Biosintesi dei lipidi

GLI ACIDI GRASSI VENGONO SINTETIZZATI MEDIANTE UNA SEQUENZA

DI REAZIONI RIPETUTE

In tutti gli organismi le lunghe catene carboniose degli acidi grassi vengono

sintetizzate mediante la ripetizione di quattro tappe, catalizzate da un sistema

multienzimatico, chiamato acido grasso sintasi che consiste in una singola

catena polipeptidica caratterizzata da sette domini che agiscono come enzimi

distinti pur essendo legati l’uno all’altro in sequenza ; le proteine agiscono

insieme per catalizzare la formazione dell’acido grasso partendo da una

molecola di Acetil-CoA e una di Malonil-Coa.

L’agente riducente nella via di biosintesi è il NADPH e i gruppi attivatori sono

due differenti gruppi –SH legati a due proteine enzimatiche.

• Uno dei due gruppi –SH è di un residuo di cisteina di uno dei domini del

complesso, esattamente la β-chetoacil-ACP sintasi, l’altro appartiene all’ACP

(acyl-carrier-protein) la proteina trasportatrice di acili ,un dominio separato dal

polipeptide, con il quale l’intermedio della sintesi fa un legame tioestere.

ESCHERICHIA coli

L’ACP di (la proteina trasportatrice di acili) è una piccola

proteina che porta legata la fosfopanteteina : a questo gruppo prostetico viene

legato l’intermedio della sintesi e la sua idrolisi del legame tioestere che è

molto esoergonica serve a rendere termodinamicamente favoriti i due

passaggi di condensazione della sintesi degli acidi grassi.

L’ACIDO GRASSO SINTASI LEGA GRUPPI ACETILICI E MALONILICI

Prima che abbiano inizio le reazioni di condensazione che portano alla sintesi

dell’acido grasso, i due gruppi tiolici del complesso multienzimatico devono

essere caricati con i substrati. Dapprima il gruppo acetilico dell’acetil-CoA viene

trasferito all’ACP in una reazione catalizzata dal dominio del polipeptide

multifunzionale acetil-CoA-ACP trasferasi (AT) . Il gruppo acetilico viene

quindi trasferito al gruppo Cys-SH della β-chetoacil-ACP-sintasi (KS) . Anche

la seconda reazione, il trasferimento del gruppo malonilico dal malonil-CoA al

gruppo –SH dell’ACP , è catalizzata dalla malonil-CoA-ACP trasferasi (MT). I due

gruppi acetilico e malonilico sono legati al complesso in forma attivata, per dar

inizio e mandare avanti il processo di allungamento.

BIOSINTESI ACIDO GRASSO

1. Condensazione. La prima reazione è una classica condensazione (di

Claisen) che coinvolge i gruppi acetilici e malonilici attivati, con

formazione dell’acetoacetil-ACP , un gruppo acetoacetilico legato

all’ACP tramite il gruppo –SH della fosfopanteteina; allo stesso tempo si

libera una molecola di CO .

2

L’atomo di carbonio della CO formata in questa reazione è lo stesso

2

atomo di carbonio che era stato introdotto nella molecola del malonil-CoA

durante la reazione dell’acetil-CoA con il bicarbonato, catalizzata

dall’acetil-CoA-carbossilasi.

Le cellule devono legare la CO all’acetil-CoA formando il malonil-CoA, per

2

poi liberarla di nuovo durante la formazione dell’acetoacetato perché la

condensazione di due gruppi acilici (per esempio di due molecole di

acetil-CoA ) è una trasformazione altamente enodergonica. La reazione di

condensazione viene resa termodinamicamente favorevole dall’uso di

unità maloniliche attivate al posto dell’acetil-CoA. Usando unità

maloniliche attivate nella biosintesi degli acidi grassi e unità acetiliche

attivate nella degradazione, le cellule sono in grado di rendere entrambi i

processi termodinamicamente favorevoli . L’energia necessaria a

rendere favorevole la sintesi degli acidi grassi viene fornita dall’ATP

consumato per la formazione di malonil-CoA a partire da acetil-CoA e

HCO .

3-

*Si ricordi che nella β ossidazione degli acidi grassi la rottura del legame

tra due gruppi acilici (il distacco di un’unità di acetil-CoA da una catena

acilica) è fortemente esoergonica;

UNA REAZIONE SIMILE DI CARBOSSILAZIONE-DECARBOSSILAZIONE

FACILITA NELLA GLUCONEOGENESI LA FORMAZIONE DEL

FOSFOENOLPIRUVATO DAL PIRUVATO.

