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Chemioterapia antimicrobica Appunti scolastici Premium

Appunti completi ed esaustivi sulla terapia antimicrobica (antibatterico, antivirale, antimicotica ed antimalarica) della professoressa Mariangela Sortino per sostenere al meglio l'esame! Università degli Studi di Catania - Unict. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Farmacologia docente Prof. M. Sortino

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Paratore Mattia

grigia del neonato”: si manifesta dopo alcuni giorni dall’inizio del trattamento ed è causata dall’inibizione della

sintesi proteica mitocondriale.

OXAZOLIDINONI

La prima molecola di questa classe è il linezolid. Agisce con un meccanismo d’azione diverso in quanto va ad

inibire la fase di iniziazione della sintesi proteica. In particolare si lega alla 50s e inibisce l’assemblaggio del

ribosoma. Ha una azione batteriostatica nei confronti di microrganismi sensibili tra cui quei microrganismi che

sono resistenti ad altri antibiotici come i microrganismi met-restistenti e van-resistenti. Dove non possiamo

intervenire con antibiotici di prima linea perché ci sono resistenze, interveniamo con il linezolid.

Può essere somministrato per os e viene assorbito rapidamente e completamente, ma anche per via ev. La sua

eliminazione è mista.

È un farmaco di seconda linea per il trattamento di polmoniti, setticemie, endocarditi, infezioni dei tessuti molli e

altre infezioni da cocchi gram pos resistenti. Possiamo utilizzarlo anche nell’infezione da E. fecium. Usi off label

sono quello nella TBC in caso di resistenze multiple a farmaci di prima linea o nelle infezioni da Nocardia.

ADR

È discretamente tollerato. Le reazioni avverse più frequenti si manifestano a livello del tratto gi (diarrea, nausea,

vomito, stipsi), della cute (rush) e del SN (cefalea, vertigini, convulsioni). Può causare depressione midollare

reversibile. Una particolarità è che il linezolid inibisce le MAO-A. Se il farmaco viene dunque associato ad SSRI,

può comparire una sindrome serotoninergica da eccesso di serotonina con febbre, ipereflessia, tremori,

convulsioni ecc. Inoltre è stato visto che può comparire una neurite ottica con la manifestazione di turbe visive.

Tedizolid: rispetto al linezolid ancora non si sa molto. Il suo uso è ancora più limitato a infezioni

particolarmente gravi e resistenti. È un farmaco nuovo e si sa poco. Rispetto al linezolid ha la capacità di

concentrarsi nei fagociti e questo fa si che raggiunga più falmente il sito di infezione.

STREPTOGRAMINE

Le streptogramine (o sinergistine) sono antibiotici naturali che si dividono in 2 gruppo (A e B) che agiscono

sinergicamente verso i batteri. I due derivati semisintetici Quinupristina-dalfopristina formano l’unica

streptogramina disponibile: è un composto formato da 2 molecole appartenenti rispettivamente al gruppo delle

streptogramine A e B, che sono presenti in un rapporto fisso di 3:7.

Sono inibitori della sintesi proteica. La dalfopristina si lega alla subunità 50s ed aumenta l’affinità di questa verso

la quinupristina che lega lo stesso sito dei macrolidi e blocca l’allungamento del polipeptide e il blocco della

sintesi proteica. Sono farmaci battericidi. Sono batteriostatici solo nei confronti dell’ E. fecium. E. fecalis non è

sensibile.

Molti batteri che hanno sviluppato resistenza verso altri antibiotici sono ancora sensibili alle streptogramine. Lo

spettri d’azione è rivolto principalmente contro cocchi gram pos. I gram neg sono in genere resistenti perché le

molecole non passano la membrana esterna. Sono indicati nelle infezioni stafilococciche ed enterococciche

resistenti.

Vengono somministrate per via ev ed eliminate principalmente per via biliare.

Le ADR più comuni riguardano le reazioni in sede d’infusione (tromboflebiti, dolore).

Bisogna stare attenti alle interazioni farmacologiche perché le streptogramine inibiscono il CYP3A4 e quindi

possono portare a tossicità da farmaci che normalmente vengono metabolizzati da questo enzima.

ACIDO FUSIDICO

L’acido fusidico è un antibiotico naturale in grado di permeare agevolmente le membrane plasmatiche dei

batteri, legando ed inibendo un fattore, noto come fattore di elongazione G, coinvolto nella sintesi della catena

peptidica. Tale inibizione induce un blocco della sintesi proteica con una conseguente carenza di fattori

Paratore Mattia

enzimatici e proteine strutturali che determinano la morte del microrganismo. è utlizzato nelle infezioni da

stafilococco b-lattamasi produttore e va impiegato con altri antibiotici antistafilococcici perché induce

velocemente resistenza. Si somministra per via orale o per uso topico.

FLUOROCHINOLONI

I fluorochinoloni sono antibiotici battericidi sintetici ad ampio spettro d’azione, contro aerobi gram pos e neg, ad

attività concentrazione-dipendente, in genere ben tollerati ma che possono dare ADR a carico di vari organi e

apparati come il SNC e il cardiovascolare.

Classificazione e indicazioni cliniche

Possiamo classificare i chinoloni in base alla generazione:

- Prima generazione: di questa generazione fa parte l’acido nalidixico (è il capostipite dei chinoloni) e

l’ac oxolinico. Sono indicati solo nelle infezioni urinarie non complicate sostenute da gram neg sensibili

(comunemente Enterobatteriaceae). Non hanno alcun effetto su Pseudomonas o cocchi gram pos e

batteri anaerobi. Sono degli antisettici urinari.

- Seconda generazione: di questa generazione fanno parte i fluorochinoloni come la ciprofloxacina e la

ofloxacina. Vengono utilizzati come farmaci sistemici. Rispetto a quelli di prima generazione hanno un

più ampio spettro d’azione e un’ottima biodisponibilità e diffusibilità. Sono efficaci contro le

Enterobatteriaceae, contro Pseudomonas, contro alcuni stafilococchi. Non sono sensibili gli

streptococchi (ne pneumococco ne enterococco). Sono indicati nel trattamento di:

Infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi:

 riacutizzazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva

o infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchiectasie

o polmonite

o

Otite media cronica purulenta

 Riacutizzazioni di sinusite cronica, particolarmente se causate da batteri Gram-negativi

 Infezioni delle vie urinarie

 Infezioni dell’apparato genitale

 epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

o malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

o

Infezioni del tratto gastroenterico (ad es. diarrea del viaggiatore)

 Infezioni intraddominali

 Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi

 Otite esterna maligna

 Infezioni ossee ed articolari

- Terza generazione: appartiene a queste generazione la levofloxacina e la moxifloxacina ed altre

molecole di cui alcune ancora in studio come la gemifloxacina. Sono efficaci anche contro gli

streptococchi, batteri anaerobi, batteri intracellulari come clamidie, micoplasmi, legionelle e anche

micobatteri. Non sono efficaci contro Pseudomonas. Sono indicati nelle infezioni respiratorie, della cute

e annessi, e nelle infezioni da batteri intracellulari. La levofloxacina ad es è indicata per: Sinusite

batterica acuta, Riacutizzazione batterica di bronchite cronica, Polmoniti acquisite in comunità

(quando è ritenuto inopportuno l’utilizzo degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il

trattamento iniziale di questa infezione), Infezioni non complicate delle vie urinarie, Infezioni

complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti, Prostatite batterica cronica, Infezioni della

pelle e dei tessuti molli. La moxifloxacina si è rivelata attiva anche nei confronti del M. tuberculosis e

costituisce una alternativa ai farmaci antitubercolari di prima scelta nei pz intolleranti.

Andando dalla prima alla terza generazione sono state apportate delle modifiche nella struttura delle molecole al

fine di ottimizzare l’attività antimicrobica e la capacità di penetrare all’interno dei batteri. L’aggiunta dell’atomo

Paratore Mattia

di F ai chinoloni di II e III generazione ha aumentato l’affinità per la topoisomerasi II potenziando l’attività del

farmaco.

