Biosintesi dei lipidi - Schemi riassuntivi di Biochimica

BIOSINTESI DEI LIPIDI

Quando si scoprì che l’ossidazione degli acidi grassi avveniva mediante la rimozione

di unità bicarboniose successive, i biochimici pensarono che la biosintesi degli acidi

grassi potesse essere semplicemente l’inverso delle tappe enzimatiche usate per

l’ossidazione di questi composti. La biosintesi e la degradazione degli acidi grassi

sono invece vie diverse e localizzate in compartimenti cellulari diversi.

SINTESI DEGLI ACIDI GRASSI

La sintesi degli acidi grassi avviene sostanzialmente nel fegato e nel tessuto adiposo

e in misura minore in altri tessuti specializzati (es. ghiandole mammarie durante

l’allattamento).

Viene indicata come “sintesi de novo” o “sintesi ex novo” per distinguerla dalla

sintesi per allungamento che può avvenire nel mitocondrio o nel R.E. come inverso

La della β ossidazione.

La biosintesi avviene nel citosol ad opera della acido grasso sintasi.

La biosintesi ha inizio con una molecola di acetil‐CoA che funge da iniziatore e che

deriva dai CHO e dagli amminoacidi.

L’allungamento della catena procede per aggiunta di due unità carboniose fornite

dal malonil‐CoA.

Negli eucarioti non fotosintetici, tutto l’acetil‐CoA usato per la sintesi degli acidi

grassi viene prodotto all’interno dei mitocondri dall’ossidazione del piruvato e dal

catabolismo dello scheletro carbonioso degli amminoacidi.

Poiché la membrana mitocondriale interna è impermeabile all’acetil‐CoA, il gruppo

acetilico viene trasferito all’esterno dei mitocondri con un sistema navetta indiretto.

L’acetil‐CoA all’interno dei mitocondri reagisce con l’ossalacetato formando citrato

nella prima reazione dell’acido citrico, catalizzata dalla citrato sintasi. Il citrato passa

poi nel citosol attraversando la membrana mitocondriale interna mediante il

trasportatore del citrato. Nel citosol il citrato viene scisso dalla citrato liasi, che

rigenera acetil‐CoA; questa reazione è favorita da un apporto energetico fornito

dall’ATP.

L’ossalacetato non può rientrare direttamente nei mitocondri, in quanto non esiste

un trasportatore in grado di promuoverne il trasferimento. Nel citosol l’ossalacetato

quindi viene ridotto a malato, che ritorna nella matrice mitocondriale mediante il

trasportatore malato – α – chetoglutarato in cambio di citrato e viene riossidato a

ossalacetato per completare il processo.

Il citrato può quindi prendere due strade diverse, per capire come funziona questo

processo bisogna considerare due enzimi diversi:

‐ Isoitrato deidrogenasi

‐ Carrier del citrato

Il carrier del citrato ha una Km più elevata per il citrato rispetto all’isocitrato

deidrogenasi, dunque il citrato di norma continua nel ciclo di Krebs, tuttavia in caso

di bassa concentrazione di ADP, la Km dell’isocitrato deidrogenai per il citrato supera

la Km del carrier del citrato: il citrato quindi viene preferibilmente trasportato fuori

dai mitocondri.

La formazione di malonil‐CoaA dall’acetil‐CoA è un processo irreversibile,

catalizzato dalla acetil‐CoA carbossilasi. L’acetil‐CoA arbossilasi contiene come

gruppo prostetico la biotina, legata covalentemente, che serve come trasportatore

, che nella seconda tappa viene trasferita all’acetil‐CoA, che

temporaneo della CO 2

produce malonil‐CoA.

In tutti gli organismi le lunghe catene carboniose degli acidi grassi vengono

sintetizzati mediante una sequenza di quattro tappe che si ripetono, catalizzate da

un sistema multienzimatico, chiamato acido grasso sintasi. Un gruppo acilico saturo,

prodotto da una serie di quattro reazioni, diventa il substrato della successiva

condensazione con un gruppo malonilico attivato. In ogni passaggio attraverso

questa via anabolica, la catena dell’acido grasso si allunga di due atomi di C.

L’agente riducente nella via di biosintesi è il NADPH e i gruppi attivatori sono due

differenti gruppo –SH legati a due proteine enzimatiche.

Il complesso dell’acido grasso sintasi ha 6 attività enzimatiche e in più al centro si

trova la proteina che trasporta gli acili (ACP).

I domini multipli del complesso agiscono come enzimi distinti pur essendo sulla

stessa catena polipeptidica legati l’uno all’altro in sequenza.

Attraverso il processo della sintesi degli acidi grassi, gli intermedi sono legati

covalentemente ai gruppi sulfidrici di una proteina trasportatrice di acili (ACP). La

proteina trasportatrice di acili (ACP) è la “navetta” che mantiene unito il sistema.

Inoltre l’enzima ACP e la KS rappresentano un braccio fosfopanteteinico.

Prima che abbiano inizio le reazioni di condensazione che portano alla sintesi

dell’acido grasso, i due gruppi tiolici del complesso multienzimatico devono essere

caricati con i due gruppi acilici corretti. Dunque:

1. Il gruppo acetilico dell’acetil‐CoA viene trasferito al gruppo –SH di un residuo

di Cys della β‐chetoacil‐ACP sintetasi (KS) per opera della acetil‐CoA‐ACP

transacetilasi (AT)

2. Il gruppo malonile viene trasferito dal malonil CoA al gruppo –SH dell’ACP ad

opera della malonil‐CoA‐ACP transferasi (MT)

Le prime 4 tappe della biosintesi degli acidi grassi:

1. CONDENSAZIONE

Reazione catalizzata dalla β‐chetoacil‐ACP sintasi (KS) o enzima condensante.

La prima tappa reazione della via di biosintesi degli acidi grassi è una classica

condensazione che coinvolge i gruppi acetilici e malonilici attivati, con

formazione dell’acetoacetil‐ACP, allo stesso tempo si libera una molecola di

.

CO

2

2. RIDUZIONE

Reazione catalizzata dalla β‐chetoacil‐ACP reduttasi (KR) e il donatore di

elettroni è il NADPH.

L’aceto‐acetil‐ACP subisce la riduzione del suo gruppo carbonilico presente sul

C‐3, trasformandosi in β‐idrossibutirril‐ACP.

3. DEIDRATAZIONE

Reazione catalizzata dalla β‐idrossiacil‐ACP deidratasi (HD).

Dagli atomi di C‐2 e C‐3 del β‐idrossibutirril‐ACP viene rimossa una molecola

2

di acqua per formare un doppio legame nel prodotto, il trans‐Δ ‐butenoil‐ACP.

4. RIDUZIONE DEL DOPPIO LEGAME

Reazione catalizzata dall’enoil‐ACP reduttasi (ER) e il donatore di elettroni è

NADPH. 2

‐butenoil‐ACP viene ridotto producendo butirril‐

Il doppio legame del trans‐Δ

ACP.