante valutare se il soggetto è immunocompetente poiché se non lo fosse, a terapia interrotta, avremmo una recidiva. Lamivudina Uno dei primi farmaci impiegati, come l'adefovir, nella terapia anti HBV, è un analogo della citidina, inibitore della DNA polimerasi ma anche della trascrittasi inversa (come anche adefovir) quindi erano utilizzati anche nell'HIV. Anch'esso manca dell'estremità 3'OH, quindi agisce come terminatore di catena. La resistenza è sempre dovuta a delle mutazioni puntiformi essendo un inibitore competitivo della DNA polimerasi, con una riduzione dell'attività del farmaco. Ha una buona biodisponibilità orale (80%) e quindi viene assunto senza necessitare di un profarmaco, ampia distribuzione e una elevata emivita (ben 9 ore), metabolizzato il 30% di esso è escreto poi per via renale, il restante 70% viene escreto in forma.immodificata sempre per via renale.

Entecavir e Tenofovir sono attualmente i farmaci antiepatite preferiti per la terapia dell'HBV, inibitori della DNA polimerasie retrotrascrittasi, sembrano funzionare bene anche a basse dosi, fortunatamente perché a più alte dosi sono nefrotossici.

Ribavirina è un farmaco molto particolare che ha 4 meccanismi d'azione.

Su virus a DNA (es. HBV):

• inibizione della inosina 5' fosfatodeidrogenasi, enzima importante nella sintesi del GTP, da cui deriva deplezione GTP
• inibizione enzimi che effettuano il capping in 5' del mRNA virale. Il capping è l'aggiunta di molecole alla molecola di RNA, in modo che non perda "pezzi" dall'estremità 5', e quindi vada a degradarsi.

Su virus a RNA:

• ipermutazione letale tramite incorporazione: viene incorporato dalla RNA polimerasi nell'DNA virale ma provoca dei grossi errori che porta alla manca produzione di proteine virali
• inibizione

RNA polimerasi virale

Questi diversi meccanismi d'azione sono possibili grazie alla struttura della ribavirina molto simile a varie strutture molecolari, infatti il legame del farmaco con le molecole è aspecifico e ciò indica quindi molto effetti collaterali, poiché è in grado di legare svariate strutture cellulari.

Infatti dà degli effetti collaterali molto diversi, i più importanti sono:

• tossicità midollare
• teratogeno
• oncogenico
• embriotossico
• gonadotossico

È assolutamente controindicato quindi in gravidanza, infatti ha degli effetti collaterali del tutto paragonabili agli effetti che si hanno assumendo alcuni farmaci antitumorali citotossici.

Gode di una discreta biodisponibilità, viene assorbito a livello intestinale e ha un elevato Vd, con un emivita media di 12 gg, negli eritrociti di 40 gg. Il 30% del farmaco viene escreto con le urine, il restante solo previa metabolizzazione nel fegato.

Interferoni

Gli interferoni, a differenza

di tutti i farmaci studiati finora,non prevedono un contatto diretto tra il farmaco e il target virale, quindi non si conosce bene il meccanismo d'azione. Gli interferoni sono delle molecole endogene prodotte dall'organismo e hanno una funzione ben precisa di difesa generica, non solo dei virus quindi ma anche dei batteri. Essi amplificano o partecipano all'amplificazione di un sistema di risposta di difesa endogena attraverso l'attivazione di cellule che producono citochine o molecole simili. Qui ci sono tutti i tipi di cellule sulle quali gli interferoni agiscono amplificando la loro risposta:

• Cellule del sistema immunitario
• Cellule epiteliali
• Cellule endoteliali
• Cellule stromali

Con gli IFN abbiamo una UPSTREAM PATHWAY e una DOWNSTREAM PATHWAY. Sono 2 fasi fisiologiche, nella prima viene attivata la sintesi e l'escrezione di IFN. Ipoteticamente, introducendo artificialmente degli interferoni dall'esterno, che succede all'organismo? Succede che le proteine virali, con cui entra in contatto il nostro organismo, interagiscono con il

sistemacellulare e questa interazione provoca l'espressione di fattori nucleari che hanno come effetto principale di attivare dei geni inducibili degli IFN. L'interferono, quasi come un segno d'allarme, esce dal nucleo e comunica il messaggio alle altre cellule. Questo è l'upstream pathway, cioè quello che succede a monte. Gli IFN ovviamente possono essere anche sintetizzati dall'interno e funzioneranno nello stesso modo.