Meccanismo d’azione

I chinoloni esplicano la loro attività battericida agendo principalmente sulle topoisomerasi batteriche di

tipo II (detta anche girasi A) e IV, degli enzimi che svolgono un importante ruolo nel mantenimento della

struttura superavvolta del DNA, nella duplicazione e riparazione e nella trascrizione del DNA. Non

interferiscono con le topoisomerasi eucariotiche perché mai vengono raggiunte concentrazioni tali alle normali

posologie. L’affinità per i due enzimi può essere diverse da molecola a molecola. Oggi si ritiene che l’attività dei

fluorochinoloni sia diretta soprattutto contro la topoisomerasi II per i gram neg e contro la topoisomerasi IV per

i gram pos.

L’inibizione della duplicazione del DNA a seguito del legame dell’antibiotico, porta ad un arresto della crescita e

all’induzione della morte cellulare quando il danno al genoma non può più essere riparato.

Anche contro i fluorochinoloni i batteri possono diventare resistenti. I meccanismi principali di resistenza sono:

- Mutazione del target: sia la girasi (specie nei gram neg) che la topoisomerasi IV (specie nei gram pos)

possono andare incontro a mutazione che si traduce in una ridotta affinità del chinolone per il

complesso DNA-enzima;

- Sviluppo di sistemi di efflusso o di ridotta permeabilità: questo vale per i gram neg dato che

l’antibiotico deve attraversare la membrana esterna. La ridotta permeabilità per mutazione delle porine

può portare ad una resista crociata anche con altri antibiotici che devono attraversare la membrana

esterna come b-lattamine e aminoglicosidi. Per quanto riguarda i sistemi di efflusso che estrudono

l’antibiotico dalla cellula procariota, ne esistono diversi a seconda che si tratti di gram pos o neg. Lo

sviluppo di meccanismi di efflusso sono particolarmente importanti quando insorgono i specie

microbiche già poco sensibili ai chinoloni. Ad es recentemente è stato identificato un trasportare in

Pseudomonas che lo rende insensibile ai fluorochinoloni.

I fluoro chinoloni hanno attività concentrazione-dipendente quindi bisogna considerare il rapporto

AUC/MIC. È importante che queste molecole raggiungano livelli ematici e tissutali relativamente elevati anche se

mantenuti per un periodo breve. Il regime posologico ottimale deve tendere a raggiungere le massime

concentrazioni in quanto l’attività battericida si è dimostrata direttamente proporzionale al picco. I chinoloni

possiedo anche la PAE. Altro parametro da tenere in considerazione è la MPC (mutant prevention concentration)

cioè la concentrazione che bisogna raggiungere per prevenire l’insorgenza di ceppi mutanti e resistenti.

Farmacocinetica

I fluorochinoloni hanno una elevatissima biodisponibilità in seguito a somministrazione orale, con un

assorbimento rapido, e diffondono molto bene nei tessuti e dentro le cellule. Questo grazie alle caratteristiche di

liposolubilità e di non ionizzazione delle molecole a pH fisiologico. Il legame scarso alla proteine del plasma

favorisce ulteriormente la diffusione. Si ottengono cosi concentrazioni elevate in molti tessuti che garantiscono

l’attività battericida. La ciprofloxacina può essere somministrata anche per via ev e si distribuisce

particolarmente bene nell’app respiratorio ed urogenitale, nel tessuto osseo e nelle articolazioni.

I fluorochinoloni vengono eliminati principalmente per via renale attraverso meccanismi di filtrazione e

secrezione (attenzione ai casi di IR) ma in parte anche per via biliare. Dopo somministrazione in parte vengono

anche metabolizzati da fegato e solo una parte dei metaboliti perde completamente l’attività antimicrobica.

Interazioni

Sono state descritte sia interazioni farmacodinamiche che farmacocinetiche ma che non hanno una elevata

importanza.

Interazioni farmacocinetiche:

Paratore Mattia

- I cationi divalenti e trivalenti riducono l’assorbimento e la biodisponibilità chelando il farmaco. Basti

pensare che se si somministrano con antiacidi contenenti Mg e Al, la AUC si riduce del 70-90%.

- Il probenecid può ridurre la clearance del farmaco riducendo la secrezione a livello renale.

- I fluorochinoloni sono potenti inibitori del CYP1A2 e possono cosi inibire il metabolismo di altri

farmaci con conseguente accumulo e tossicità. Un es è l’interazione con le metilxantine (teofillina,

caffeina).

ADR

I fluorochinoloni sono generalmente ben tollerati ad eccezione della temafloxecina che causa una sindrome

caratterizzata da grave emolisi, disfunzioni d’organo e in alcuni casi morte (il meccanismo non si sa). Gli eventi

avversi provocati dai fluorochinoloni sono soprattutto a carico del sistema gastroenterico, della cute e del SNC:

- Nausea e vomito sono gli effetti gi più frequenti, seguiti da diarrea, dolori addominali e dispepsia;

rara è la colite pseudomembranosa. Possono causare anche un aumento lieve delle transaminasi che

ritornano nella norma quando si sospende il trattamento.

- A livello del SNC possiamo riscontrare vertigini e cefalea di grado lieve e reversibili o più raramente

tremori, turbe del sonno, confusione, allucinazioni e convulsioni. Tali effetti potrebbero essere dovuti ad

una interazione con i recettori del GABA-A

- A livello cutaneo i fluorochinoloni possono provocare fototossicità in presenza di UV e reazioni da

fotosensibilità ed immunomediate come rash, eritema fino raramente all’anfilassi.

- A livello cardiaco da segnalare è l’allungamento del tratto QT.

- Rare tendiniti e rottura tendinea spontanea.

I fluorochinoloni sono comunque molto ben tollerati e gli eventi avversi qualora presenti sono lievi e reversibili.

Non sono però indicati in età pediatrica perché studi condotti nell’animale hanno dimostrato condrotossicità.

RIFAMICINE (inibitori della sintesi degli ac nucleici)

Le rifamicine sono una famiglia di antibiotici che hanno in comune il meccanismo d’azione e cioè l’inibizione

della sintesi dell’RNA batterico. Queste molecole si legano in maniera selettiva alla subunità beta dell’RNA

polimerasi batterica DNA-dipendente garantendo un’attività battericida nei confronti di un ampio spettro di

patogeni tra cui gram pos e neg, aerobi e anaerobi, e soprattutto contro i micobatteri. Se usati in monoterapia

portano velocemente allo sviluppo di resistente per mutazioni del gene che codifica per la subunità beta ->

perdita di affinità dell’antibiotico per il target che quindi non viene legato e inibito. Il capostipite di questa classe

è la rifamicina alla quale hanno fatto seguito la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina.

RIFAMPICINA

È un derivato della rifamicina con ottime caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche. È un farmaco di

prima linea nel trattamento della TBC, quindi ha una spiccata attività nei confronti dei micobatteri tubercolari e

non, sia sui batteri in attiva moltiplicazione che su quelli quiescenti. Penetra molto bene dentro le cellule

eucariotiche grazia alla sua spiccata lipofilia. È attiva anche contro numerosi gram pos (S. aureus, pneumococco,

Listeria) e su alcuni cocchi gram neg (Neisserie, Brucella) e su alcune Enterobatteriaceae, H. influenzae, L.

pneumophila e Clamidia.

Farmacocinetica

La via di somm principale è quella orale ma in caso di necessità può essere somministrata anche per via ev. Viene

raqpidamente e ottimamente assorbita, senza l’influenza significativa di cibo o altri farmaci. Viene eliminata

principalmente per via biliare (25% per via renale) e va incontro al circolo entero-epatico. Nel circolo viene

desacetilata mantenendo la sua attività contro il M. tuberculosis. La rifampicina è un potente induttore degli

enzimi che la metabolizzano (dopo 15-20 giorni di trattamento la sua emivita si riduce del 40%). Si distribuisce

molto bene a vari tessuti essendo molto lipofila, anche nel liquor.

Paratore Mattia

Indicazioni

L’indicazione principale è il trattamento della TBC, in associazione con almeno altri 2 farmaci di prima linea

come isoniazide, pirazinamide e/o etambutolo o streptomicina), e della lebbra in associazione con dapsone e

clofazimina. Può essere utilizzata anche nel trattamento di:

- Infezioni gravi come endocarditi e osteomieliti da stafilococchi multiresistenti;

- Infezioni urinarie complicate;

- Legionellosi grave;

- Brucellosi acuta;

sempre in combinazione con altri farmaci. In monoterapia può essere utilizzata per la profilassi della meningite

da meningococco e da H. influenzae.

