Chemioterapia - Appunti

Meccanismi di Resistenza:

• modificazione della permeabilità cellulare : riduzione canali di entrata(t etracicline), pompe

di efflusso(eritromicina-tetracicline).

• Produzione di enzimi inattivanti: b lattamasi(penicilline, cefalosporine), acetil

trasferasi(cloramfenicolo-aminoglicosidi), fosfotransferasi(aminoglicosidi),

adeniltrasferasi(aminoglicosidi)

• modificazione del sito d'attacco: PBP(penicilline), RNApolimerasi(rifampicina,

streptomicina)

• attivazione via metabolica alternativa: enzimi modificati(sulfamidici)

Penicilline (amoxicillina, ampicillina, ticarcillina, piperacillina, flucloxacillina resistente b

lattamasi); associazione penicillina con acido clavulonico e subactam(inibitori suicidi delle b

lattamasi), effetti avversi: reazioni di ipersensibilità, irritazioni cutanee e febbre, shock anafilattico

acuto, alterazione della flora batterica intestinale.

Cefalosporine e Cefamicine(cefalexina, cefadroxil, cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxone)

Carbapenemici e Monobattamici( imipenem anche in associazione con cilastatina, aztreonam

Antibiotici attivi sulla terza tappa del metabolismo del peptidoglicano(Vancomicina, teicoplanina)

inibiscono l'azione della transpeptidasi.

Antibiotici che agiscono sulla membrana citoplasmatica(polimixine)

Antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica:

• Tetracicline (doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina) bloccano la sintesi proteica legandosi

alla subunità ribosomiale 30s(competono con il trna per il sito a del ribosoma), sono

batteriostatici chelanti del calcio, ferro, magnesio; no con latticini, antiacidi e praparati a

base di ferro, no a bambini, donne in gravidanza e allattamento. Effetti

indesiderati(fototossicità, disturbi e superinfezioni a livello g.i.

• Aminoglicosidi(gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicina(resistenza), streptomicina,

neomicina) sono battericidi agiscono legandosi irreversibilmente alla sub r 30s causando un

erratto riconoscimento codone-anticodone bloccando la sintesi proteica. Effetti indesiderati

(dose dip. , ototossicità, nefrotossicità. L'associazione penicillina e aminoglicoside produce

un doppio effetto

• Cloramfenicolo: non può essere somministrato con un aminoglicoside perchè ne blocca il

trasporto; inibisce la sintesi proteica legandosi alla sub 50s batterica e inibendo la

formazione del legame peptidico. Reazioni avverse: grave tossicità ematica(pancitopenia),

sindrome del bambino grigio.

• Macrolidi: (eritromicina, azitromicina, roxitromicina, claritromicina, spiromicina)

inibiscono la sintesi proteica legandosi alla sub r 50s inibendo la traslocazione del

complesso t-rna catena peptidica in crescita dal sito a al sito p. Possono competere con il Caf

e la clindomicina. Vengono utilizzati macrolidi come l'eritromicina per le persone allergiche

alle penicilline; hanno attività battericida o batteriostatica in funzione della concentrazione

del microrganismo. La claritromicia antiulcera Helicobacter-pilori. Eventi avversi(g.i,

infezioni opportunistiche).

• Lincosamidi:(clindamicina) inibisce la sintesi proteica legandosi alla sub 50s r; eventi

avversi: g.i. , colite pseudomembranosa.

• Ossazolidindioni: (linezolide) inibiscono la sintesi proteica legandosi al complesso r 70s ;

viene utilizzato in caso di resistenza da meticillina e vancomicina; effetti avversi: g.i. ,

trombocitopenia, inibiotore mao.

• Chinolonici e flurochinolonici: (acido nalixico chinolonico di prima generazione,

ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, moxifloxacina(fluorochinolonici).

Eventi avversi: disturbi g,i , irritazioni cutanee, artropatia, sintomi neurologici; non va

associato con antiacidi quali idrossidi di Al o Mg.

