Chemioterapia antimicrobica

Chemioterapia antimicrobica

Nell’ampio capitolo della chemioterapia sono compresi antimicrobici, antineoplastici e immunomodulanti. I chemioterapici in genere sono sostanze che hanno tossicità selettiva verso determinate cellule (eucariote o procariote). Nel caso dei chemioterapici antimicrobici, le sostanze chemioterapiche hanno tossicità verso i patogeni responsabili di infezioni e infestazioni.

Nota: per regola gli “antibiotici” dovrebbero essere solo sostanze naturali come le penicilline. Per chemioterapici antimicrobici invece si dovrebbero intendere sostanze sintetiche o semisintetiche come i sulfamidici. Oggi i due termini vengono utilizzati indifferentemente.

Antibatterici

I chemioterapici antibatterici possono essere distinti in:

• Batteriostatici: sono agenti in grado di inibire o limitare la replicazione batterica senza uccidere il microorganismo. L'utilizzo di questi antimicrobici viene fatto per limitare un'infezione batterica, ma non per eliminarla; questo deve essere effettuato dal sistema immunitario dell'ospite. Sono ad esempio la maggior parte dei farmaci che agiscono inibendo la sintesi proteica, con conseguente diminuzione della proliferazione. Fanno eccezione gli aminoglicosidi che pur agendo sulla sintesi proteica, hanno effetto battericida.
• Battericidi: sono agenti che causano la morte dei microbi, hanno cioè azione irreversibile su batteri in attiva moltiplicazione. Sono ad es i farmaci che agiscono sulla parete cellulare.

Target degli antibatterici

I target che possiamo colpire sono diversi:

• Parete batterica;
• Membrana citoplasmatica;
• Citoplasma e ribosomi;
• Apparato nucleare (come ad es i chinolonici).

Questi target specifici dell’agente infettante rendono la terapia antibiotica relativamente sicura (gli eventi avversi comunque ci sono sempre). La potenza di un agente antimicrobico nei confronti di un patogeno si può riassumere nella minima concentrazione inibente (MIC) e minima concentrazione battericida (MBC).

Azione degli antibiotici

L’azione degli antibiotici può essere tempo-dipendente o concentrazione-dipendente, cioè un antibatterico per risultare efficace deve o stare per un certo periodo a contatto con il patogeno o raggiungere una certa concentrazione nell’ambiente in cui si trova il patogeno:

• Tempo-dipendenza: vuol dire che per avere effetto antibatterico, il farmaco deve avere una concentrazione che sia al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) per un certo periodo di tempo. Un esempio è costituito dalle b-lattamine: queste hanno effetto battericida a basse concentrazioni, tempo-dipendente, per cui è necessario un corretto regime posologico che mantenga al massimo il tempo di esposizione batterica all’antibiotico con mantenimento dei livelli plasmatici sopra la MIC. Antibatterici detti tempo dipendenti in cui il parametro predittivo è T > MIC espresso come percentuale del tempo durante il quale l’antibatterico permane nel sangue a concentrazioni superiori alle MIC.
• Concentrazione-dipendenza: in questo caso è fondamentale la concentrazione massima che si raggiunge. Antibatterici concentrazione-dipendenti sono ad esempio aminoglicosidi, fluorochinoloni, azitromicina ed eritromicina. Antibatterici concentrazione dipendenti in cui il parametro predittivo farmacodinamico è AUC/MIC o Cmax/MIC.

La concentrazione che un antibiotico raggiunge nei tessuti è però diversa da quella plasmatica ed è influenzata da variabili legate allo stesso antibiotico, quali PM, ionizzazione liposolubilità e legame alle proteine plasmatiche. Questi fattori condizionano la capacità delle molecole di attraversare le membrane cellulari e diffondere dal compartimento vascolare ai tessuti. Ad esempio, farmaci che superano la BEE sono benzilpenicillina, ampicillina, cefalosporine di III generazione, cloramfenicolo e cotrimixazolo.

Associazioni di antibiotici

Spesso nella terapia antibatterica è opportuno ricorrere a delle associazioni. Quando associamo due antibiotici possiamo avere:

• Combinazione additiva: i farmaci agiscono con due meccanismi diversi e l’effetto della combinazione è uguale alla somma dei singoli effetti;
• Combinazione sinergica: l’effetto della combinazione è superiore a quello della somma dei singoli effetti; ad esempio, penicilline + aminoglicosidi: le penicilline favoriscono la penetrazione degli aminoglicosidi nei batteri;
• Combinazione antagonista: l’associazione ha un effetto inferiore all’effetto massimo dell’antibiotico con maggiore effetto; ad esempio, l’associazione di un batteriostatico (che blocca la moltiplicazione come le tetracicline) e di un antibiotico che agisce sui batteri in fase di moltiplicazione (penicilline).