ADR

Generalmente è ben tollerata. Se viene somminstrato quotidianamente le ADR sono scarse e limitate alla cute

(prurito, rash), all’app gi (nausea, dolori addominali) e anoressia. Se somministrate ad intermittenza possono

provocare rare reazioni da ipersensibilità come un’amenia emolitica e trombocitopenia. Sono state segnalate

anche ADR a carico del SNC come sonnolenza, cefalea, vertigini. Competendo con la bilirubina per l’escrezione,

può causare un aumento della bilirubinemia. Infine causa una colorazione arancione dei fluidi corporei.

Interazioni

È un forte induttore degli enzimi CYP tra i quali il CYP3A4, CYP1A2 e CYP2D6. Induce quindi il metabolismo di

numerosi farmaci come antinfettivi (cloramfenicolo, chetoconazolo), warfarin, contraccettivi orali, ciclosporina

ecc. La rifampicina però non è substrato del CYP3A4 quindi non subisce l’effetto.

RIFABUTINA

Rispetto alla rifampicina presenta attività maggiore verso i micobatteri, anche verso alcuni ceppi che presentano

resistenza disgiunta alla rifampicina. Rispetto alla rifampicina si concentra meglio nelle cellule eucariotiche che

rispecchia la maggiore liposolubilità. Ha però una minore biodisponibilità orale. È metabolizzata a livello epatico

dal CYP3A4 di cui è anche un debole induttore. È eliminata per via biliare (30%), per via renale (5-10%) e per i

resto attraverso vari fluidi corporei. Rispetto alla rifampicina ha maggiore efficacia nei pz con HIV per cui è stata

approvata per il trattamento e la terapia delle infezioni da micobatteri nei pz HIV-pos e nei pz che sono

intolleranti alla rifampicina. È inoltre un farmaco indicato per l’eradicazione dell’H. pylori qualora i farmaci di

prima linea non abbiano effetto. È generalmente ben tollerata e le ADR principali sono manifestazioni cutanee,

intolleranza gi e neutropenia. Tra le rifamicine è il farmaco che meno interferisce con l’attività dei CYP.

RIFAPENTINA

La rifapentina è attiva contro i micobatteri (tuberculosis e avium), ha la capacità di concentrarsi nei fagociti ma

ha una attività intracellulare ridotta rispetto a quella extracellulare. Dopo somm orale viene ben assorbita

soprattutto se assunta con alimenti ricchi di lipidi. Diffonde bene in molti tessuti e liquidi e viene ampiamente

metabolizzata a livello epatico. È indicata in unica somm settimanale in associazione con isoniazide nella fase di

mantenimento del trattamento antitubercolare limitatamente ai pz HIV neg, con TBC polmonare no

cavitaria che hanno escreato negativo dopo i primi 2 mesi di trattamento.

Altre rifamicine:

- Rifaximina: la rifaximina può inibire la divisione dei batteri che promuovono la deaminazione dell’urea,

riducendo la produzione di ammoniaca e altri composti ritenuti importanti per la patogenesi

dell’encefalopatia epatica. Quindi è indicata nel trattamento dell’encefalopatia epatica.

- Rifalazil: è una benzossiazinorifamicina attualmente in corso di valutazione. Sembra molto efficace

contro patogeni intracellulari come le Clamidie e i micobatteri.

Paratore Mattia

CHEMIOTERAPICI ANTI-TBC

La TBC nonostante i progressi della terapia farmacologica rimane la prima causa al mondo di mortalità da

malattie infettive, soprattutto nei Paesi a basso e medio reddito e con elevata prevalenza d’infezione da HIV. Nei

Paesi industrializzati è particolarmente diffusa tra gli immigrati provenienti da aree endemiche e in altre

categorie come carceri, comunità ecc.

Nel corso dell’ultimo decennio a complicare la situazione vi è stata una rapida diffusione di ceppi con resistenza

multipla di tipo MDR (resistenti a rifampicina e isoniazide) e XDR (MDR+ resistenza a fluorochinoloni + 1 tra i

farmaci iniettabili di II linea come amikacina, kanamicina a capreomicina). Si dice totalmente resistente ai

farmaci (TDR-TB), quando non è curabile con nessun farmaco attualmente esistente

La terapia della TBC è una terapia molto lunga rispetto alle terapie per le comuni malattie infettive. Questo

perché il micobatterio tubercolare ha una lenta crescita ed è localizzato a livello intracellulare. Per prevenire

inoltre l’insorgenza di ceppi resistenti è necessario impiegare politerapie con almeno 2 farmaci ai quali il batterio

sia sensibile.

I farmaci antitubercolari possono essere divisi in:

- Farmaci di I scelta: rifampicina (rifabutina e rifapentina), isoniazide, pirazinamide ed etambutolo;

- Farmaci di II scelta: ac para-aminosalicilico (PAS), cicloserina, etionamide/protionamide,

capreomicina, amikacina/kanamicina, fluorochinoloni, linezolid, clofazimina.

Il trattamento oggi raccomandato per la TBC polmonare causata da M. tuberculosis farmaco-sensibile dura 6

mesi e prevede una fase iniziale di attacco che dura 2 mesi in cui vengono utilizzati 3 farmaci (isoniazide +

rifampicina + 1 altro di prima linea), e una fase di mantenimento di 4 mesi con isoniazide e rifampicina

per assicurare l’eradicazione. Nelle aree in cui sono note le resistenze, in attesa dell’antibiogramma, il

trattamento deve essere iniziato con 4 farmaci e prolungato per 12 mesi.

I farmaci di II linea trovano impiego nel trattamento della TBC sostenuta da ceppi con resistenza multipla come

MDR e XDR o in pz che non tollerano i farmaci di prima scelta. Sono meno efficaci, più costosi e più tossici.

Anti-TBC di prima scelta

1. RIFAMPICINA e DERIVATI

Sono assieme all’isoniazide gli antitubercolari più importanti. Per le indicazioni vd capitolo precedente.

2. ISONIAZIDE

L’isoniazide (o idrazide dell’ac isonicotinico) è assieme alla rifampicina il farmaco più importante per il

trattamento e la profilassi della TBC.

Meccanismo d’azione

Questo farmaco ha attività battericida nei confronti dei batteri in attiva moltiplicazione e attività

batteriostatica nei confronti di quelli quiescenti. I micobatteri sensibili sono soprattutto il M. tuberculosis e il M.

bovis. L’isoniazide agisce sugli enzimi enoil-ACP-reduttasi e b-cheto-ACP-sintetasi, due enzimi chiave

coinvolti nella sintesi degli ac micolici che contribuiscono alla formazione della parete cellulare dei

micobatteri. Essendo un analogo della nicotinamide e della piridossina ostacola la sintesi del NAD e l’attività

degli enzimi che richiedono piridossal-P come cofattore.

La resistenza verso l’isoniazide può insorgere o per mutazione o iperespressione dei geni che codificano per i

due enzimi detti prima o per mutazioni che attivano il farmaco. Infatti l’isoniazide è un pro-farmaco che viene

attivato da una catalasi-perossidasi batterica detta KatG.

Paratore Mattia

Farmacocinetica

L’isoniazide può essere somministrata sia per os che per via parenterale (ev o im). Quando viene somm per os il

suo assorbimento è rapido e completo ma può essere rallentato dall’assunzione di antiacidi contenenti alluminio

o cibi ad alto contenuto di lipidi o carboidrati. L’isoniazide viene metabolizzata a livello epatico. In base all’etnia

possiamo distinguere tra acetilatori lenti e acetilatori rapidi e questo è da considerare perché la velocità di

acetilazione modifica la biodisponibilità del farmaco e la sua emivita. I metaboliti sono escreti per via renale ma

la dose prescritta in genere non necessita di correzioni nei pazienti affetti da IR. Il farmaco diffonde bene nei

tessuti, liquidi, liquor e secrezioni.

ADR

L’incidenza delle ADR è di circa il 5% e comprendono eruzioni cutanee, febbre, ittero e neuriti periferiche. Raro è

lo sviluppo di reazioni da ipersensibilità. L’accumulo di un metabolita, l’acetil-idrazina, può avere effetti tossici

sul fegato e in circa 1/5 dei pz trattati si può riscontrare un aumento delle transaminasi e della bilirubinemia.

