Celiachia, allergia al grano e intolleranza al glutine non celiaca

I disturbi grano-correlati

Un po' di chiarezza

Tra celiachia, sensibilità al glutine e allergia al frumento si fa spesso una gran confusione. Vediamo insieme come riconoscerle!

Celiachia

La celiachia è una malattia autoimmune, che colpisce individui geneticamente predisposti quando consumano alimenti contenenti glutine; la responsabile è la gliadina, una frazione di quest’ultimo. I sintomi classici sono di tipo gastrointestinale: gonfiore, forti dolori addominali, diarrea o - raramente - costipazione. Il celiaco non riesce ad assorbire correttamente i nutrienti, quindi è molto facile che perda peso e vada incontro a carenze (di ferro, di calcio, di B12…). C’è una positività agli auto-anticorpi anti-transglutaminasi e la biopsia intestinale rivela una mucosa alterata e i villi appiattiti. Un miglioramento è possibile solo se il glutine viene eliminato dalla dieta.

Allergia al grano

L'allergia al grano non è legata solamente alla gliadina, ma anche ad altre proteine. Si può manifestare in varie forme:

• Allergia alimentare
• Anafilassi grano-dipendente indotta dall’esercizio fisico
• Asma del panettiere e rinite
• Orticaria da contatto

Le reazioni sono quelle tipiche dell’allergia: prurito, bruciore, arrossamento, nausea, difficoltà respiratorie, abbassamento della pressione e - nei casi più gravi - shock anafilattico. Nel sangue si ritrovano le IgE specifiche dirette contro la proteina scatenante.

Sensibilità al glutine non celiaca

I pazienti riportano sintomi sia intestinali che extra-intestinali poco dopo l’ingestione di glutine. Non ci sono né anticorpi tipici della celiachia, né atrofia ai villi, né reazioni allergiche. I meccanismi esatti sono tuttora sconosciuti, ma si sa che i sintomi scompaiono adottando una dieta gluten-free.

Storia

Nel mondo antico il primo a parlare di celiachia è stato (almeno per quanto ne sappiamo) Areteo di Cappadocia, medico greco-romano vissuto nel I secolo dopo Cristo. Areteo descrive l’“affezione celiaca” - dal greco koiliakós, sindrome addominale - come una sindrome da mal-assorbimento caratterizzata da diarrea cronica. I malati (tutti adulti) erano pallidi, deboli e privi di energia; le loro feci apparivano bianche, mal formate e maleodoranti; l’addome doleva e la pancia era in costante subbuglio a causa dei gas. A detta di Areteo il tutto era imputabile ad una perdita di “calore digestivo”, la forza che normalmente consente allo stomaco di digerire correttamente gli alimenti per poi distribuirli nel corpo. Il trattamento? Un bel digiuno iniziale per far riposare l’intestino, controllo dei sintomi e prevenzione della perdita di calore digestivo tramite dieta, massaggi ed esercizio e infine - ma solo come ultima spiaggia - somministrazione di emetici e purganti.

Le osservazioni di Areteo rimangono “sepolte” per secoli, fino a che nel 1856 il medico scozzese Francis Adams pubblica una traduzione inglese dei suoi libri e adotta il termine “celiacs” per descrivere gli individui affetti da quella fastidiosa malattia. Sulla stessa onda è anche il pediatra inglese Samuel Gee, che durante una conferenza sulla celiachia tenuta al Great Ormond Street Hospital di Londra nel 1887 cita più volte le descrizione dello stimatissimo collega vissuto quasi due millenni prima. L’anno successivo Gee pubblicherà sul St. Bartholomew’s Hospital Reports quello che ancora oggi è uno dei resoconti più vividi e accurati della malattia: anche qui i riferimenti ad Areteo non mancheranno!