Antibiotici che interferiscono con la sintesi o l'azione del folato:

• Sulfamidici(sulfanilamide, sulfadiazina, sulfasalazina, sulfametossazolo); in combinazione

con trimetoprim + sulfametossazolo = cotrimossazolo es bactrim; effetti avversi: g.i di lieve

identità, epatiti, rush cutanei, reazioni anafilattiche, depressione del midollo osseo,

cristalluria; trimetoprim: analogo dell'acido diidrofolico si lega all'enzima diidrofolato

reduttasi, batteriostatico, in associazione con sulfametossazolo azione sinergica; effetti

avversi: g.i. , nausea, vomito, rush cutanei, anemia megaloblastica da carenza di folati.

Trattamenti della tubercolosi:farmaci prima scelta(isoniazide, rifampicina, rifabutina, etambutolo,

pirazinamide), farmaci seconda scelta(capreomicina, cicloserina, streptomicina, claritromicina,

ciprofloxacina) fase iniziale di trattamento 2 mesi(isoniazide, rifampicina, pirazinamide), fase di

mantenimento 4 mesi circa (isoniazide e rifampicina).

• Rifampicina: agisce legandosi e inibendo la l'rna polimerasi batterica, conferisce un colore

arancione ai fluidi, effetti avversi: g.i. , tossicità epatica. Interazioni con warfarin,

glucocorticoidi, antidiabetici orali, estrogeni.

• Isoniazide: è attivo solo nei confronti dei micobatteri, effetti avversi: a carico del sistema

nervoso per deficit di piridossina, anemia emolitica nei soggetti con carenza di 6-fosfato

deidrogenasi, interazioni con fenitoina, carbamazepina, etosuccimide.

• Etambutolo e pirazinamide: sono attivi nei confronti dei micobatteri, effetti avversi( e.

neurite ottica, p. gotta, disturbi g.i. , alterazione funzionalità epatica, febbre.

Farmaci Antivirali:

• analoghi nucleosidici che inibiscono la trascrittasi inversa virale prevenendo la

replicazione(lamivudina,azt,zidovudina)

• analoghi non nucleosidici con lo stesso effetto dei nucleosidi(efavirenz, neviparina)

• inibitori delle proteasi che inibiscono il taglio taglio della proteina virale

nascente(saquinavir, indinavir)

• inibitori della dna polimerasi virale che prevengono la replicazione(aciclovir, famciclovir,

ribavirina)

• inibitori del dissemblamento della capsula virale(amantadina)

• inibitori della neuraminidasi che prevengono la fuoriuscita del virus dalle cellule

infette(oseltamivir, zanamivir)

• immunomodulatori che aumentano le difese dell'ospite(interferoni e inosina pranobex)

• inibitori della fusione virus HIV- cellula ospite(enfuvirtide)

• Fomivirsen(si lega a porzioni specifiche del mrna virale che codifica per diverse proteine

responsabili della regolazione dell'espressione genica virale. Utilizzato nella terapia del

cmv , effetti collaterali: irite, vitrite, aumentata pressione intraoculare, alterazioni della vista.

Farmaci contro il virus influenzale: bloccanti proteina m2(amantadina, rimantadina), inibitori

neuraminidasi( zanamivir, oseltamivir)

Interferoni: (ifn, alfa, beta): ormoni regolati prodotti dal sistema immunitario in risposta ad antigeni

virali e altri patogeni. Si legano a recettori della cellula ospite e inibiscono la traduzione del mrna

virale(sintesi proteica) e quindi la replicazione del virus. Usati nel trattamento di epatiti c e b. Effetti

collaterali: febbre, mialgia, astenia, cefalea, malessere cronico, depressione del midollo osseo,

eruzioni cutanee, disturbi cardiovascolari.

Immunoglobuline: anticorpi contro l'envelope di diversi virus, ne prevengono l'attacco alla cellula

ospite. Usati prima della comparsa dei sintomi, precengono o attenuano l'infezione.