Molte di queste reazioni avverse sono dovute alla competizione dell’isoniazide con il piridossal-P quindi possono

essere prevenuti con un apporto di vit B6.

Interazioni

L’isoniazide è un inibitore del CYP2E1 che partecipa al metabolismo di molti farmaci tra cui carbamazepina,

teofillina, warfarin, paracetamolo e benzodiazepine, quindi può aumentare la tossicità da questi farmaci. Inoltre

è un inibitore della MAO. Il PAS riduce l’acetilazione dell’isoniazide prolungandone l’emivita; il prednisone ha

effetto opposto. Non deve essere somministrata con il cibo perché c’è una riduzione della biodisponibilità.

L'isoniazide:

- inibisce il metabolismo epatico della fenilidantoina; l'innalzamento dei livelli nel sangue di quest'ultima

può condurre ad uno stato tossico con movimenti rapidi ed involontari dei globi oculari, mancanza di

coordinamento muscolare e stato di torpore. L'associazione dei due farmaci deve essere pertanto fatta

solo se necessaria e riducendo opportunamente il dosaggio della fenilidantoina.

- L'alluminio idrossido (antiacido) riduce l'assorbimento intestinale dell'isoniazide la cui

somministrazione deve avvenire almeno un'ora prima rispetto all'antiacido.

3. ETAMBUTOLO

È un antitubercolare di prima scelta attivo contro i micobatteri in attiva proliferazione (batterostatico). È

indicato nel trattamento empirico dell’infezione da M. tuberculosis e M. avium. Nel trattamento della TBC

polmonare è usato con gli altri 3 farmaci di prima scelta se si sospetta resistenza alla isoniazide.

Agisce interferendo con la sintesi degli arabino-galattani che sono componenti della parete micobatterica. La

resistenza contro l’etambutolo è rara e si instaura lentamente per mutazione degli enzimi che va a blocccare.

Dopo somm per os viene assorbito per l’80%, tende a concentrarsi negli eritriciti e da qui poi viene lentamente

ceduto al plasma. Diffonde poco nel SNC. A livello epatico viene metabolizzato prima in aldeide e poi in ac

dicarbossilico. Ha una eliminazione prevalentemente renale per cui si accumula in caso di IR.

Per quanto riguarda le ADR sono rappresentate da:

- Neurite ottica retro-bulbare: comporta riduzione dell’acuità visiva o della percezione del colore verde o

la perdita della capacità di differenziare il rosso dal verde. È una reazione reversibile in genere, dose e

tempo dipendente.

- Epatotossicità

- Altre più rare: rash, cefalea, vertigini.

L’etambutolo può ridurre l’escrezione renale di ac urico.

Paratore Mattia

PIRAZINAMIDE

4.

È un derivato sintetico dell’isoniazide. Ha attività solo su M. tuberculosis e in particolare sui micobatteri

intracellulari in quanto l’ambiente intracellulare leggermente acido favorisce l’azione del farmaco. Il

meccanismo d’azione non è del tutto noto. Si sa che viene trasformata da un sistema enzimatico batterico

L’azione sterilizzante si esplica soprattutto su quella popolazione batterica che ha una bassa e irregolare velocità

di replicazione e che è quindi poco sensibile all’isoniazide.

La pirazinamide entra nella cellula del micobatterio attraverso un trasporto attivo presente sulla membrana cellulare. Nel

citoplasma del batterio è presente un enzima, detto Pirazina Amidasi, che converte la pirazinamide in acido pirazinoico.

Avendo l'acido un gruppo carbossilico, al pH 7,4 del citoplasma, sarà deprotonato e quindi il protone viene rilasciato

nell'ambiente cellulare, facendo sì che il pH citoplasmatico diventi acido. Il pH acido causa l'inattivazione e il

malfunzionamento di pompe di membrana che sono essenziali per il nutrimento del batterio, che trovandosi senza

nutrimento muore.

La pirazinamide è assorbita in maniera efficace se somministrata oralmente. Attraversa le meningi infiammate,

per cui trova impiego nella terapia della meningite tubercolare. È metabolizzata dal fegato e i suoi metaboliti

sono escreti dai reni. Attenzione a somministrare il farmaco in corso di insufficienza renale.

Gli effetti collaterali più importanti sono l'iperuricemia (con casi acuti di gotta) e la tossicità epatica. Non

dovrebbe essere somministrata in pz epatopatici e in pz con attacchi di gotta.

Anti-TBC di seconda scelta

1. STREPTOMICINA

È un aminoglicoside attivo contro il M.tuberculosis ed è stato il primo farmaco utilizzato per il trattamento della

TBC. Per le resistenze e la tossicità oggi è considerato un farmaco di seconda linea. Nella fase iniziale della

terapia può essere utilizzata al pari dell’etambutolo.

2. AC PARA-AMINOSALICILICO (PAS)

Il PAS è un analogo strutturale dell’ac para-aminobenzoico (PABA) con cui compete nella via metabolica che

porta alla sintesi di acido folico, nella tappa catalizzata dall’enzima diidropteroato sintetasi. In questo modo

esercita attività batteriostatica selettivamente sul M. tuberculosis. È indicato nel trattamento della TBC resistente

sostenuta da batteri sensibili.

Viene somm per os, assorbito rapidamente e distribuzione buona ai tessuti e fluidi. Ha breve emivita e dopo

essere stato acetilato viene eliminato con le urine. È controindicato nei casi di IR grave perché su può avere

accumulo di metaboliti acetilati.

Le ADR più importanti sono a carico del sistema gi per azione irritativa sulle mucose. Se assunto per lunghi

periodi può causare ipotiroidismo.

3. CICLOSERINA (vd pag 11)

4. ETIONAMIDE

Anche questa molecola è un derivato della nicotinamide e mostra quindi analogie strutturali con la isoniazide e la

pirazinamide. Il suo spettro è ristretto a M. tuberculosis. Interferisce con la sintesi degli acidi micolici come

l’isoniazide ma a differenza di questa la sua attivazione è indipendente dalla KatG per cui conserva la sua attività

nei confronti dai micobatteri resistenti all’isoniazide per mutazione di KatG.

Il suo assorbimento è rapido e non influenzato da cibi e antiacidi. Viene ampiamente metabolizzata a livello

epatico dal CYP3A per cui inibitori e induttori di questo enzima possono modificarne la biodisponibilità.

Le principali ADR sono a livello gi con sensazione di gusto metallico, nausea, vomito, anoressia e disturbi

addominali. Possibile la tossicità epatica e sintomi a carico del SNC come disturbi olfattivi, vista annebbiata,

diplopia, tremori e cefalea. Possibili anche disturbi endocrini come ipotiroidismo, alopecia, impotenza e

ginecomastia.

Paratore Mattia

È teratogena negli animali da lab quindi non si usa in gravidanza.

La propionamide ha caratteristiche simili alla etionamide.

5. CAPREOMICINA

Farmaco iniettabile di natura polipeptidica utilizzato nei casi di TBC resistente ad altri agenti. Ha attività

batteriostatica a basse concentrazioni e battericida ad alte concentrazioni. È un inibitore della sintesi proteica

che agisce sulla subunità 16s (si pensa). Non penetra nel liquor e viene eliminato per via renale. Il suo uso è

limitato da ototossicità e nefrotossicità. Non si somministra in gravidanza.

6. AMIKACINA/KANAMICINA

Sono 2 aminoglicosidi che possono essere utilizzati nella terapia di seconda linea della TBC. Rispetto alla

streptomicina sono meno ototossici ma più nefrotossici.

7. FLUOROCHINOLONI

Alcuni fluorochinoloni sono dotati di attività battericida contro M. tuberculosis e vengono pertanto utilizzati

come farmaci di seconda linea nel trattamento della TBC-MDR o come farmaci di prima linea nel caso uno dei

farmaci di prima linea non venga tollerato. Tra questi abbiamo ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e

gatifloxacina. Nelle linee guida più recenti la levofloxacina è indicato come il farmaco di scelta perché più

tollerata nelle somministrazioni a lungo termine. Le reazioni avverse sono poco frequenti.

8. LINEZOLID

È un oxazolidinone che ha mostrato efficacia nei confronti del micobatterio MDR e XDR. Viene utilizzato in questi

casi in combinazione con altri antitubercolari di seconda linea. Usato per lunghi periodi risulta

ematologicamente tossico ed è un farmaco costoso.

