Carcinoma colon rettale e apoptosi

Carcinoma colon rettale

Il cancro del colon retto (CCR) è la più frequente neoplasia

dell’apparato gastrointestinale. Si localizza nel "grosso intestino" ed in

tratto compreso tra la fine dell’intestino tenue e l’inizio

particolare nel

del canale anale (1). Epidemiologia

Il carcinoma del colon retto rappresenta in entrambi i sessi la seconda

causa di morte per neoplasia nei paesi occidentali. In Italia ogni anno

sono stimati 38.000 nuovi casi e circa 19.500 decessi dovuti a questa

neoplasia vengono registrati. Se diagnosticato nelle sue fasi iniziali il

carcinoma del colon retto è altamente curabile (90% di sopravvivenza a

5 anni nei pazienti con tumori in stadio 1) (2). In base ai dati stimati dal

“Epidemiologia

Reparto dei Tumori” del Centro Nazionale di

Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute dell’Istituto

Superiore di Sanità si osserva (Fig.1 a e b) che, tra gli uomini di età

regioni dell’Italia,

compresa tra 0-84 anni, residenti nelle diverse il

numero di nuovi casi di CCR per 100.000 abitanti è variabile,

presentando un picco massimo in Lombardia e un picco minimo in

Valle D’Aosta. In generale i casi maggiori di CCR sono a livello delle

regioni del nord e del centro, invece il sud è meno colpito,

probabilmente grazie alla dieta mediterranea (4).

Allo stato attuale, nonostante questa neoplasia presenti elevati livelli di

curabilità rispetto a quelle insorgenti in altri distretti dell'apparato

digerente, la sopravvivenza a 5 anni si attesta mediamente sul 40-50 %,

potendo raggiungere l'80-90 % nelle forme precoci (3).

a b

Fig.1 a e b: numero di casi di CCR in diverse regioni

dell’Italia

Il carcinoma del colon è secondo come causa di morte solo a quello del

nell’uomo e terzo

polmone al tumore della mammella nella donna.

Pressoché analoga è l’incidenza nei due sessi, anche se si può rilevare

una leggera incidenza delle forme di colon nelle donne e del retto negli

in genere una neoplasia dell’età media,

uomini (5;6;7). É cresce con

l’età e diventa frequente a partire dai 60 anni, raggiungendo il picco di

incidenza intorno agli 80 anni (8).

Eziologia

Il crescente numero di studi epidemiologici sui rapporti alimentazione-

cancro, ha contribuito ad evidenziare relazioni causali tra l’insorgenza

di specifiche neoplasie e componenti dietetiche. In particolare è stata

riscontrata una relazione tra il consumo di grassi saturi e proteine e

l’insorgenza dei tumori al colon.

La dieta ad alto contenuto di grassi e proteine è ritenuta un fattore di

con l’elevato

rischio in considerazione della sua associazione contenuto

in acidi biliari e metaboliti fecali del colesterolo. Tali composti derivati

direttamente dai componenti della dieta sono stati trovati in elevata

concentrazione nelle feci di pazienti con

carcinoma del colon retto. Fra questi, quattro

sono ritenuti correlati all’ insorgenza del

tumore al colon retto (fecapentaeni, 3-

chetosteroidi, prodotti della pirolisi come il

benzopirene, gli acidi colico e deossicolico).

Ad essi si possono aggiungere la carenza di Fig.2: polipi nel colon

calcio nella dieta ed il pH alcalino delle feci.

Elementi eziologici di una certa importanza sembrano essere i fattori

ambientali e la presenza di condizioni patologiche predisponenti (9).

Ampiamente accettato è anche il concetto che un discreto numero di

derivi dall’evoluzione

carcinomi del colon retto di adenomi benigni.

In virtù della più estesa applicazione delle varie procedure di screening,

un sempre maggior numero di soggetti sani viene riscontrato portatore

di adenomi o polipi (Fig.2) piccole escrescenze rilevate della mucosa,

che insorgono in seguito a proliferazione di cellule della mucosa

intestinale. Il polipo in base alle sue caratteristiche morfologiche può

essere definito sessile (cioè con base piatta) o peduncolato (ovvero

attaccato alla parete intestinale mediante una specie di picciuolo). Sono

a rischio di malignità solo i polipi adenomatosi, i cosiddetti polipi

iperplastici (cioè caratterizzati da una mucosa a rapida proliferazione) e

quelli amartomatosi (detti anche polipi giovanili) non hanno invece

potenziale maligno (10).