Gee è fermamente convinto che il paziente celiaco può essere curato solo attraverso una dieta rigorosa. In base alle sue osservazioni il latte di mucca è l’alimento meno adatto ai bambini malati, che dovrebbero evitare anche frutta, riso, sagù (midollo di palma) e verdure. Pollice in su per la carne cruda e le fette di pane tostato. Il suo vanto più grande? La guarigione di un bambino nutrito per un’intera stagione a sole cozze olandesi!

Il medico statunitense e co-fondatore del Journal of Biological Chemistry, Christian Archibald Herter, pubblica nel 1908 un libro sui bambini affetti dalla celiachia, che lui chiama “infantilismo intestinale”. In esso evidenzia il fatto che i bambini celiaci crescono meno rispetto ai coetanei, probabilmente - ipotizza - a causa della persistenza nella loro flora intestinale dei batteri Gram+ tipici del periodo dell’allattamento. Come far crescere dunque questi bambini? Con cosa nutrirli? Di sicuro non con dosi extra di carboidrati, pratica molto diffusa che però - osserva - non fa altro che causare peggioramenti e ricadute. Il suo consiglio è quello di puntare sui grassi, decisamente meglio tollerati!

Curiosità

In onore dei due medici sopracitati, la celiachia è anche nota come “Malattia di Gee-Herter”.

Nel 1924 il pediatra americano Sidney Valentine Haas pubblica un articolo in cui descrive gli effetti benefici di una dieta a base di banane: “The value of the banana in the treatment of celiac disease”. Ma da dove è nata questa idea? Già da studente Haas aveva osservato che una dieta che funzionava bene per la celiachia era quella alto-proteica; sapendo però che i carboidrati sono di vitale importanza per il corretto funzionamento delle nostre cellule, decide di trovare una fonte di zuccheri ottimale anche per i celiaci. E qui entra in ballo Porto Rico. Haas si era accorto che i Portoricani di città, grandi mangiatori di pane, soffrivano di molti problemi intestinali; al contrario, i contadini - che campavano di banane - non ne soffrivano mai. Invece di concludere che il pane deve contenere qualcosa di negativo, conclude che le banane contengono qualcosa di protettivo. Et voilà le régime.

I cibi consigliati a un bambino celiaco erano:

• Latte albuminico (cioè un latte in cui la proteina principale sia l’albumina come nel latte materno, non la caseina come nel latte di mucca)
• Pot cheese (una specie di ricotta)
• Carne e gelatina
• Arance
• Verdure
• Banane (q.b., si consiglia dalle 4 alle 8 al giorno)

Nella sua carriera Haas ha curato più di 600 casi di celiachia e la sua dieta con il tempo si è evoluta nella Dieta dei carboidrati specifici (che restringe l’uso di carboidrati complessi quali disaccaridi e polisaccaridi ed elimina zucchero e glutine).

Willem Karel Dicke

A proporre per primo il collegamento grano-celiachia è il pediatra olandese Willem Karel Dicke, che già dagli anni ’30 aveva cominciato a sperimentare diete “wheat-free” sui suoi pazienti. A ispiralo, alcuni aneddoti:

• Nel 1932, ad un meeting per pediatri, un collega aveva riportato il caso di un paziente la cui diarrea era migliorata ma poi ri-peggiorata dopo un pasto a base di pane e fette biscottate;
• Nel 1936, mentre faceva il pediatra a L’Aia, una mamma gli aveva riferito che le crisi del figlio celiaco miglioravano rapidamente se rimuoveva il grano dalla dieta.

La prova del nove alla sua teoria Dicke la ottiene involontariamente durante il terribile inverno olandese del 1944, passato alla storia come “Inverno della fame”. I Paesi Bassi sono in gran parte ancora occupati dai nazisti e il pane e la farina sono talmente rari che la gente è costretta a mangiare bulbi di tulipani per sopravvivere. Ebbene, in tutta questa miseria, i bambini celiaci dell’ospedale in cui Dicke lavora registrano incredibili miglioramenti. Un dato su tutti, il tasso di mortalità passa dal 35% allo 0%! Tornato il pane, tornano i problemi: i bambini ormai guariti manifestano violente ricadute e il tasso di mortalità risale nuovamente.