9. CLOFAZIMINA

È una fenotiazina attiva contro M. tuberculosis ma soprattutto contro i micobatteri atipici e M. leprea. Ha anche

proprietà antinfiammatorie. È utilizzato infatti nel trattamento della lebbra in associazioni a rifampicina e

dapsone.

Paratore Mattia

Paratore Mattia

SULFAMIDICI e DIAMINOPIRIMIDINE

SULFAMIDICI

I sulfamidici sono antibatterici di sintesi (chemioterapici propriamente detti). Il capostipite di questa classe fu la

sulfanilamide. Numerosissimi sulfamidici furono poi sintetizzati successivamente a partire dalla sulfanilamide.

Quando vennero introdotti furono farmaci molto importanti nel trattamento delle infezioni ma oggi sono stati

sostituiti da antibatterici più efficaci e meno tossici.

Classificazione

Possiamo distinguere i sulfamidici in base all’emivita in:

- A breve durata d’azione (< 7h)

Sulfametazina

 Sulfametizolo

- A media durata d’azione (< 24h)

Sulfadiazina

 Sulfametossazolo

- A lunga durata d’azione (> 24h)

Sulfalene

- A lunghissima durata d’azione (> 48h)

Sulfadossina

In base all’utilizzo clinico li distinguiamo in:

- Sulfamidici per uso sistemico;

- Sulfamidici ad azione urinaria;

- Sulfamidici ad azione intestinale.

Alcuni sono impiegati per uso topico o per usi particolari come la sulfasalazina nel Cronh e nella colite ulcerosa.

Meccanismo d’azione

I sulfamidici sono agenti ad azione batteriostatica. L’associazione con trimetoprim può determinare un effetto

battericida. I sulfamidici sono strutturalmente analoghi del PABA (ac para-aminobenzoico), un substrato

dell’enzima diidro-pteroato sintetasi, essenziale per la sintesi dell’acido folico. L’acido folico è essenziale per la

sintesi degli acidi nucleici e aminoacidi senza i quali il batterio non può replicarsi. I batteri sono naturalmente

resistenti se non necessitano di ac folico o se non lo sintetizzano. Le cellule eucariotiche utilizzano l’ac folico

proveniente principalmente dalla dieta e non sono capaci di sintetizzarlo per cui i sulfamidici risultano

abbastanza selettivi per le cellule batteriche.

Le diaminopirimidine agiscono invece sull’ enzima di una delle tappe successive che è la diidrofolato reduttasi

che sintetizza la forma attiva del folato.

Resistenze: la resistenza ai sulfamidici può insorgere per diminuita affinità dell’enzima per il farmaco, per

aumento dell’inattivazione del farmaco, per sintesi attraverso una via alternativa dell’ac folico, per aumento della

sintesi di PABA.

Spettro antibatterico e indicazioni

Sulfamidici e diaminopirimidine hanno un’azione ad ampio spettro, sia contro gram pos che neg. L’attività verso

gli anaerobi è generalmente scarsa. P. aeruginosa, treponemi, rickettsie, micoplasmi e micobatteri sono

resistenti. L’associazione sulfamidici – diaminopirimidine ha effetto sinergico. Sulfadiazina, sulfametossazolo e

sulfisossazolo sono i sulfamidici più attivi re più comunemente impiegati in associazione con trimetoprim.

L’utilità di questi farmaci sta però via via diminuendo a causa delle resistente.

Paratore Mattia

I sulfamidici sono indicati oggi in alcune infezioni:

- Nocardiosi

- IVU acute non complicate (in associazione con trimetoprim)

- Profilassi e terapia della polmonite da P. jiroveci (in associazione con trimetoprim)

- Uso topico in alcune infezioni oculari e nella vaginosi batterica

- Sulfadiazina + pirimetamina nei casi di malaria resistente, toxoplasmosi cerebrale, profilassi febbre

reumatica, infezioni fa meningococco sensibile e acantameba.

La sulfadiazina argentica è impiegata nell’uso esterno per il trattamento delle ustioni. È attiva anche contro P.

aeruginosa.

Farmacocinetica

I sulfamidici vengono somministrati per os. Vengono rapidamente e completamente assorbiti e si distribuiscono

ampiamente nei vari tessuti e liquidi (pleurico, peritoneale, sinoviale, oculare e liquor). Passano la placenta.

Dopo essere stati assorbiti subiscono il metabolismo epatico e vengono acetilati (con differenza tra acetilatori e

rapidi) o glucuronati. Entrambi i metaboliti sono inattivi ma i primi sono più tossici e meno idrosolubili dei

secondi. In circolo i sulfamidici possono essere presenti in 3 forme: libera, legata a proteine e dentro i g.rossi. La

quota libera è quella attiva e in grado di diffondere nei tessuti. Il legame farmacoproteico è diverso da un

sulfamidico all’altro; i sulfamidici in commercio hanno un legame tra il 60-70%. Alcuni hanno un legame molto

forte, tale da spiazzare farmaci già legati e creare interazioni (come con i dicumarolici).

I sulfamidici vengono eliminati principalmente per via urinaria, per filtrazione e secrezione tubulare. La

clearance può variare da molecola a molecola e ciò rispecchia la diversa emivita delle varie molecole. Si

comportano come ac deboli quindi l’alcalinizzazione delle urine ne favorisce l’eliminazione.

L’emivita dipende quindi dalla velocità di assorbimento, dal metabolismo epatico e dalla clearance renale.

Alcuni sulfamidici non vengono assorbiti ma vengono attivati dal microbiota intestinale e qui esplicano la loro

azione antibatterica in caso di infezioni del tratto gi.

ADR

Sono numerose e varie:

- Danni renali: i metaboliti acetilati precipitano causando cristalluria e danno renale.

- Ipersensibilità: febbre, rash, eritema fino alla malattia da siero. Dopo sensibilizzazione si può

manifestare reattività crociata con molecole strutturalmente simili (sulfaniluree, diuretici sulfamidici

ecc). Sono noti rari casi di sindrome di Steven-Jonhson e sindrome di Lyell.

- Febbre da farmaco: possono svelare un LES quiescente

- Sistema emopoietico: possono causare anemia emolitica acuta (patogenesi non nota) ma anche

agranulocitosi e anemia aplastica, eventi rari che possono essere attribuiti alla mielotossicità.

DIAMINOPIRIMIDINE

Comprende trimetoprim, pirimetamina, tetroxoprim e cicloguanil, diversi per la selettività con cui sono capaci di

inibire la diidrofolato-reduttasi batterica o eucarotica. Ad es il trimetoprim esercita una tossicità selettiva nei

confronti di molte specie microbiche mentre la pirimetamina presenta attività selettiva contro i protozoi.

Trimetoprim

Il trimetoprim e i suoi analoghi vennero introdotti in terapia in associazione ai sulfamidici (il più famoso è il

trimetoprim + sulfametossazolo = cotrimossazolo) per impedire la selezione di ceppi resistenti ma in realtà oggi

si sa che il trimetoprim può anche essere somministrato da solo ed è indicato per il trattamento delle IVU non

complicate, infezioni delle vie respiratorie (da P. carinii con il sulfamidico) e prostatiti. È attivo verso numerosi

cocchi gram pos (non gli enterococchi) e neg come E.coli, H.influenzae, Proteus, Klebsiella ecc. Non è attivo su

Pseudomonas. Viene somministrato per via orale ed essendo molto lipofilo si distribuisce in numerosi tessuti ed

organi soprattutto polmoni, prostata, muscosa gi, fegato, colecisti, rene e cute.

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Cotrimossazolo (es: Bactrim)

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, codice ATC: J01EE01

Bactrim perfusione rappresenta un esempio di sinergismo con potenziamento tra due sostanze. L'associazione

conduce ad una azione farmacologica superiore a quella esercitata individualmente dai singoli componenti, dato

che questi agiscono simultaneamente su due punti consecutivi del metabolismo batterico. Come tutte le sostanze

ad azione sulfamidica, anche il SMZ compete con l'assunzione da parte dei batteri di acido p-aminobenzoico

inibendo così la sintesi dell'acido folico; intervenendo in un processo esclusivamente batterico, non risulta lesivo

per la cellula umana. Il TM agisce sulla tappa enzimatica successiva, bloccando la diidrofolico-reduttasi batterica

e potenziando così l'effetto della precedente inibizione. L'affinità del TM per questo enzima batterico è almeno

10.000 volte superiore a quella per l'enzima delle cellule umane: la sua azione di blocco è perciò selettiva. In

conseguenza del doppio blocco sequenziale operato dalle due sostanze il risultato della loro associazione risulta

superadditivo, con effetto battericida. Lo spettro d'azione di Bactrim perfusione è molto ampio e comprende

numerosi germi Gram+ e Gram- e agenti responsabili di infezioni opportunistiche come Pneumocystis carinii,

Toxoplasma gondii, Cryptococcus, Nocardia, Isospora, Coccidioides, Mycobacterium avium ecc.