Fattori di rischio del cancro colon rettale

Diversi fattori possono concorrere allo sviluppo di un cancro colon

rettale. Tra questi si annoverano:

Fattori nutrizionali: dieta ricca di grassi e povera di fibre.

Fattori genetici. Le sindromi ereditarie sono generalmente

rappresentate da: poliposi adenomatosa familiare o FAP, la sindrome di

Gardner e quella di Turcot e la carcinosi ereditaria del colon retto su

base non poliposica (detta anche HNPCC o sindrome di Lynch). Queste

sindromi sono responsabili di una piccola parte dei tumori maligni

colon rettali (3-6%). Vengono definite ereditarie in quanto il paziente

eredita una mutazione in un gene chiave dei processi di proliferazione e

differenziazione cellulare o di riparazione delle mutazioni che

normalmente avvengono nel genoma umano.

sono importanti l’età (l’incidenza è 10 volte

Fattori non ereditari:

superiore dopo i 60 anni rispetto a coloro che hanno 40 anni), le

malattie infiammatorie croniche intestinali (la rettocolite ulcerosa di

lunga durata soprattutto e, secondo studi recenti, anche il morbo di

Crohn), una storia clinica di polipi del colon o di un pregresso tumore

del colon retto (10). Fattori ereditari

Poliposi Adenomatosa Familiare

La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una malattia rara

caratterizzata dallo sviluppo in giovane età (entro la seconda-terza

decade di vita) di centinaia-migliaia di polipi adenomatosi lungo il

colon retto, con altissimo rischio di degenerazione maligna. La FAP è

stata riconosciuta clinicamente dalla seconda metà del XIX secolo

come malattia a base ereditaria. Nella maggior parte dei casi la sua

insorgenza è stata associata ad un meccanismo di trasmissione

mendeliano autosomico dominante ad alta penetranza. Nel 1991 il gene

APC (Adenomatous Polyposis Coli) è stato identificato come

responsabile. Recentemente si sono osservate mutazioni ereditarie di

entrambe le copie del gene MYH (coinvolto nella riparazione dei danni

al DNA) in pazienti FAP che non presentavano mutazioni ereditarie del

l’epitelio

gene APC (11). Nella poliposi adenomatosa familiare (Fig.3)

prolifera in seguito a mutazioni nel gene APC e nel gene MCC

(Mutated in colon cancer ) localizzati entrambi sul cromosoma 5q,

quindi le cellule epiteliali sfuggono parzialmente al controllo del ciclo

cellulare e si dividono in modo deregolato per formare un piccolo

cluster che porta ad un polipo (adenoma di I classe).

Gli individui eterozigoti per la mutazione formano da 100 a 1000

polipi. In questa fase i polipi sono adenomi benigni, ma quando

l’oncogene

avviene un secondo evento mutageno che colpisce Kras

l’adenoma diventa intermedio

presente a livello del cromosoma 12p

con crescita maggiore e protrusione a forma di dita. La mutazione nel

proto-oncogene Kras è in genere accompagnata da delezioni con

conseguente inattivazione di altri geni oncosoppressori quali il gene

DCC (Deleted in colon cancer) localizzato sul cromosoma 17, il gene

DPC4 (Deleted in Pancreatic cancer) localizzato sul cromosoma 18, il

MADR (Mother against DppRelated) localizzato anch’esso sul

gene

cromosoma 18. In seguito a questi eventi si ha il passaggio da adenoma

benigno ad adenoma di II classe severamente displastico.

L’inattivazione di DPC4, e l’alterazione

MADR (recettore del TGF-β)

di DCC si accompagnano spesso a mutazione o perdita del gene p53

che conferisce alle cellule la capacità invasiva con formazione di un

adenoma di III classe (carcinoma in situ) (12).

Epitelio normale Delezione APC o MCC

iperproliferazione

Adenoma di I classe Mutazione in Kras

Inattivazione dei geni

DCC, DPC4 e MADR

Adenoma di II classe Mutazione in p53

Adenoma di III classe

Fig.3 : sequenza delle mutazioni nella FAP

Carcinoma colon rettale non associato a poliposi

Il carcinoma colon rettale non associato a poliposi (HNPCC),

conosciuto anche come Sindrome di Lynch, è una malattia tumorale

autosomica dominante caratterizzata da due manifestazioni fenotipiche:

di una

la sindrome di Lynch I che è caratterizzata dall’insorgenza

al colon ad un’età media di

neoplasia circa 45 anni e la sindrome di

Lynch II, che oltre al tumore al colon comprende lo sviluppo di

neoplasie extracoliche, a livello dell’endometrio, dell’ovaio, dello

stomaco, del tratto urinario e dei dotti biliari.