Nella sua tesi di dottorato presentata all’Università di Ultrecht nel 1950, Dicke riporta i risultati di altri esperimenti post-guerra, in cui somministra farine di diversi cereali a 6 bambini e scopre che la farina di segale e quella di grano provocano un aumento della defecazione e steatorrea (il grasso non è assorbito e quindi finisce nelle feci). Il problema non si presenta, per esempio, con l’amido di frumento purificato. Grazie anche a quest’osservazione, due anni dopo Dicke - insieme a un gruppo di ricerca di Birmingham - è pronto ad affermare che l’elemento responsabile della celiachia è il glutine. Nel 1953 un ulteriore passo avanti: il cerchio si stringe attorno alla gliadina.

Epidemiologia

Si stima che circa una persona su 100 nel mondo soffra di celiachia. Il problema è che una gran parte dei celiaci in realtà non sa di esserlo e rischia di non scoprirlo mai. In particolare si ritiene che per ogni celiaco diagnosticato ce ne siano altri 6-7 ancora ignari di tutto: in Italia i celiaci ufficiali sono 100mila, ma quelli “reali” potrebbero essere 600-700 mila!

Qualche decennio fa la prevalenza stimata era di circa 1:1000 o addirittura 1:2000, tant’è che la celiachia era considerata una malattia rara. A cosa è dovuta l’“epidemia” attuale? Sicuramente una parte dell’aumentato numero di casi è legato ai miglioramenti nelle procedure di screening: più controlli e più efficienza uguale più diagnosi. Non solo però. Anche altri fattori - la diversa composizione del grano, l’eccesso di igiene, l’inquinamento, il fumo di sigaretta, il diminuito periodo di allattamento al seno e lo svezzamento precoce - potrebbero avere giocato un ruolo determinante.

Distribuzione geografica

Che dire della distribuzione geografica? I più colpiti sembrano essere i Nord Americani, gli Europei e gli abitanti del Sahara del Nord, dell’Asia del Sud (India) e del Medio Oriente. Il resto degli Africani e degli Asiatici ha al contrario una prevalenza molto bassa, così come gli Ispanici.

Un dato interessante è che le donne hanno circa il 50% di probabilità in più di ammalarsi di celiachia. I gruppi a rischio - che dovrebbero eseguire i test di screening anche se non hanno sintomi - sono:

• I parenti di primo grado di soggetti celiaci (padri - madri - figli)
• I pazienti con:
  • Sindrome di Down
  • Sindrome di Turner
  • Diabete di tipo 1
  • Malattie autoimmuni della tiroide (sia Hashimoto che Graves)

Ma da cosa è causata la celiachia?

Il glutine

Il glutine è un complesso proteico tipico del frumento e di altri cereali; è formato da due diverse classi di proteine, che nel seme sono separate. Abbiamo:

• Le prolammine (solubili in una miscela di acqua ed etanolo) si chiamano gliadine nel frumento, secaline nella segale, ordeine nell’orzo;
• Le gluteline (insolubili) si chiamano glutenine nel frumento.

Quando impastiamo la farina con l’acqua, le gliadine e le glutenine cominciano ad assemblarsi per formare una struttura reticolare. In particolare:

• Le gliadine - che sono formate da una sola catena peptidica - si associano in fibrille responsabili dell’estensibilità all’impasto;
• Le glutenine - dotate di diverse subunità - si riuniscono a formare fibre più grosse che donano stabilità, consistenza e resistenza all’estensione.