Le associazioni di antibiotici possono essere necessarie per il trattamento di infezioni polimicrobiche o per il trattamento di infezioni gravi di cui si sconosce l’agente eziologico. Quando efficaci, le politerapie hanno il vantaggio di limitare l’insorgenza di ceppi resistenti a determinati antibiotici (come ad esempio nella terapia della TBC). Gli svantaggi della poliantibioticoterapia sono una maggiore tossicità perché si espone il soggetto a più farmaci, il possibile antagonismo tra i farmaci, le possibili sovrainfezioni e i costi più elevati.

Classificazione degli antibiotici

In base allo spettro d’azione poi gli antibiotici possono essere classificati in:

• Antibiotici ad azione esclusiva o prevalente su gram positivi (penicilline, cefalosporine di I e II generazione, macrolidi, glicopeptidi, oxazolidinoni) o negativi (monobattami, aminoglicosidi, chinoloni);
• Antibiotici che agiscono sui batteri anaerobi (clindamicina, metronidazolo);
• Antibiotici a largo spettro (cefalosporine di III generazione, carbapenemi, tetracicline, cloramfenicolo).

Resistenza

La resistenza di un patogeno al chemioterapico è una delle possibili cause di fallimento terapeutico, specie se non si conosce la sensibilità del patogeno al farmaco (antibiogramma non noto) o se stiamo attuando una terapia empirica. Essa è definita come la capacità di un microrganismo di sopravvivere e moltiplicarsi anche in presenza di concentrazioni normalmente efficaci di antibiotico.

Tipi di resistenza

L’antibiotico-resistenza può essere distinta in:

• Primaria (o intrinseca): insensibilità costituzionale di un microrganismo ad un composto;
• Acquisita:
• Plasmidica (più frequente): si ha il trasferimento di materiale genetico extracromosomiale da una cellula ad un’altra, che conferisce particolari proprietà alla cellula che l’acquisisce (in questo caso la resistenza);
• Cromosomica: è una resistenza che scaturisce dalla pressione selettiva degli antibiotici stessi su ceppi microbici che sviluppano nel loro patrimonio genetico mutazioni che li rendono insensibili a quella molecola.

Fondamentalmente i meccanismi di antibiotico-resistenza possono essere classificati in sei tipi:

• Inattivazione o modificazione del farmaco: grazie alla produzione di enzimi. Ad es i batteri resistenti alle b-lattamine producono un enzima che è la b-lattamasi.
• Alterazione dei siti bersaglio: in questo caso viene modificato il target degli antibiotici. Ad esempio, per le penicilline si ha la modificazione delle PBP (penicillin binding protein), sito d’azione specifico dei derivati b-lattamici.
• Modificazione dei siti ribosomiali di legame;
• Riduzione della concentrazione del farmaco: la riduzione della permeabilità e/o l’aumento attivo dell’efflusso attraverso la membrana cellulare è un meccanismo di resistenza.
• Alterazione dei precursori della parete cellulare: ad esempio, i glicopeptidi vancomicina e teicoplanina per esplicare la loro azione si legano a dimeri costituiti da D-alanina-D-alanina, presenti nelle fasi terminali della sintesi del peptidoglicano nella parete dei gram positivi. I microrganismi glicopeptidi resistenti acquisiscono il gene Van A che codifica per una proteina capace di modificare tale dimero in D-ala-D-lattato, rendendo inefficace l’azione dell’antibiotico.
• Modificazioni di alcune vie metaboliche batteriche: come nel caso della resistenza ai sulfamidici.

Nella classificazione ATC (anatomica, terapeutica, clinica), gli antibiotici rientrano nella classe “J”.

Farmaci che agiscono sulla sintesi della parete

È una classe di antibiotici costituita da:

• B-lattamine:
  • Penicilline
  • Cefalosporine
  • Carbapenemi
  • Monobattami
• Glicopeptidi
• Fosfomicina
• Bacitracina
• Cicloserina

Sintesi del peptidoglicano

La sintesi del peptidoglicano comincia nel citoplasma dove una molecola di N-acetilglucosamina-fosfato (NAG-P) si lega all’UTP formando UDP-NAG che a sua volta reagisce con il fosfoenol-piruvato andando a formare UDP-NAG-piruvato. Il piruvato viene ridotto ad acido lattico e si forma acido muramico legato all’UDP: UDP-NAM.

