Chemioterapia antimicrobica

SULFAMIDICI

I sulfamidici sono antibatterici di sintesi (chemioterapici propriamente detti). Il capostipite di questa classe fu la

sulfanilamide. Numerosissimi sulfamidici furono poi sintetizzati successivamente a partire dalla sulfanilamide.

Quando vennero introdotti furono farmaci molto importanti nel trattamento delle infezioni ma oggi sono stati

sostituiti da antibatterici più efficaci e meno tossici.

Classificazione

Possiamo distinguere i sulfamidici in base all’emivita in:

- A breve durata d’azione (< 7h)

Sulfametazina

 Sulfametizolo



- A media durata d’azione (< 24h)

Sulfadiazina

 Sulfametossazolo



- A lunga durata d’azione (> 24h)

Sulfalene



- A lunghissima durata d’azione (> 48h)

Sulfadossina



In base all’utilizzo clinico li distinguiamo in:

- Sulfamidici per uso sistemico;

- Sulfamidici ad azione urinaria;

- Sulfamidici ad azione intestinale.

Alcuni sono impiegati per uso topico o per usi particolari come la sulfasalazina nel Cronh e nella colite ulcerosa.

Meccanismo d’azione

I sulfamidici sono agenti ad azione batteriostatica. L’associazione con trimetoprim può determinare un effetto

battericida. I sulfamidici sono strutturalmente analoghi del PABA (ac para-aminobenzoico), un substrato

dell’enzima diidro-pteroato sintetasi, essenziale per la sintesi dell’acido folico. L’acido folico è essenziale per la

sintesi degli acidi nucleici e aminoacidi senza i quali il batterio non può replicarsi. I batteri sono naturalmente

resistenti se non necessitano di ac folico o se non lo sintetizzano. Le cellule eucariotiche utilizzano l’ac folico

proveniente principalmente dalla dieta e non sono capaci di sintetizzarlo per cui i sulfamidici risultano

abbastanza selettivi per le cellule batteriche.

Le diaminopirimidine agiscono invece sull’ enzima di una delle tappe successive che è la diidrofolato reduttasi

che sintetizza la forma attiva del folato.

Resistenze: la resistenza ai sulfamidici può insorgere per diminuita affinità dell’enzima per il farmaco, per

aumento dell’inattivazione del farmaco, per sintesi attraverso una via alternativa dell’ac folico, per aumento della

sintesi di PABA.

Spettro antibatterico e indicazioni

Sulfamidici e diaminopirimidine hanno un’azione ad ampio spettro, sia contro gram pos che neg. L’attività verso

gli anaerobi è generalmente scarsa. P. aeruginosa, treponemi, rickettsie, micoplasmi e micobatteri sono

resistenti. L’associazione sulfamidici – diaminopirimidine ha effetto sinergico. Sulfadiazina, sulfametossazolo e

sulfisossazolo sono i sulfamidici più attivi re più comunemente impiegati in associazione con trimetoprim.

L’utilità di questi farmaci sta però via via diminuendo a causa delle resistente.

Paratore Mattia

I sulfamidici sono indicati oggi in alcune infezioni:

- Nocardiosi

- IVU acute non complicate (in associazione con trimetoprim)

- Profilassi e terapia della polmonite da P. jiroveci (in associazione con trimetoprim)

- Uso topico in alcune infezioni oculari e nella vaginosi batterica

- Sulfadiazina + pirimetamina nei casi di malaria resistente, toxoplasmosi cerebrale, profilassi febbre

reumatica, infezioni fa meningococco sensibile e acantameba.

La sulfadiazina argentica è impiegata nell’uso esterno per il trattamento delle ustioni. È attiva anche contro P.

aeruginosa.

Farmacocinetica

I sulfamidici vengono somministrati per os. Vengono rapidamente e completamente assorbiti e si distribuiscono

ampiamente nei vari tessuti e liquidi (pleurico, peritoneale, sinoviale, oculare e liquor). Passano la placenta.

Dopo essere stati assorbiti subiscono il metabolismo epatico e vengono acetilati (con differenza tra acetilatori e

rapidi) o glucuronati. Entrambi i metaboliti sono inattivi ma i primi sono più tossici e meno idrosolubili dei

secondi. In circolo i sulfamidici possono essere presenti in 3 forme: libera, legata a proteine e dentro i g.rossi. La

quota libera è quella attiva e in grado di diffondere nei tessuti. Il legame farmacoproteico è diverso da un

sulfamidico all’altro; i sulfamidici in commercio hanno un legame tra il 60-70%. Alcuni hanno un legame molto

forte, tale da spiazzare farmaci già legati e creare interazioni (come con i dicumarolici).

I sulfamidici vengono eliminati principalmente per via urinaria, per filtrazione e secrezione tubulare. La

clearance può variare da molecola a molecola e ciò rispecchia la diversa emivita delle varie molecole. Si

comportano come ac deboli quindi l’alcalinizzazione delle urine ne favorisce l’eliminazione.

L’emivita dipende quindi dalla velocità di assorbimento, dal metabolismo epatico e dalla clearance renale.

Alcuni sulfamidici non vengono assorbiti ma vengono attivati dal microbiota intestinale e qui esplicano la loro

azione antibatterica in caso di infezioni del tratto gi.

ADR

Sono numerose e varie:

- Danni renali: i metaboliti acetilati precipitano causando cristalluria e danno renale.

- Ipersensibilità: febbre, rash, eritema fino alla malattia da siero. Dopo sensibilizzazione si può

manifestare reattività crociata con molecole strutturalmente simili (sulfaniluree, diuretici sulfamidici

ecc). Sono noti rari casi di sindrome di Steven-Jonhson e sindrome di Lyell.