Proprietà farmacocinetiche: I due componenti di Bactrim perfusione presentano assorbimento e cinetica ematica

sovrapponibili in modo soddisfacente. Entrambi i farmaci si distribuiscono nei tessuti, diffondendo

nell'espettorato, nella saliva, nelle secrezioni tracheobronchiali, nell'umor acqueo, nel liquido cefalo-rachidiano,

nel secreto vaginale, nel liquido sinoviale ed in quello prostatico. Sia il trimetoprim che il sulfametoxazolo

presentano una emivita plasmatica di circa 12 ore e vengono eliminati per via urinaria in quantità elevata.

Eventi avversi segnalati nella popolazione generale dei pazienti trattati con TM-SMZ:

- Infezioni e infestazioni Molto raro: Sono state segnalate infezioni fungine, quali la candidiasi.

- Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Molte delle alterazioni ematologiche osservate sono state lievi, asintomatiche e

reversibili con la sospensione della terapia. Le alterazioni più comunemente osservate sono state leucopenia,

granulocitopenia e trombocitopenia. Molto raro: Si possono verificare agranulocitosi, anemia (megaloblastica,

emolitica/autoimmune, aplastica), pancitopenia, metemoglobinemia, eosinofilia (associata con DRESS), ipoprotrombinemia,

alterazioni del metabolismo dei folati.

- Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità. Come con qualsiasi altro

farmaco, si possono verificare reazioni allergiche, anche crociate, in pazienti ipersensibili a uno dei componenti: per esempio,

reazioni cutanee e mucose generalizzate, orticaria, dermatite esfoliativa, febbre, edema angioneurotico, reazioni anafilattoidi

e malattia da siero, DRESS (rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), polmonite interstiziale. Sono stati segnalati

casi di infiltrati polmonari come quelli verificatisi nelle alveoliti eosinofile o allergiche. Questi possono manifestarsi con

sintomi quali tosse o difficoltà respiratorie. Nel caso tali sintomi compaiano o peggiorino inaspettatamente, il paziente deve

essere rivisitato e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Bactrim perfusione. In aggiunta,

sono stati riportati casi di periarterite nodosa e miocardite allergica.

- Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro: La somministrazione di TM ad alte dosi, come nei casi di polmonite

da Pneumocystis carinii, determina un progressivo, ma reversibile, aumento delle concentrazioni sieriche di potassio in molti

pazienti. Anche alle dosi raccomandate, TM può determinare iperkaliemia se somministrato a pazienti con un disturbo del

metabolismo del potassio, insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci che determinano iperkaliemia. Si

raccomanda un controllo del potassio sierico in questi pazienti. Sono stati segnalati casi di iponatremia. Sono stati riportati

casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con TM-SMZ, in genere dopo pochi giorni di terapia. I pazienti con ridotta

funzionalità renale, patologia epatica o malnutrizione o che sono trattati con alte dosi di TM-SMZ sono particolarmente a

rischio.

- Disturbi psichiatrici Molto raro Sono stati descritti casi singoli di allucinazioni.

- Patologie del sistema nervoso Molto raro Neuropatia (che include le neuriti periferiche e le parestesie), uveite. Sono stati

segnalati meningite asettica o sintomi simil-meningei, atassia, convulsioni, tinnito, vertigini, cefalea, depressione mentale,

insonnia e astenia.

- Patologie gastrointestinali Comune Nausea (con o senza vomito) Raro Stomatite, glossite, diarrea. Molto raro Dolori

addominali, colite pseudomembranosa. Sono stati segnalati casi di pancreatite acuta; molti pazienti sono affetti da patologie

gravi tra cui AIDS. Patologie epatobiliari Molto raro Sono stati descritti livelli elevati di transaminasi e bilirubina, epatite,

colestasi, necrosi epatica, casi isolati di sindrome del dotto biliare evanescente, ittero.

- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Sono state descritte reazioni cutanee multiple; queste sono

generalmente di lieve entità e rapidamente reversibili dopo sospensione del trattamento. Molto raro Come molti altri farmaci

contenenti sulfonamidi, Bactrim perfusione è stato correlato a fotosensibilità. Gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) come la

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sindrome di Stevens –Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), DRESS (rash da farmaco con eosinofilia e sintomi

sistemici), sono state segnalate. Eritema multiforme, porpora e porpora di Henoch-Schoenlein.

- Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Molto raro Sono stati segnalati casi di artralgia

e mialgia e casi isolati di rabdomiolisi.

- Patologie renali e delle vie urinarie Molto raro Sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità renale, nefrite interstiziale,

livelli ematici elevati di azotemia (BUN), albuminuria, ematuria, livelli elevati di creatinina e cristalluria. Le sulfonamidi,

compreso Bactrim perfusione, possono indurre un aumento della diuresi, in particolare in pazienti affetti da edema di origine

cardiaca.

Come possiamo riassumere è molto ben tollerato.

FARMACI ANTIFUNGINI

Possiamo distinguere i principali agenti antifungini in base al meccanismo d’azione in:

- Antibiotici polienici (amfotericina B)

- Flucitosina

- Azoli

- Allilamine

- Echinocandine

AMFOTERICINA B

L’amfotericina B è un antibiotico polienico prodotto dallo Streptomices nodosus, indicato nel trattamento della

maggior parte delle micosi sistemiche gravi sostenute da patogeni sensibili nonostante abbia un indice

terapeutico non ottimale con gravi e frequenti reazioni avverse tra cui nefrotossicità, reazioni acute (febbre,

brividi), specie nella formulazione con sodio-desossicolato (amfotericina B convenzionale) con cui è stata

resa solubile (amfotericina B è insolubile). Allo scopo di migliorarne l’indice terapeutico sono state sviluppate

nuove formulazioni con vettori lipidici (ABLC) o in formulazione liposomiale (L-AmB) che possono essere

somministrate nei pz intolleranti alle formulazioni convenzionali (con intolleranza acuta o tossicità renale) o nei

pz ad alto rischio di tossicità renale.

Farmacodinamica

Il farmaco ha attività fungicida contro molte specie micotiche tra cui Candida, Criptococco, Aspergillus,

Istoplasma e Coccidioides. Agisce mediante il legame con l’ergosterolo della membrana cellulare fungina con

conseguente danno di membrana, fuoriuscita di materiale citoplasmatico e morte cellulare. Il legame

dell’amfotericina B con gli steroli delle membrane delle cellule umane può causare tossicità, tuttavia il farmaco

ha un’affinità maggiore per l’ergosterolo fungino che non per il colesterolo delle cellule umane.

Farmacocinetica

L’amfotericina B non viene assorbita dal tratto Gi quindi deve essere somministrata per via ev in infusione lenta.

Può essere somministrata anche per via intratecale per il trattamento di meningiti perché non passa la BEE. Si

lega ampiamente alle proteine plasmatiche e si distribuisce bene in tutto l'organismo e nei tessuti, ma

scarsamente nell'occhio e nel liquidoperitoneale e pleurico. Le varie formulazioni hanno comunque una cinetica

diversa l’una dall’altra: L-Amb ha livelli ematici maggiori ma Vd e Cl minori; ABLC presente invece minori conc

plasmatiche ma un più ampio Vd.

Nota: a causa della dimensione dei liposomi non c’è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si

evita l’interazione dell’amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le

presentazioni di amfotericina convenzionale.

ADR

- Reazioni acute molto frequenti: febbre e brividi dalla prima infusione.

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- Nefrotossicità molto frequente: in genere reversibile; bisogna ridurre la posologia se la creatininemia

supera i 3,5 mg/dl. Fare attenzione alla somministrazione con altri farmaci nefrotossici come

aminoglicosidi e ciclosporina.