2. RIDUZIONE . Riduzione del gruppo carbonilico.

L’acetoacetil-ACP subisce la riduzione del suo gruppo carbonilico

D-β-idrossibutirril-ACP

presente sul C-3 trasformandosi in

3. DEIDRATAZIONE. D-β-idrossibutirril-

Nella terza tappa, dagli atomi di carbonio C-2 e C-3 del

ACP viene rimossa una molecola di acqua per formare un doppio legame

nel prodotto, il trans-Δ -butenoil-ACP

2

4. RIDUZIONE DEL DOPPIO LEGAME.

trans-Δ

Il doppio legame del -butenoil-ACP viene ridotto generando

2

butirril-ACP da parte della enoil-ACP reduttasi (ER); anche in questa

reazione il donatore di equivalenti riducenti è il NADPH.

LE REAZIONI DELL’ACIDO GRASSO SINTASI SI RIPETONO FINO

ALLA FORMAZIONE DEL PALMITATO

La formazione dell’acil-ACP saturo a 4 atomi di carbonio completa il primo

passaggio attraverso il complesso dell’acido grasso sintasi. Il gruppo

butirrilico viene ora trasferito dal gruppo –SH della fosfopanteteina all’-SH

del residuo Cys della β-chetoacil-ACP sintasi, che inizialmente era

occupato dal gruppo acetilico.

Per iniziare un nuovo ciclo delle quattro reazioni, necessario per allungare

la catena di altri due atomi di carbonio , un altro malonil viene legato al

gruppo –SH della fosfopanteteina sull’ACP ora libero.

Avviene la condensazione tra il gruppo butirrilico, che si comporta

esattamente come il gruppo acetilico nel primo ciclo, e due degli atomi di

carbonio del malonile legato all’ACP ; l’altro è perso sottoforma di CO . Il

2

prodotto della reazione è un acile a sei atomi di carbonio, legato

covalentemente all’-SH della fosfopanteteina. Il suo gruppo β chetonico

viene ridotto nelle tre tappe successive formando un acile saturo a sei

atomi di carbonio, come è accaduto nel primo ciclo di reazioni.

Per produrre il palmitato saturo a 16 atomi di carbonio sempre legato

all’ACP sono necessari 7 cicli di reazioni di condensazione e di riduzione.

L’allungamento della catena a questo punto termina e viene staccato il

palmitato dall’ACP per azione di un’attività idrolitica presente nel

complesso della sintasi (tiosterasi).

La biosintesi di un acido grasso come il palmitato richiede acetil-CoA e un

rifornimento di energia chimica in due forme : il potenziale di trasferimento di

gruppo dell’ATP e il potere riducente del NADPH. L’ATP è necessario per legare

la CO all’acetil-CoA e produrre malonil-CoA ; il NADPH è necessario per ridurre i

2

doppi legami. Negli eucarioti non foto sintetici la sintesi degli acidi grassi

comporta un costo energetico aggiuntivo , perché l’acetil-CoA viene prodotto

nei mitocondri, e deve essere trasportato nel citosol. Questa tappa aggiuntiva

consuma due molecole di ATP per ogni molecole di acetil-CoA trasportata,

portando così il costo energetico della sintesi degli acidi grassi a tre molecole di

ATP per ogni coppia di atomi di carbonio incorporata nella catena acilica.

L’ACETATO VIENE TRASPORTATO FUORI DAI MITOCONDRI SOTTO

FORMA DI CITRATO

Poiché la membrana mitocondriale interna è impermeabile all’acetil-CoA, il

gruppo acetilico viene trasferito all’esterno dei mitocondri con un sistema

navetta indiretto. L’acetil-CoA all’interno dei mitocondri reagisce con

l’ossalacetato formando citrato nella prima reazione del ciclo dell’acido citrico.

Il citrato passa poi nel citosol attraversando la membrana mitocondriale interna

mediante il trasportatore del citrato. Nel citosol il citrato viene scisso dalla

citrato liasi che rigenera l’acetil-CoA.; questa reazione è favorita da un

apporto energetico fornito dall’ATP. L’ossalacetato non può rientrare

direttamente nei mitocondri ,in quanto non esiste un trasportatore in grado di

promuoverne il trasferimento. Nel citosol, l’ossalacetato viene quindi ridotto

dalla malato deidrogenasi a malato, che ritorna nella matrice mediante il

trasportatore della malato-α-chetoglutarato in scambio con il citrato , e viene

riossidato ad ossalacetato per completare il processo. Tuttavia la maggior parte

del malato prodotto nel citosol viene usato per rigenerare NADPH citosolico

attraverso l’attività dell’enzima malico; il piruvato prodotto da questa reazione

viene trasportato nei mitocondri e riconvertito in ossalacetato dalla piruvato

carbossilasi della matrice con il consumo di una seconda molecola di ATP.

2 molecole di ATP per ogni molecola di acetil-CoA che entra a far parte della

sintesi degli acidi grassi.

LA BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI E’ STRETTAMENTE REGOLATA

Quando una cellula o un organismo dispongono di una quantità di nutrienti

sufficiente alle proprie esigenze energetiche, l’eccesso eventualmente presente