è causata da un’evento mutazionale ricorrente a livello di

L’HNPCC

uno dei quattro geni coinvolti nel controllo della replicazione del DNA.

Circa il 90% delle mutazioni avvengono a livello dei geni MSH2 ed

MLHI, mentre solo raramente coinvolgono i geni PMSI e PMSII.

Quando avviene una mutazione a livello di uno di questi geni, la

capacità di effettuare la riparazione degli errori intercorsi durante la

replicazione del DNA diminuisce e, come conseguenza, la cellula

l’insorgenza di un fenotipo

accumula mutazioni che favoriscono

neoplastico (13).

Biomarcatori del tumore colon rettale

Il tumore del colon retto si forma mediante un processo di

denominato “sequenza adenoma-

trasformazione multifasico

carcinoma” (Fig.4) che richiede un lungo periodo (circa 10 anni). É

una riduzione dell’incidenza e della

pertanto possibile determinare

mortalità mediante asportazione degli adenomi e diagnosi precoce dei

carcinomi (2). Fig.4 : sequenza adenoma - carcinoma

Su questo principio si basano i programmi di screening che hanno

dimostrato di essere altamente efficaci e che utilizzano la ricerca del

sangue occulto nelle feci, e procedure endoscopiche (retto-

sigmoidoscopia o colonscopia). L’attuazione dei programmi di

dalla scarsa “compliance” della popolazione

screening è però limitata

(inferiore al 50%) dovuta in gran parte anche all’ invasività delle

procedure endoscopiche. Allo stato attuale non esistono chiari

biomarcatori per la diagnosi precoce dei tumori del colon-retto, inoltre,

la ricerca del sangue occulto nelle feci ha una sensibilità ed una

specificità non ottimali. La disponibilità di biomarcatori altamente

sensibili e specifici consentirebbe un utilizzo più mirato ed efficace

delle procedure diagnostiche (2). Tra le analisi di biomarcatori (14) che

potrebbero comunque essere impiegate di routine nelle indagini di

laboratorio, anche se non sono ancora raccomandate, si annoverano:

CA 19-9 è una mucina contenente l’epitopo Lewis A sialilato. Il CA

Il CA 19-9

19-9 è un marker meno sensibile del CEA per la diagnosi di CCR.

Sulla base dei dati della letteratura, la determinazione routinaria del

CA19-9 nei pazienti con CCR non è raccomandata (14).

Tissue inhibitor of metalloproteinases type 1(TIMP-1)

L’inibitore tissutale delle metalloproteinasi di tipo 1 (TIMP-1) è una

glicoproteina di 25 kDa caratterizzata da molteplici azioni biologiche,

cui l’inibizione delle metalloproteinasi,

fra lo stimolo della

proliferazione cellulare e l’inibizione dell’apoptosi. I livelli sierici di

questo inibitore sono significativamente più elevati nei pazienti affetti

da CCR, nei soggetti affetti da malattie infiammatorie croniche

dell’intestino, nei soggetti affetti da adenomi o da carcinoma della

mammella, rispetto a soggetti sani.

Il TIMP-1 presenta inoltre migliore sensibilità e specificità rispetto al

CEA nei pazienti affetti da CCR negli stadi di Dukes A e B (che

Sebbene l’insieme di questi

rappresentano le fasi precoci del CCR). l’uso

studi preliminari sia promettente, non è ancora raccomandato

routinario di TIMP-1 sia per la diagnosi che per la prognosi dei pazienti

con CCR (14) .

Marcatori Tissutali

Sono molteplici i biomarcatori tissutali studiati nel CCR. Fra questi si

la timidilato sintasi (TS), l’instabilità

annoverano dei microsatelliti

(MSI), DCC (Deleted in colon cancer), PAI-1 (urokinase plasminogen

activator inhibitor), Kras mutato, p53. Sulla base delle evidenze attuali,

nessuno di questi biomarcatori tissutali è raccomandato per

l’applicazione clinica di routine ( 14) .

Marker fecali

Il marker fecale più utilizzato è la ricerca del sangue occulto (fecal

occult blood test). La ricerca del sangue occulto fecale può essere

effettuata mediante il test al guaiaco, che misura l’eme, oppure

mediante tests immunochimici, che misurano la globina umana. Poiché

l’eme può essere presente in alcuni vegetali, l’ingestione di questi

alimenti può dar origine a risultati falsamente positivi se la ricerca del

sangue occulto viene effettuata mediante il test al