Palivizumab(anticorpo monoclonale contro una proteina di superficie del virus respiratoriosinci.

Epatite c: sintomi(dolori muscolari, nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero);

• interferone+ribavirina(inibitore nucleosidico che impedisce la replicazione del virus), effetti

avversi: mal di testa, stanchezza, febbre, inappetenza, dolori muscolari, nausea, diarrea,

depressione, insonnia, tosse, perdita di capelli, prurito, calo di globuli rossi.

HIV :

• inibitori della fusione virus hiv- cellula ospite(enfuvirtide)

• inibitori della trascrittasi inversa(RTI): RTI nucleosidici(sono fosforilati dagli enzimi della

cellula ospite per generare 5'-trifosfato che compete con i trifosfati equivalenti della cellula

ospite, substrati essenziali per la formazione del dna provirale per opera della trascrittasi

inversa(zidovudina, azt, lamivudina, abacavir) sono usati in combinazione con gli inibitori

delle proteasi; RTI non nucleosidici(sono composti chimicamente diversi che legano le

trascrittasi inversa vicino al sito cationico e la denaturano(nevirapina, efavirenz)).

• Inibitori delle proteasi: inibiscono il taglio della proteina virale nascente a dare proteine

strutturali e funzionali . Sono usati in associazione con gli inibitori della trascrittasi

inversa(saquinavir, ritonavir, indinavir)

• la terapia combinata è essenziale nel trattamento delle infezioni da HIV 2 rti nucleosidici

con 1 rti non nucleosidico o con uno o due inibitori delle proteasi.

• Terapia HAART: combinazione farmaci con diverso meccanismo d'azione(inibitori della

trascrittasi inversa e inibitori delle proteasi), questa terapia porta a stabilire blocco della

replicazione del virus e prolungamento della vita del paziente; effetti indesiderati(disturbi gi,

eruzioni cutanee, febbre, cefalea, insonnia, depressione, anemia, neutropenia,

trombocitopenia, pancreatite, danni epatici, lipodistrofia, aritmie, allungamento intervalloQT

Antitumorali: il termine cancro si riferisce a una neoplasia(nuova crescita) maligna, il cancro si

sviluppa come risultato di una serie di cambi genetici ed epigenetici le principali mutazioni

genetiche riguardano(inattivazione dei geni onco-sopressori p53, attivazione degli oncogeni; le

cellule tumorali hanno 4 caratteristiche(proliferazione incontrollata, perdita di funzionalità,

invasività, capacità di produrre metastasi.

• Agenti alchilanti e relativi composti : mostarde azotate(ciclofosfamide, clorambucil,

melfalan), nitrosouree(carmustina, lomustina), altri farmaci(busulfan e composti del platino)

• Ciclofosfamide(azione sui linfociti, effetti avversi: nausea, vomito, depressione, cistite

emorragica)

• cisplatino(sostanza inorganica contentente un metallo pesante ed inibisce la sintesi del dna

realizzando connessioni trasversali entro e tra le sequenze del dna, presenta proprietà

immunosoppressive e radiosensibilizzanti; effetti avversi: gi, mielotossici, ototossici,

nefrotossici, neurotossici

• metotrexato(antagonista del folato; effetti avversi: mielosoppressione, danni all'epitelio, gi,

nefrotossicità

• fluorouracile(analogo dell'uracile viene convertito in fluorodeossiuridina monofosfato che

interagisce con la timidilato sintasi di DTMP; mielotossicità, danni all'epitelio gi.

• citarabina(inibisce la dna polimerasi )

• antibiotici citotossici: antracicline portano cardiotossicità dose-dip(doxorubicina,

daunorubicina, epirubicina, mitoxantrone; actinomicina d(si intercala nel dna e blocca la rna

polimerasi e quindi la trascrizione genica, bleomicine(chelano metalli e generano radicali

liberi causando frammentazione del dna; mi