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si lega alla DNA polimerasi virali nel sito di legame del pirofosfato andando a bloccare in maniera

selettiva ed ad inattivare irreversibilmente la DNA polimerasi virale. Anch'esso non necessita della

fosforilazione per l'attivazione, ha una biodisponibilità orale bassa ed è usato in caso di resistenza

agli altri farmaci, dovuta a assenza o mutazione della kinasi virale, e dà forte nefrotossicità ed

effetti collaterali al SNC.

Fomivirsen

Questo farmaco è completamente diverso rispetto ai precedenti poiché sfrutta una cosiddetta

“terapia anti-senso” . Nella slide vediamo DNA di CMV che una volta entrato nel nucleo subisce

processi di replicazione e trascrizione del mRNA che contiene una particolare regione detta MIE

promoter, ossia il promotore della traduzione. Questo tratto è indispensabile nel caso in cui venga

accoppiato ad un RNA complementare, perchè viene mascherato e quindi immediatamente

riconosciuto dalle Rnasi cellulari che non gradiscono RNA a doppia elica e tagliano questo tratto e

non avviene la traduzione proteica. Quindi il fomivirsen (indicato in rosso) è un tratto di RNA

complementare in grado di appaiarsi al promotore, le Rnasi tolgono il segmento a doppia elica e

eliminano la possibilità che l'mRNA venga utilizzato dai ribosomi cellulari per produrre proteine

virali.

Questo farmaco non è somministrabile né per via orale né per via endovenosa perchè trattandosi

di un pezzettino di mRNA avrebbe una emivita estremamente breve, poiché l'mRNA in circolo e in

vitro si dimezza in fretta, probabilmente un problema anche di interazione con altri mRNA..( non si

capisce molto bene la spiegazione del prof di questo tempo di emivita molto breve..), dunque il

farmaco è somministrato per via topica e soprattutto per iniezione intraoculare per la retinite

pigmentosa da CMV. Essendo il promoter molto specifico è attivo solo su CMV.

FARMACI ANTI-INFLUENZALI (VIRUS A RNA)

Antivirali attivi su virus a RNA, parliamo della aviaria e della suina.

1) Innanzitutto abbiamo l'attacco del virus all'organismo mediante le emoagglutinine (HA) che sono

delle glicoproteine,che aiutano il virus ad esser riconosciute dalla cellula;

2) in seguito al riconoscimento abbiamo la chiusura in una vescicola, per endocitosi,

l'acidificazione mediante il canale M2 dell'endosoma, portando alla traslocazione del virus RNA al

nucleo.

3)Intervengono delle RNA polimerasi virali che replicano il materiale genetico e delle RNA

transcrittasi che producono del DNA a partire dal RNA.

4) A partire dal DNA ottenuto per trascrizione si forma del mRNA, utilizzato per produrre delle

proteine virali,

5)che vengono processate dall'Apparato di Golgi

5)che le fa esprime sulla membrana cellulare, per cui al momento

6)dell'espulsione del virus esso

7)acquisisce contemporaneamente un envelope, un rivestimento lipoproteico dove sono presenti

appunto delle proteine sia virali ma anche cellulari.

N.B. E' tra la fase 6-7 che agisce la neuroaminidasi, quando il virus rimane parzialmente

appiccicato alla membrana cellulare esterna.

Amantadina e Rimantadina

Sono dei farmaci il cui meccanismo d'azione è l'inibizione del canale M2, quindi inibendo

l'acidificazione dell'endosoma impediscono la liberazione del virus all'interno della cellula. Le forme

di resistenza si verificano quando abbiamo della mutazioni di M2, frequenti nella aviaria e nella

suina. Sono farmaci principalmente attivi sui ceppi del Virus A e entrambi somministrati per via

orale con un ottima biodisponibilità (>90%) . La maggior differenza tra i 2 farmaci è che se

l'Amantadina viene eliminata per via renale in forma immodificata, la Rimantadina invece è

metabolizzata dal fegato ed eliminata come metabolita.

Hanno una buona tolleranza, danno qualche disturbo a livello del SNC e del sistema

gastrointestinale.

Oseltamivir

L'oseltamivir è un analogo dell'acido sialico, con un basso volume di distribuzione( 11 L, come

anche lo Zanamivir, poiché sono entrambi extracellulari) ma comunque efficace. Va ad inibire la

neuroaminidasi, ed ha uno spettro d'azione sui Virus A e B.

Il meccanismo d'azione: in fase di assemblaggio ed espulsione, quindi nel budding il virus rimane

attaccato alla membrana tramite le emoagglutine che legano i residui di acido sialico, così

interviene la neuroaminidasi a tagliarne i legami e può continuare la replicazione. L'oseltamivir

inibendo la neuroaminidasi non permette il rilascio del virione.