L’UDP-NAM funge da accettore di amminoacidi che nella maggior parte dei casi sono alanina-ac glutammico-lisina e un dimero di alanina. UDP-NAM-5aa = nucleotide di Park. Il nucleotide di Park a questo punto perde un UMP e lega un vettore lipidico della membrana plasmatica che è l’undecaprenil-fosfato (o bactoprenolo)= UND-PP-NAM-pentapetide.

Nella membrana plasmatica al NAM-pentapeptide legato all’undecaprenil-fosfato viene aggiunta una molecola di NAG formando il monomero del peptidoglicano = UND-PP-NAG-NAM-pentapeptide. Il ciclo si ripete nella membrana fino a formare corti polimeri che poi andranno inseriti nella parete. I monomeri vengono polimerizzati tramite enzimi PBP1A e 1B che legano i monomeri tra loro mediante legami b1,4 (transglicosidasi) sia mediante legami peptidici nella stessa catena (transpeptidasi).

A questo punto i corti polimeri vengono liberati dall’UND e lasciano la membrana cellulare. Viene staccata una molecola di alanina e altre PBP (2, 3) agiscono per inserire i frammenti polimerici nella parete in corrispondenza dei tagli effettuati da PBP4. NAG-NAM-tetrapeptide -> parete cellulare.

Le PBP hanno dunque attività transglicosilante e transpeptidante; legano cioè i monomeri e i corti polimeri alla parete.

Beta-lattamine

Sono una classe di antibiotici battericidi tempo-dipendenti, dotati di un elevato indice terapeutico, che agiscono sulla sintesi del peptidoglicano, quindi della parete batterica. Hanno in comune nella loro struttura la presenza di un anello b-lattamico. Distinguiamo 3 gruppi di b-lattamici:

• Penicilline: derivati dell’ac 6-aminopenicillanico;
• Cefalosporine: derivati dell’ac 7-aminocefalosporanico;
• Altre b-lattamine (carbapenemi, monobattami (aztreonam) e acido clavulanico e derivati). Sia monobattami che carbapenemi, a differenza di penicilline e cefalosporine, sono resistenti all’attività delle b-lattamasi.

Ricordiamo che i derivati dell’ac clavulanico non hanno attività antibiotica ma hanno solo la capacità di inibire le b-lattamasi per cui vengono associati ad alcune penicilline (come l’amoxicillina che è b-lattamasi sensibile) ed hanno nei loro confronti attività sinergica. Le b-lattamine compromettono l’integrità strutturale della cellula batterica che arresta la sua crescita e successivamente va incontro a citolisi per shock osmotico.

Penicilline

È una classe di antibiotici costituita dai derivati dell’acido 6-aminopenicillamico. Sono tutte caratterizzate dalla presenza di un anello b-lattamico (comune a tutte le b-lattamine) e di un anello tiazolidinico. La presenza dell’ac b-lattamico rende le b-lattamine sensibili all’attività dell’enzima b-lattamasi.

Classificazione

La prima classificazione distingue:

• Penicilline naturali:
  • penicillina G (benzilpenicillina)
  • penicillina V

Le penicilline naturali o estrattive sono attive soprattutto contro cocchi gram positivi sensibili, contro i cocchi gram negativi del genere Neisseria (la penicillina V è meno attiva sui gonococchi) e contro i Treponemi (le penicilline naturali rappresentano il trattamento di scelta per la sifilide). Sono penicilline molto sensibili all’attività delle b-lattamasi. Ciò ne ha limitato l’uso e ha portato allo sviluppo di penicilline dette antistafilococciche. Altro limite della penicillina G è la non possibile somministrazione per os perché è sensibile all’acidità gastrica (la riduzione della produzione di acido gastrico ne migliora l’assorbimento). La penicillina V al contrario può essere somministrata per os ma anch’essa non ha elevata attività antibiotica. Ciò ha portato allo sviluppo di penicilline che avessero un più ampio spettro (ampicillina, amoxicillina ed altre). Si è partiti dunque da una certa selettività per i gram positivi e si è poi allargato lo spettro con lo sviluppo di nuove penicilline.

La penicillina G dunque va somministrata per via parenterale, in particolare per via intramuscolare che risulta molto dolorosa (a questa si preferisce infatti la somministrazione endovenosa). Ha una emivita molto bassa (30 min) e poiché viene eliminata principalmente da un meccanismo di secrezione attiva a livello renale, può essere associata al probenecid per allungarne l’emivita (raramente si utilizza il probenecid a questo scopo). Esistono formulazioni iniettive a lento rilascio della penicillina G in cui essa è stata combinata con procaina e benzatina: penicillina G benzatina e penicillina G procaina. La penicillina G benzatina può anche servirsi di una somministrazione a settimana, con CMI che possono durare fino a 3 settimane. Può essere utilizzata ad esempio per la profilassi antibatterica. La procaina non ha questi tempi ma consente comunque di avere una sorta di deposito di penicillina G.