- Febbre da farmaco: possono svelare un LES quiescente

- Sistema emopoietico: possono causare anemia emolitica acuta (patogenesi non nota) ma anche

agranulocitosi e anemia aplastica, eventi rari che possono essere attribuiti alla mielotossicità.

DIAMINOPIRIMIDINE

Comprende trimetoprim, pirimetamina, tetroxoprim e cicloguanil, diversi per la selettività con cui sono capaci di

inibire la diidrofolato-reduttasi batterica o eucarotica. Ad es il trimetoprim esercita una tossicità selettiva nei

confronti di molte specie microbiche mentre la pirimetamina presenta attività selettiva contro i protozoi.

Trimetoprim

Il trimetoprim e i suoi analoghi vennero introdotti in terapia in associazione ai sulfamidici (il più famoso è il

trimetoprim + sulfametossazolo = cotrimossazolo) per impedire la selezione di ceppi resistenti ma in realtà oggi

si sa che il trimetoprim può anche essere somministrato da solo ed è indicato per il trattamento delle IVU non

complicate, infezioni delle vie respiratorie (da P. carinii con il sulfamidico) e prostatiti. È attivo verso numerosi

cocchi gram pos (non gli enterococchi) e neg come E.coli, H.influenzae, Proteus, Klebsiella ecc. Non è attivo su

Pseudomonas. Viene somministrato per via orale ed essendo molto lipofilo si distribuisce in numerosi tessuti ed

organi soprattutto polmoni, prostata, muscosa gi, fegato, colecisti, rene e cute.

Paratore Mattia

Cotrimossazolo (es: Bactrim)

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, codice ATC: J01EE01

Bactrim perfusione rappresenta un esempio di sinergismo con potenziamento tra due sostanze. L'associazione

conduce ad una azione farmacologica superiore a quella esercitata individualmente dai singoli componenti, dato

che questi agiscono simultaneamente su due punti consecutivi del metabolismo batterico. Come tutte le sostanze

ad azione sulfamidica, anche il SMZ compete con l'assunzione da parte dei batteri di acido p-aminobenzoico

inibendo così la sintesi dell'acido folico; intervenendo in un processo esclusivamente batterico, non risulta lesivo

per la cellula umana. Il TM agisce sulla tappa enzimatica successiva, bloccando la diidrofolico-reduttasi batterica

e potenziando così l'effetto della precedente inibizione. L'affinità del TM per questo enzima batterico è almeno

10.000 volte superiore a quella per l'enzima delle cellule umane: la sua azione di blocco è perciò selettiva. In

conseguenza del doppio blocco sequenziale operato dalle due sostanze il risultato della loro associazione risulta

superadditivo, con effetto battericida. Lo spettro d'azione di Bactrim perfusione è molto ampio e comprende

numerosi germi Gram+ e Gram- e agenti responsabili di infezioni opportunistiche come Pneumocystis carinii,

Toxoplasma gondii, Cryptococcus, Nocardia, Isospora, Coccidioides, Mycobacterium avium ecc.

Proprietà farmacocinetiche: I due componenti di Bactrim perfusione presentano assorbimento e cinetica ematica

sovrapponibili in modo soddisfacente. Entrambi i farmaci si distribuiscono nei tessuti, diffondendo

nell'espettorato, nella saliva, nelle secrezioni tracheobronchiali, nell'umor acqueo, nel liquido cefalo-rachidiano,

nel secreto vaginale, nel liquido sinoviale ed in quello prostatico. Sia il trimetoprim che il sulfametoxazolo

presentano una emivita plasmatica di circa 12 ore e vengono eliminati per via urinaria in quantità elevata.

Eventi avversi segnalati nella popolazione generale dei pazienti trattati con TM-SMZ:

- Infezioni e infestazioni Molto raro: Sono state segnalate infezioni fungine, quali la candidiasi.

- Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Molte delle alterazioni ematologiche osservate sono state lievi, asintomatiche e

reversibili con la sospensione della terapia. Le alterazioni più comunemente osservate sono state leucopenia,

granulocitopenia e trombocitopenia. Molto raro: Si possono verificare agranulocitosi, anemia (megaloblastica,

emolitica/autoimmune, aplastica), pancitopenia, metemoglobinemia, eosinofilia (associata con DRESS), ipoprotrombinemia,

alterazioni del metabolismo dei folati.

- Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità. Come con qualsiasi altro

farmaco, si possono verificare reazioni allergiche, anche crociate, in pazienti ipersensibili a uno dei componenti: per esempio,

reazioni cutanee e mucose generalizzate, orticaria, dermatite esfoliativa, febbre, edema angioneurotico, reazioni anafilattoidi

e malattia da siero, DRESS (rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), polmonite interstiziale. Sono stati segnalati

casi di infiltrati polmonari come quelli verificatisi nelle alveoliti eosinofile o allergiche. Questi possono manifestarsi con

sintomi quali tosse o difficoltà respiratorie. Nel caso tali sintomi compaiano o peggiorino inaspettatamente, il paziente deve

essere rivisitato e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Bactrim perfusione. In aggiunta,

sono stati riportati casi di periarterite nodosa e miocardite allergica.

- Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro: La somministrazione di TM ad alte dosi, come nei casi di polmonite

da Pneumocystis carinii, determina un progressivo, ma reversibile, aumento delle concentrazioni sieriche di potassio in molti

pazienti. Anche alle dosi raccomandate, TM può determinare iperkaliemia se somministrato a pazienti con un disturbo del

metabolismo del potassio, insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci che determinano iperkaliemia