E' un farmaco ben tollerato, con effetti collaterali scarsi, ma controindicato nei neonati e nei

pazienti pediatrici perchè si è visto che aumenta la mortalità nei ratti non svezzati.

Zanamivir

Molto simile all'oseltamivir, anch'esso ha un basso Vd , agisce contro Virus A e B e di solito è

utilizzato quando si ha resistenza per Amantadina, Rimantadina e Oseltamivir. Dal punto di vista

farmacocinetico è sempre simile all'oseltamivir se non fosse per il fatto che ha una scarsissima

biodisponibilità orale, meno del 5%, e ha un'escrezione renale del 100% in forma immodificata,

quindi come per tutti gli altri farmaci eliminati per via renale, in maniera integra, bisogna stare

attenti alla nefrotossicità, soprattutto in caso di insufficienza renale, perchè potrebbe aumentare

l'emivita e in questo caso bisogna ridurre la dose.

Gli effetti collaterali comprendono di frequente il broncospasmo, correlato alle vie di

somministrazione che solitamente è come polvere secca per via inalatoria, causando effetti irritanti

alle mucose respiratorie e quindi assolutamente controindicata questo tipo di somministrazione, in

soggetti asmatici cronici, fumatori cronici, allergici (es ai pollini), con bronchite cronica o che hanno

un deficit della funzionalità polmonare.

ANTIEPATITE

Innanzitutto distinguiamo i virus dell'epatite B (HBV) dai virus dell'epatite C(HCV), infatti il primo è

un virus a DNA, quindi i farmaci utilizzati sono molto simili a quelli visti contro gli Herpesviridae,

ossia inibitori della DNA polimerasi; mentre il secondo a RNA con farmaci completamente diversi.

Anche l'aspettativa di cura è totalmente diversa poiché nei soggetti affetti da HBV si ha una

remissione del virus post-terapica del 80%, mentre spesso HCV tende a cronicizzare,e ha una

remissione completa del 10-20%.

Adefovir

L'adefovir è un farmaco impiegato nella terapia contro HBV, è molto simile come struttura,

meccanismo d'azione e degli effetti collaterali all'aciclovir, penciclovir e ganciclovir, infatti è un

analogo dell'adenosina e manca del 3'OH sull'anello, è quindi un chain terminator.

Viene somministrato come profarmaco, l' Adefovir Dipivoxil, per la sua buona biodisponibilità,

poiché l'adefovir come l'aciclovir non ha una buona biodisponibilità orale. Con questo residuo

invece raggiunge anche il 60%, viene de-esterificato nell'organismo in modo che rimanga l'adefovir

che poi viene successivamente fosforilato, per l'attivazione.

Il Vd è molto alto, attorno ai 40 L per una persona del peso medio di 70 kg ed è escreto per via

renale in forma immodificata.

Gli effetti collaterali sono la nefrotossicità e qualche disturbo a livello del SNC e del sistema

gastrointestinale.

Una caratteristica dell'adfovir che vale però anche per gli altri farmaci di questo tipo, è che in caso

di interruzione del trattamento possiamo avere una riacutizzazione dell'infezione in quanto è una

terapia soppressiva ma non eradicante, il che significa che si interrompe la replicazione del virus

ma non lo si eradica. Il ruolo quindi importante dell'eradicazione del virus smantellato è assegnato

al sistema immunitario, quindi è importante valutare se il soggetto è immunocompetente poiché se

non lo fosse, a terapia interrotta, avremmo una recidiva.

Lamivudina

Uno dei primi farmaci impiegati, come l'adefovir, nella terapia anti HBV, è un analogo della citidina,

inibitore della DNA polimerasi ma anche della transcrittasi inversa(come anche adefovir) quindi

erano utilizzati anche nell'HIV. Anch'esso manca dell'estremità 3'OH, quindi agisce come

terminatore di catena. La resistenza è sempre dovuta a delle mutazioni puntiformi essendo un

inibitore competitivo della DNA polimerasi, con una riduzione dell'attività del farmaco. Ha una

buona biodisponibilità orale(80%) e quindi viene assunto senza necessitare di un profarmaco,

ampia distribuzione e una elevata emivita (ben 9 ore), metabolizzato il 30% di esso escreto poi per

via renale, il restante 70% viene escreto in forma immodificata sempre per via renale.