La penicillina G e anche altre penicilline possono subire interferenze con determinati cibi. È preferibile assumerle a distanza dai pasti (l’amoxicillina può essere assunta invece anche insieme ai pasti).

La penicillina G è ampiamente distribuita in tutti i distretti corporei, con concentrazioni differenti nei vari tessuti e fluidi. Fisiologicamente non supera la BEE ma in caso di flogosi meningea la penicillina G può attraversare la BEE in concentrazioni terapeuticamente efficaci contro microrganismi sensibili.

• Penicilline semisintetiche:
  • Penicilline antistafilococciche: perché appunto resistenti alle b-lattamasi prodotte dagli stafilococchi: meticillina, nafcillina, oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina.
  • Aminopenicilline: ampicillina, amoxicillina (tra i più utilizzati; poiché è sensibile alle b-lattamasi si trova in associazione con l’ac clavulanico).

Nota: amoxicillina e ampicillina sono stabili in ambiente acido ma mentre l’amoxicillina viene assorbita quasi totalmente dal tratto gi superiore, l’ampicillina viene assorbita solo per il 50%. Lo spettro delle due aminopenicilline è uguale ma l’ampicillina è più efficace verso Shigella.

• Carbossipenicilline: carbenicillina e ticarcillina.
• Sulfossipenicilline.
• N-acil-ureidopenicilline: Mezlocillina, Piperacillina, Azlocillina, Apalcillina.

Lo spettro d’azione passando dalle penicilline antistafilococciche alle ureidopenicilline è andato via via allargandosi. Mentre le penicilline antistafilococciche erano efficaci contro i cocchi gram positivi produttori di b-lattamasi (oggi resistenti nella maggior parte dei casi), le aminopenicilline, le carbossipenicilline ecc, hanno allargato lo spettro d’azione sempre più verso i gram negativi. La piperacillina è la ureidopenicillina con spettro più allargato ed in combinazione con un inibitore delle b-lattamasi (piperacillina-tazobactam = Tazocin) presenta il più ampio spettro antibatterico delle penicilline (non è efficace contro Pseudomonas anche in combinazione con il tazobactam).

Meccanismo d’azione

Le penicilline interferiscono con la sintesi del peptidoglicano inibendo l’attività delle PBP, in particolare inibendo l’attività transpeptidasica che lega il gruppo NH₂ della lisina (o nello S. aureus del ponte di glicina) del pentapeptide in posizione 3 al gruppo COOH della alanina in posizione 4. In sostanza inibiscono l’assemblaggio delle nuove molecole di peptidoglicano alla parete.

Le penicilline naturali agiscono principalmente contro i gram positivi perché la parete cellulare è facilmente accessibile mentre nei gram negativi c’è una sorta di seconda membrana cellulare che avvolge la sottile parete di peptidoglicano. Il passaggio in questo caso avviene attraverso delle porine.

Le penicilline come tutte le b-lattamine sono farmaci battericidi.

La resistenza alle b-lattamine può comparire a causa di diversi meccanismi:

• Mutazione del target: PBP mutata;
• Alterazione delle porine che non lasciano più passare il farmaco nei gram negativi;
• Inattivazione enzimatica: principalmente a causa delle b-lattamasi che rompono l’anello b-lattamico.

Usi clinici

Le penicilline rappresentano quasi sempre un farmaco di prima linea e quindi vengono utilizzate contro la maggior parte delle infezioni di entità lieve-moderata, ma anche in alcuni casi di gravi infezioni: infezioni delle ossa e delle articolazioni, dei tessuti molli, faringiti, otiti, bronchiti, polmoniti, vie urinarie, endocarditi ecc. Ci sono farmaci che magari preferiamo ma su cui anche questa famiglia di farmaci può essere efficace.

Per quanto riguarda le meningiti, normalmente le penicilline non dovrebbero passare la BEE. In caso di meningite però, il processo infiammatorio determina una maggiore permeabilità alle penicilline che possono risultare efficaci.

Effetti collaterali (ADR)

Sono farmaci abbastanza sicuri. L’incidenza di eventi avversi è correlata principalmente allo sviluppo di disturbi gastroenterici per