- Altre reazioni avverse: reazioni a carico del sistema cardio-circolatorio (ipo-ipertensione, aritmie), a

carico del SNC (cefalea, convulsioni), a carico del sistema emopoietico (anemia, leucopenia,

agranulocitosi).

Queste reazioni sono più rare e meno marcate con le nuove formulazioni.

FLUCITOSINA

È un antimetabolita attivo contro le varie specie di criptococco e candida, che dopo l’avvento dei triazoli ha un

impiego terapeutico molto limitato e in associazione con altri farmaci perché in monoterapia i miceti sviluppano

rapida resistenza. Oggi è indicata nel trattamento della criptococcosi e candidosi in combinazione con

amfotericina B o fluconazolo.

Una volta penetrata nella cellula fungina viene trasformata da una citosina-deaminasi fungina in fluorouracile e

compete con l’uracile interferendo nella sintesi dell’RNA e con il metabolismo delle pirimidine. Tale attivazione

non si ha nelle cell eucariotiche umane. Ha attività t-dipendente.

Viene somministrata per os e molto ben assorbita. Si lega poco alle proteine plasmatiche e quindi si distribuisce

molto bene anche a livello liquorale. Non viene metabolizzata e viene eliminata per via renale per filtrazione in

forma immodificata. La posologia va ridotta in caso di IR.

Ha tossicità elevata nei confronti dei tessuti rapidamente proliferanti come midollo osseo (causa anemia,

leucopenia e trombocitopenia) e mucosa gi (dolore add, nausea, vomito, diarrea e anoressia).

AZOLI

Gli azoli sono degli antifungini che hanno in comune il meccanismo d’azione che consiste nell’inibizione della

sintesi dell’ergosterolo agendo sull’enzima lanosterolo c14 demetilasi. In questa classe possiamo distinguere

triazoli (fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo) e imidazoli (ketoconazolo, miconazolo). I

triazoli sono i più usati anche per il trattamento di micosi sistemiche mentre gli imidazoli essendo più tossici,

vengono utilizzati in preparazioni topiche (ad es il ketoconazolo in Italia è venduto come Nizoral in formulazione

di shampoo o di crema). Tutti gli azoli sono inibitori dei CYP con potenza variabile e hanno attività tempo-dip.

Sono controindicati in gravidanza perché potenzialmente taratogeni.

FLUCONAZOLO

Il fluconazolo mostra attività fungistatica nei confronti di numerosi funghi come Candida, Cryptococcus

neoformans, Coccidioides immitis ecc. Non è efficace contro Aspergillus che è intrinsecamente resistente. Ha

attività tempo-dip. È indicato principalmente per il trattamento e la profilassi delle infezioni da Candida, invasive

o superficiali, specie nei pz immunocompromessi, e nella criptococcosi (soprattutto meningite da criptococco).

Può essere somministrato sia per via ev che per os. È un farmaco moderatamente lipofilo che mostra una

biodisponibilità del 90% dopo somm orale. Si distribuisce ampiamente nell’organismo anche nei siti

difficilmente accessibili come occhio e liquor. Viene eliminato principalmente per via renale.

È un farmaco ben tollerato che ha tra le ADR più comuni cefalea e disturbi gi, anche se è potenzialmente

epatotossico. È controindicato in gravidanza perché potenzialmente teratogeno.

Il fluconazolo è un potente inibitore dei CYP2C9, CYP2C19 e moderato nei confronti del CYP3A4 -> possibili

interazioni con farmaci che siano substrati di tali isoenzimi come ad es warfarin (rischio emorragico),

fluvastatina (rabdomiolisi), tacrolimus e ciclosporina (rischio nefro e ototossicità), diazepam, triazolam (rischio

depressione respiratoria).

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ITRACONAZOLO

Rispetto al fluconazolo ha uno spettro d’azione più ampio che comprende Aspergillus e altri patogeni più rari

come Blastomyces. È indicato nella profilassi e terapie di numerose infezioni fungine invasive o superficiali

come nella profilassi dell’aspergillosi nel pz immunodepresso. Ha attività tempo-dip.

È un farmaco molto liposolubile che può essere somm per os o per via ev (quest’ultimo non disponibile in Italia).

La sua biodisponibilità in seguito a somm per os è molto variabile ed è migliore se associata all’assunzione di cibi

particolarmente lipidici o ad una bevanda che aumenta l’ac gastrica (cola). Essendo molto lipofilo si lega per il

99% alle proteine plasmatiche. Viene ampiamente metabolizzato a livello epatico ed eliminato principalmente

con la bile (in minima parte per via renale).

L’itraconazolo è metabolizzato dal CYP3A4 di cui è anche potente inibitore. Bisogna porre attenzione sia alla

interazione con farmaci induttori del CYP34A come la rifampicina e la fenitoina che possono annullare l’efficacia

del farmaco, sia all’interazione con potenti inibitori del CYP3A4 come farmaci antiretrovirali (ritonavir,

indinavir) e alcuni macrolidi che possono aumentarne l’emivita. Inoltre bisogna stare attenti all’utilizzo di

farmaci in cosomministrazione con itraconazolo che siano substrati del CYP3A4 (warfarin, atorvastatina,

chinidina (-> rischio aritmie per prolungamento QT), ciclosporina ecc).

Le ADR più frequenti sono cefalea e disturbi gi. Anche questo è potenzialmente epatotossico. È controindicato in

gravidanza perché potenzialmente teratogeno.

VORICONAZOLO

Ha uno spettro d’azione ampio che include Candida, Aspergillus e altri patogeni più rari. È un farmaco molto

lipofilo, somministrabile per os o per via ev. Si distribuisce ampiamente a tutti i tessuti compreso occhio e liquor.

Viene metabolizzato a livello epatico dal CYP2C19. Solo in minima parte viene eliminato per via renale.

È indicato nella terapia di alcune gravi infezioni fungine sistemiche (aspergillosi e candidosi invasive). È un

potente inibitore del CYP2C9 e CYP3A4 -> occhio alle interazioni.

Tra le ADR abbiamo transitorie alterazioni del visus (causate da interazioni a livello retinico), reversibili e che

compaiono principalmente nella prima sett di trattamento, innalzamento delle transaminasi, cefalea e disturbi gi.

ALLILAMINE

Sono una serie di composti che inibiscono la sintesi dell’ergosterolo agendo sull’enzima squalene epossidasi. Tra

questi abbiamo la terbinafina che può essere formulata sia per uso topico che per somministrazione orale in

quanto si concentra a livello epidermico grazie alla sua elevata lipofilia. È indicata nel trattamento delle

dermatofitosi e di altre micosi superficiali della cute e delle unghia. La terbinafina ha attività fungicida. Viene

rapidamente metabolizzata dagli isoenzimi CYP con la produzione di metaboliti inattivi che verranno eliminati

principalmente per via renale. Per quanto riguarda le interazioni dobbiamo dunque tener conto degli induttori e

degli inibitori dei CYP. Tra le ADR più comuni abbiamo: riduzione dell’appetito, cefalea, disturbi gi, reazioni

cutanee allergiche.

ECHINOCANDINE

Le echinocandine sono una classe recenti di antimicotici il cui capostipite è rappresentato dalla caspofungina,

seguita dalla anidulafungina e infine dalla micafungina (non ancora in commercio). Sono delle molecole che

agiscono inibendo la sintesi della parete fungina, in particolare inibiscono l’enzima b1,3D-glucano sintetasi.

Hanno quindi una tossicità selettiva nei confronti delle cellule fungine e per tanto sono ben tollerati.

Sono tutte e 3 molecole ad alto PM che possono essere somministrate esclusivamente per via ev perché hanno

una biodisponibilità orale molto ridotta. A causa del loro elevato PM non attraversano facilmente le membrane e

non raggiungono concentrazioni terapeutiche nell’occhio e nel liquor.

Hanno uno spettro che comprende la maggior parte delle specie di Candida e di Aspergillus. Il Criptococcus è

intrinsecamente resistente per la differente composizione della parete. Hanno attività concentrazione-dip.

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- Anidulafungina: è indicata nel trattamento della candidiasi invasiva e orofaringea; ha come via di

eliminazione principale una lenta degradazione chimica spontanea. Non subisce alcuna

metabolizzazione epatica quindi ha un basso potenziale di interazione con altri farmaci. Anche

l’eliminazione renale è minima.