Entecavir e Tenofovir

Sono attualmente i farmaci antiepatite preferiti per la terapia dell'HBV, inibitori della DNA polimerasi

e retrotrascrittasi, sembrano funzionare bene anche a basse dosi, fortunatamente perchè a più alte

dosi sono nefrotossici.

Ribavirina

La ribavirina è un farmaco molto particolare che ha 4 meccanismi d'azione.

Su virus a DNA(es. HBV):

-inibizione della inosina 5' fosfatodeidrogenasi, enzima importante nella sintesi del GTP, da cui

deriva deplezione GTP

-inibizione enzimi che effettuano il capping in 5' del mRNA virale. Il capping è l'aggiunta di

molecole alla molecola di RNA, in modo che non perda “pezzi” dall'estremità 5', e quindi vada a

degradarsi.

Su virus a RNA:

-ipermutazione letale tramite incorporazione: viene incorporato dalla RNA polimerasi nell'DNA

virale ma provoca dei grossi errori che porta alla manca produzione di proteine virali

-inibizione RNA polimerasi virale

Questi diversi meccanismi d'azione sono possibili grazie alla struttura della ribavirina molto simile a

varie strutture molecolari, infatti il legame del farmaco con le molecole è aspecifico e ciò indica

quindi molto effetti collaterali, poiché è in grado di legare svariate strutture cellulari.

Infatti dà degli effetti collaterali molto diversi, i più importarti sono:

tossicità midollare

teratogeno

oncogenico

embriotossico

gonadotossico

E' assolutamente controindicato quindi in gravidanza, infatti ha degli effetti collaterali del tutto

paragonabili agli effetti che si hanno assumendo alcuni farmaci antitumorali citotossici.

Gode di una discreta biodisponibilità, viene assorbito a livello intestinale e ha un elevato Vd, con

un emivita media di 12 gg, negli eritrociti di 40 gg. Il 30% del farmaco viene escreto con le urine, il

restante solo previa metabolizzazione nel fegato.

Interferoni

Gli interferoni,a differenza di tutti i farmaci studiati finora,non prevedono un contatto diretto tra il

farmaco e il target virale, quindi non si conosce bene il meccanismo d'azione. Gli interferoni sono

delle molecole endogene prodotte dall'organismo e hanno una funzione ben precisa di difesa

generica, non solo dei virus quindi ma anche dei batteri. Essi amplificano o partecipano

all'amplificazione di un sistema di risposta di difesa endogena attraverso l'attivazione di cellule che

producono citochine o molecole simili.

Qui ci sono tutti i tipi di cellule sulle quali gli interferoni agiscono amplificando la loro risposta:

Con gli IFN abbiamo una UPSTREAM PATHWAY e una DOWNSTREAM PATHWAY.

Sono 2 fasi fisiologiche, nella prima viene attivata la sintesi e l'escrezione di IFN. Ipoteticamente,

introducendo artificialmente degli interferoni dall'esterno, che succede all'organismo? Succede che

le proteine virali, con cui entra in contatto il nostro organismo, interagiscono con il sistema

cellulare e questa interazione provoca l'espressione di fattori nucleari che hanno come effetto

principale di attivare dei geni inducibili degli IFN. L'interferono, quasi come un segno d'allarme,

esce dal nucleo e comunica il messaggio alle altre cellule. Questo è l'upstream pathway, cioè

quello che succede a monte. Gli IFN ovviamente possono essere anche sintetizzati dall'interno e

funzioneranno nello stesso modo.

Il Downstream Pathway è ciò che succede a valle invece:

una volta messo in circolo reagisce con dei particolari recettori di membrana cellulare, questi

recettori attivano a loro volta un eiettore chiamato STAT1, lo STAT1 attivato interagisce con

particolari geni all'interno del nucleo, promuovendo la sintesi di una 20ina di proteine. Queste

proteine hanno un'attività di tipo antivirale, alcune di esse hanno l'azione di inibire la sintesi

proteica. Gli interferoni non inibiscono la sintesi proteica, 1) perchè non si può inibire la sintesi

proteica dei virus, ma la nostra;2) non c'è un'interazione diretta tra l'IFN e la sintesi proteica virale,

ma ci sono una serie di passaggi cellulari, visti nell'upstream e downstream pathway, che sono

molteplici e una di esse, ha a che fare con la sintesi proteica. L'azione che compiono gli IFN è

amplificare i sistemi di difesa contro il virus, e solo secondariamente inibire la sintesi proteica.

(….lui lo spiega così...per il compito è bene ricordare che l'IFN non inibisce la sintesi proteica,

quindi non va segnata come risposta e amplifica solo i sistemi di difesa).