Grazie all’azione meccanica dell’impastamento le fibre e le fibrille si intrecciano, formando una maglia tridimensionale che ingloba:

• Granuli di amido
• Sali minerali
• Lipidi
• Acqua
• Bolle d’aria (fondamentali per la lievitazione)

Più sono le gliadine, più il reticolo può estendersi e lievitare; più sono le glutenine, più il reticolo è rigido. Tutti i cereali contengono gluteline e prolammine, ma la loro composizione amminoacidica è assai variabile: non tutte le farine riescono a formare un reticolo glutinico stabile, non tutte sono adatte alla panificazione (vedi mais e riso).

La gliadina

Come abbiamo visto, la vera responsabile della celiachia è la gliadina. Ma cosa c'è che non va con lei? Vediamo cosa accade normalmente in un tubo digerente sano:

1. Quando le proteine alimentari arrivano nello stomaco incontrano la pepsina, che le digerisce grossolanamente in peptoni;
2. I peptoni vengono “spezzettati” in oligopeptidi dagli enzimi pancreatici presenti nel duodeno;
3. Gli oligopeptidi sono ulteriormente digeriti dalle peptidasi dell’orletto a spazzola, con liberazione di amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi;
4. Amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi - che sono dotati di appositi trasportatori - sono le uniche molecole a poter attraversare la membrana degli enterociti.

Le proteine e i peptidi da 4 amminoacidi in su rimangono fuori (nel lume intestinale)! La gliadina è una proteina molto difficile da digerire, perché contiene molte proline. La prolina è un amminoacido “ingombrante”, con un gruppo laterale chiuso ad anello che la rende piuttosto resistente all’azione delle proteasi. Quindi la gliadina non viene completamente spezzettata in amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi: nel lume intestinale rimangono dei frammenti più lunghi, molti dei quali esercitano un effetto negativo sull’organismo.

Frammenti significativi della gliadina

• Il peptide P31-55 (25 amminoacidi): risposta immunitaria innata
• Il peptide P57-89 (33 amminoacidi): risposta immunitaria specifica
• I peptidi P111-130 e P151-170 (20 amminoacidi ciascuno): aumento della permeabilità intestinale
• Il peptide P261-277 (17 amminoacidi): rilascio di IL-8

Effetti specifici di ciascun peptide

Peptide P31-55

Stimola una rapida e aspecifica risposta immunitaria innata. Lo fa stimolando i monociti della lamina propria, un sottile strato di connettivo lasso che si trova sotto l’epitelio e contiene tessuto linfoide e capillari. I monociti (che sono globuli bianchi) producono citochine infiammatorie, in particolare l’interleuchina 15 (IL-15). L’IL-15 induce la proliferazione delle cellule Natural Killer e sopprime l’apoptosi dei linfociti T coinvolti nella celiachia; stimola inoltre questi due gruppi di cellule a produrre interferone e perforina, una molecola capace di “bucare” le cellule intestinali inducendole al “suicidio”.

La sequenza P31-43 stimola la proliferazione degli enterociti. Lo fa sia tramite l’IL-15 sia potenziando la via metabolica dell’EGF, il fattore di crescita epiteliale. Questo porta da un lato all’iperplasia delle cripte ghiandolari, dall’altro all’atrofia dei villi (le cellule si moltiplicano talmente rapidamente che non riescono più a differenziarsi).

P31-43 interferisce con il traffico intracellulare. Dopo essere stato assorbito dalle cellule per endocitosi, si posiziona sulla membrana delle vescicole precoci e ne ritarda la maturazione. In pratica non fa altro che rubare il posto alla HRS chinasi, un enzima con una sequenza molto simile che normalmente promuove il passaggio da endosoma precoce a endosoma tardivo. Il traffico delle molecole all’interno della cellula ne risulta rallentato e diversi fattori di crescita (e la stessa IL-15) rimangono attivi più a lungo. Ciò contribuisce al punto precedente.

Interagendo con il citoscheletro actinico modifica la forma della cellula e ostacola il “targeting” delle proteine, ovvero il loro trasporto fino al compartimento intracellulare a cui sono destinate (oppure - se sono destinate all’ambiente extra-cellulare - la loro espulsione).

Peptide P57-89