- Caspofungina: è indicata nel trattamento della candidiasi invasiva e orofaringea e nella terapia empirica

della neutropenia febbrile e nella terapia di salvataggio nei pz con aspergillosi refrattaria ad altri

antimicotici; viene metabolizzata e successivamente escreta per via renale e biliare. Nonostante la

metabolizzazione epatica ha un basso potenziale d’interazione.

In genere sono farmaci ben tollerati e le reazioni avverse di solito riscontrate sono di modesta entità. Tra queste

cefalea, nausea e vomito, transitorio aumento delle transaminasi.

FARMACI ANTIPROTOZOARI

FARMACI ANTIMALARICI

In base al ciclo biologico dei Plasmodi, possiamo dividere i farmaci antimalarici in:

- Schizonticidi ematici: clorochina, chinina, meflochina, alofantrina ma anche primachina, proguanile,

sulfamidici e pirimetamina;

- Schizonticidi tissutali: primachina;

- Gametocidi: primachina.

Gli schizontocidi attivi contro le forme eritrocitarie di impiego abituale sono: la chinina, la clorochina, gli

antifolici (sulfamidici e sulfoni) e gli antifolinici (proguanil, pirimetamina), i preparati di più recente

introduzione come la meflochina e l’alofantrina.

Gli unici farmaci attivi sulle forme epatiche preeritrocitarie sono gli 8-aminochinolinici (primachina e derivati).

Anche le tetracicline (doxiciclina) e la clindamicina possiedono una certa attività antimalarica e possono essere

utilizzate in associazione con la chinina.

Ottima efficacia schizontocida ha poi il qinghaosu (o artemisinina), estratto della pianta medicinale Artemisia

annua, e i suoi derivati di sintesi: due derivati lipofilici (artemetere ed artemotil), un derivato idrofilico

(artesunato) e un metabolita attivo (diidroartemisinina). La loro rapidità d’azione sembra superiore a quella

di tutti gli altri antimalarici, ma il tasso di recidive è elevato se usati in monoterapia (10-50%). L’associazione

con meflochina ha effetto sinergico con un tasso di guarigioni superiore al 90%. La combinazione con preparati a

lunga emivita (come la meflochina o la lumefantrina) consente di sfruttare le proprietà complementari dei due

composti, riducendo sensibilmente sia la frequenza delle recidive sia lo sviluppo di ceppi resistenti.

Attualmente si osserva la tendenza a identificare strategie terapeutiche di combinazione che consentano,

sfruttando le proprietà terapeutiche dei diversi preparati, di aumentare l’efficacia terapeutica e di ridurre la

diffusione dei ceppi di plasmodi farmacoresistenti. Si definiscono terapie di combinazione quelle

comprendenti due o più schizontocidi ematici che abbiano modalità di azione e bersagli parassitari

differenti. Le associazioni pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-sulfalene, proguanil-dapsone, clorproguanil-

dapsone, atovaquone-proguanil sono farmaci ad azione sinergica su un medesimo bersaglio parassitario e non

sono considerate terapie di combinazione. Le terapie di combinazione basate sulla artemisinina e i suoi

derivati (artemisinin-based combination therapy, ACT) vengono attualmente considerate il trattamento

di prima scelta sia per la notevole efficacia e rapidità di azione sia per la ridotta possibilità di selezionare

ceppi di plasmodi farmacoresistenti. I limiti di tali approcci terapeutici sono i costi e il potenziale aumento del

rischio di reazioni avverse ai farmaci. Sebbene esistano alcune differenze nell’assorbimento orale e nella

biodisponibilità delle diverse ACT, le combinazioni artemetere-lumefantrina, artesunato-amodiachina,

artesunato-meflochina, artesunato-pirimetamina/sulfadoxina sono considerate egualmente efficaci, a patto

Paratore Mattia

che nell’area geografica in cui viene acquisita l’infezione non esistano già forme farmacoresistenti al secondo

antimalarico della combinazione.

CLOROCHINA

La clorochina o 4-aminochinolina è indicata nella profilassi e trattamento dei quattro tipi di malaria patogeni per

l’uomo (ad eccezione dei ceppi clorochino-resistenti). È uno schizontocida ematico. È una base debole, e si

concentra nel lisosoma dei parassiti, possibilmente con un meccanismo di concentrazione del farmaco parassita-

specifico. La sua attività maggiore è rivolta contro i trofozoiti, distrugge anche i gametociti di P.vivax, P.malariae

ed P. ovale, mentre non agisce sui gametociti di P. falciparum, non ha effetto su sporozoiti, hipnozoiti o

gametociti. Il risultato della digestione dell'emoglobina da parte dei parassiti, l'eme, è molto tossico per i

parassiti stessi e quindi l'eme- plasmodio -polimerasi lo trasforma in una sostanza innocua per il parassita, un

pigmento rosso associato alla malaria. La clorochina interdice questa trasformazione e in questo modo l'eme

uccide il parassita per membranolisi. La clorochina provoca anche la frammentazione dell'RNA del parassita e

interferisce con il suo DNA.

È sommonistrata per os con una elevata biodisponibilità ma anche per via ev. Si distribuisce bene ai tessuti

compreso il SNC e attraversa la placenta. Viene eliminato principalmente per via renale.

È un farmaco di prima scelta nel trattamento della malaria eritrocitaria da P. falciparum anche se la resistenza ne

limita notevolmente l’uso. Può anche essere utilizzata per la profilassi.

CHININA

Il Chinino è un potente schizonticida del sangue efficace contro tutte e quattro le specie di plasmodio. È un

farmaco eritrocita e non ha effetto sulla fase eso - eritrocita o gametocita. Il suo meccanismo di azione è simile

alla Clorochina e interferisce anche con il DNA del parassita. Il chinino, somministrato per via endovenosa, è

tuttora la nostra arma più efficace nel trattamento della malaria grave, portando velocemente ad una clearance

della parassitemia ed allo sfebbramento. Gli effetti collaterali più frequenti sono conosciuti sotto il nome di

Chinconismo (nausea, cefalea, vertigini, disturbi visivi ed uditivi) In alcuni casi si può osservare una perdita

permanente dell'udito. Il chinino stimola le cellule ß del pancreas, inducendo una ipoglicemia, soprattutto l'uso

per via parenterale deve quindi essere accompagnato da somministrazione di glucosio per via endovenosa, sotto

stretto monitoraggio dei valori glicemici. È controindicato in pazienti con disturbi della conduzione cardiaca e

non dovrebbe essere usato in pazienti digitalizzati oppure sotto terapia con warfarin.

MEFLOCHINA

È un farmaco ad azione schizonticida rapida. Ha anche effetto gametocida in confronto a P.vivax e P.malariae, ma

non sui gametociti di P.falciparum. Il suo effetto antimalarico è probabilmente dovuto ad una inibizione di

proteasi acide e peptidasi nei vacuoli digestivi del plasmodio. Possiede una alta affinità per la membrana

eritrocitaria. La meflochina è un efficace schizonticida ematico raccomandato per aree dove vi è resistenza di P.

falciparum alla clorochina e alle associazioni sulfonamide/pirimetamina. Essa è anche molto attiva contro P.

vivax e P. malariae, e molto probabilmente anche contro P. ovale.

Come effetto collaterale inibisce anche l'acetilcolinesterasi e la buturilcolinesterasi, e questo meccanismo

d'azione spiega la frequente insorgenza di disturbi digestivi come ad esempio vomito e diarrea e disturbi a carico

del SNC, effetti collaterali che possono limitare l'utilizzo della meflochina per uso profilattico. Il farmaco è inoltre

controindicato in gravidanza che si dovrebbe evitare fino a tre mesi dopo la fine della assunzione, non può essere

somministrato a persone con storia clinica di convulsioni ed a pazienti psichiatrici.

Un altro limite della meflochina è la durata di somministrazione, che non dovrebbe superare i 3 mesi per la

profilassi.

La meflochina è controindicata in soggetti con nota allergia al farmaco o a farmaci a struttura chimica analoga

(chinino, chinidina), in gravidanza, in bambini al di sotto dei 5 kg di peso o età inferiore ai 3 mesi, soggetti con


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AUTORE

Rityanel

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+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Catania - Unict
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Rityanel di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Catania - Unict o del prof Sortino Mariangela.

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