Il Downstream Pathway è ciò che succede a valle invece: una volta messo in circolo reagisce con dei particolari recettori di membrana cellulare, questi recettori attivano a loro volta un eiettore chiamato STAT1, lo STAT1 attivato interagisce con particolari geni all'interno del nucleo, promuovendo la sintesi di una 20ina di proteine. Queste proteine hanno un'attività di tipo antivirale, alcune di esse hanno l'azione di inibire la sintesi proteica. Gli interferoni non inibiscono la sintesi proteica, 1)

perchè non si può inibire la sintesi proteica dei virus, ma la nostra; 2) non c'è un'interazione diretta tra l'IFN e la sintesi proteica virale, ma ci sono una serie di passaggi cellulari, visti nell'upstream e downstream pathway, che sono molteplici e una di esse, ha a che fare con la sintesi proteica. L'azione che compiono gli IFN è amplificare i sistemi di difesa contro il virus, e solo secondariamente inibire la sintesi proteica. (...lui lo spiega così...per il compito è bene ricordare che l'IFN non inibisce la sintesi proteica, quindi non va segnata come risposta e amplifica solo i sistemi di difesa). Associato agli IFN si trova spesso una via JAK-STAT, che è responsabile della produzione di fattori nucleari che promuovono la sintesi di proteine, tra cui la 2-5(A) che molto spesso è monitorata nei soggetti con epatite perché è un indicatore di assorbimento di IFNs, dopo che si

somministranoIFN si va quindi a cercare questa proteina perché è un buon indice dell'efficacia degli IFN, cicertifica che il farmaco sta agendo.

La resistenza agli interferoni: questa img rappresenta i target di resistenza, ossia proteine nei confronti dei quali il virus in qualche modo si difende.

Abbiamo quindi i Nodi Quadrati che sono geni stimolati dagli IFN (ISG interferon stimulated gene), come STAT1, STAT2, Jun, CASP8. I nodi rotondi invece sono not-ISG, ma sono sempre adibiti alla difesa dell'organismo dai virus.

Il virus reagisce contro più di uno di questi nodi, la dimensione dei nodi è proporzionale al numero di famiglie di virus che usano quella particolare proteina come bersaglio. Il virus, di fatto, non si difende dall'IFN, ma si difende dall'organismo. La risposta può essere rivolta al recettore o a uno dei tanti mediatori attivati in seguito all'interazione tra il recettore e l'IFN.

La farmacocinetica è

particolare dal momento che, come anche il fomivirsen, è una molecola endogena, una volta dimesso nel plasma viene rapidamente metabolizzato, quindi inserito nel circolo così com'è il farmaco ha un'emivita brevissima. Questo è un grosso problema perché non è possibile somministrarlo in infusione continua, ricorda quindi i farmaci antibatterici tempo dipendenti dove si aumenta il tempo di somministrazione, ciò negli IFN non è possibile perché innanzitutto la frequenza sarebbe molto alta e aumenterebbero quindi gli effetti collaterali, immaginando un paziente che tutti i giorni per via intradermica dovrebbe assumere IFN avremmo compliance zero ed efficacia ridotta. I farmacologi allora hanno studiato l'associazione tra IFN e una molecola di PEG (polietilene glicole), si dice quindi interferone PEG-ilato. La pegilazione permette quindi l'assunzione di una grossa quantità di IFN associata al PEG, che è

Una sostanza inerte e poco reattiva che non dà fastidio, che ha la funzione di rilasciare l'IFN gradualmente, poiché se attaccato al PEG non viene riconosciuto e degradato dagli enzimi, di conseguenza allunghiamo enormemente l'emivita plasmatica e il farmaco in circolo non è molto. In questo modo riduciamo sia gli effetti collaterali che il numero di somministrazione del farmaco.

La somministrazione non è orale, bensì intramuscolare o sottocutanea e ha un Vd caratteristico, basso non potendo passare la membrana cellulare ed entrare nella cellula, ma comunque efficace poiché utilizza dei recettori specifici per gli IFN, e anche se non penetra in essa, le interazioni con i recettori sortiscono all'effetto finale. Il Vd in questo caso quindi non è un indice di funzionalità.

Il farmaco viene metabolizzato ed eliminato per via renale, e per quanto riguarda gli effetti indesiderati abbiamo sintomi influenzali, dovuti al rilascio

di istamina, provocato dall'IFN sia che esso sia esogeno od endogeno, a cui si sviluppa una certa tolleranza dopo varie somministrazioni; una tossicità che può manifestarsi con sintomi quali prurito, arrossamento della pelle, difficoltà respiratorie e, nei casi più gravi, shock anafilattico.