Associato agli IFN si trova spesso una via JAK-STAT, che è responsabile della produzione di fattori

nucleari che promuovono la sintesi di proteine, tra cui la 2-5(A) che molto spesso è monitorata nei

soggetti con epatite perchè è un indicatore di assorbimento di IFNs, dopo che si somministrano

IFN si va quindi a cercare questa proteina perchè è un buon indice dell'efficacia degli IFN, ci

certifica che il farmaco sta agendo.

La resistenza agli interferoni:

questa img rappresenta i target di resistenza, ossia proteine nei confronti dei quali il virus in

qualche modo si difende.

Abbiamo quindi i Nodi Quadrati che sono geni stimolati dagli IFN( ISG interferon stimulated gene),

come STAT1,STAT2, Jun, CASP8.

I nodi rotondi invece sono not-ISG, ma sono sempre adibiti alla difesa dell'organismo dai virus.

Il virus reagisce contro più di uno di questi nodi, la dimensione dei nodi è proporzionale al numero

di famiglie di virus che usano quella particolare proteina come bersaglio. Il virus, di fatto, non si

difende dall'IFN, ma si difende dall'organismo. La risposta può essere rivolta al recettore o a uno

dei tanti mediatori attivati in seguito all'interazione tra il recettore e l'IFN.

La farmacocinetica è particolare dal momento che, come anche il fomivirsen, è una molecola

endogena, una volta dimesso nel plasma viene rapidamente metabolizzato,quindi inserito nel

circolo così com'è il farmaco ha un'emivita brevissima. Questo è un grosso problema perchè non è

possibile somministrarlo in infusione continua, ricorda quindi i farmaci antibatterici tempo

dipendenti dove si aumenta il tempo di somministrazione, ciò negli IFN non è possibile perchè

innanzitutto la frequenza sarebbe molto alta e aumenterebbero quindi gli effetti collaterali,

immaginando un paziente che tutti i giorni per via intradermica dovrebbe assumere IFN avremmo

compliance zero ed efficacia ridotta.

I farmacologi allora hanno studiato l'associazione tra IFN e una molecola di PEG ( polietilene

glicole), si dice quindi interferone PEG-ilato. La pegilazione permette quindi l'assunzione di una

grossa quantità di IFN associata al PEG, che è una sostanza inerte e poco reattiva che non dà

fastidio, che ha la funzione di rilasciare l'IFN gradualmente, poiché se attaccato al PEG non viene

riconosciuto e degradato dagli enzimi, di conseguenza allunghiamo enormemente l'emivita

plasmatica e il farmaco in circolo non è molto. In questo modo riduciamo sia gli effetti collaterali

che il numero di somministrazione del farmaco.

La somministrazione non è orale, bensì intramuscolare o sottocutanea e ha un Vd caratteristico,

basso non potendo passare la membrana cellulare ed entrare nella cellula, ma comunque efficace

poiché utilizza dei recettori specifici per gli IFN, e anche se non penetra in essa, le interazioni con i

recettori sortiscono all'effetto finale. Il Vd in questo caso quindi non è un indice di funzionalità.

Il farmaco viene metabolizzato ed eliminato per via renale, e per quanto riguarda gli effetti

indesiderati abbiamo sintomi influenzali, dovuti al rilascio di istamina, provocato dall'IFN sia che

esso sia esogeno od endogeno, a cui si sviluppa una certa tolleranza dopo varie somministrazioni;

una tossicità midollare dose-dipendente, infine abbiamo la neurotossicità.

Gli IFN interagiscono soprattutto con gli enzimi epatici, sono inibitori dei citocromi, tra cui il CYP

1A2, coinvolto nella metabolizzazione della teofillina e della caffeina.

a

L'uso degli IFN è principalmente suddiviso nell'IFN-alfa 2 per gli HBV e IFN-alfa 2b per gli HCV, le

prospettive di guarigione sono molto diverse con una remissione del 80% nel primo e del 10-20%

nel secondo. Nel caso dell'epatite C si cerca di contenere la quantità di materiale genetico del virus

presente nel plasma e ridurre le transaminasi, controllando la patologia. Per l'HBV abbiamo invece

una certa possibilità di guarigione.

RIEPILOGO

Per i virus a DNA, unico meccanismo d'azione e target farmacologico principale è la DNA

polimerasi virale. La utilizzano: Aciclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Cidofovir e Foscarnet.

Fomivirsen usa altro meccanismo! Terapia anti-senso.


PAGINE

16

PESO

1.10 MB

AUTORE

dadypers

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
Università: Pavia - Unipv
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher dadypers di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Pavia - Unipv o del prof Ferrigno Andrea.

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